張寶琦，關(guān)舒丹，張　琳，宋有鑫，龔　平，陳　賓△

（1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院）

技術(shù)方法

4-碘苯肼鹽酸鹽的合成工藝優(yōu)化*

張寶琦1，關(guān)舒丹2，張琳2，宋有鑫1，龔平1，陳賓1△

（1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院）

4-碘苯肼鹽酸鹽；助溶劑；相轉(zhuǎn)移催化劑

4-碘苯肼鹽酸鹽是一種重要的有機(jī)合成中間體，在醫(yī)藥和農(nóng)藥生產(chǎn)中發(fā)揮著重要作用。4-碘苯肼鹽酸鹽可采用過(guò)量的氯化亞錫與濃鹽酸飽和溶液在0℃下還原重氮鹽制得，但此法收率僅有60%，并且對(duì)溫度要求極其嚴(yán)格，控制難度大，而且重氮反應(yīng)劇烈，反應(yīng)過(guò)程中可釋放出大量的熱量。為了最大程度地提高收率，節(jié)省能源，降低成本，提高實(shí)驗(yàn)效率，本研究通過(guò)在實(shí)驗(yàn)中引入助溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑來(lái)提高合成4-碘苯肼鹽酸鹽的收率，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選出助溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑的最佳加入量，對(duì)4-碘苯肼鹽酸鹽的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，為今后進(jìn)一步合成新型吡唑啉酮席夫堿提供原料基礎(chǔ)。

1　材料與方法

1.1試劑及藥品 濃鹽酸（分析純級(jí)，天津市鑫源化工有限公司）；冰醋酸（分析純級(jí)，天津市鑫源化工有限公司）；乙醇（分析純級(jí)，天津市鑫源化工有限公司）；氫氧化鈉（分析純級(jí)，天津市福晨化學(xué)試劑廠）；氯化亞錫（分析純級(jí)，天津市福晨化學(xué)試劑廠）；亞硝酸鈉（分析純級(jí)，天津市福晨化學(xué)試劑廠）；聚乙二醇-400（PEG-400，分析純級(jí)，正興化學(xué)工業(yè)研究所）；4-碘苯胺（工業(yè)純級(jí)，北京恒業(yè)中遠(yuǎn)化工有限公司）。

1.2儀器設(shè)備 電動(dòng)攪拌器（JJ-1，金壇市杰瑞爾電器有限公司）；電子分析天平（JA2003，上海精科天平廠）；循環(huán)水式真空泵（SHZ-ⅢA，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；真空干燥箱（DZF-6090，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；顯微熔點(diǎn)儀（X-6，北京泰克儀器有限公司）；高效液相色譜儀（Agilent 1260 Infinity，美國(guó)安捷倫公司）。

1.3方法

1.3.1篩選最佳助溶劑：

1.3.1.1以鹽酸為助溶劑制備4-碘苯肼鹽酸鹽粗品：取500ml的三口燒瓶，加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），加入4-碘苯胺質(zhì)量4%的PEG-400，再加入鹽酸25ml作為助溶劑，水浴升溫，待所有4-碘苯胺溶解后加入濃鹽酸12.5ml。置于冰水浴中，待上述溶液降至0℃后向燒瓶中緩慢滴加3.52g亞硝酸鈉水溶液7ml，制得4-碘苯胺重氮鹽。將氯化亞錫38g溶于38ml冰鹽酸中，始終維持溶液溫度在0℃左右，并在不斷攪拌下緩慢滴加上述4-碘苯胺重氮鹽。滴加完畢后，移至室溫下繼續(xù)攪拌2h，抽濾，并用少量蒸餾水洗滌濾渣，減壓、烘干，即得4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。

1.3.1.2以乙醇為助溶劑制備4-碘苯肼鹽酸鹽粗品：取500ml的三口燒瓶，加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），加入4-碘苯胺質(zhì)量4%的PEG-400，再加入25ml乙醇作為助溶劑，之后按照1.3.1.1項(xiàng)下方法操作，最終得到4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。

1.3.1.3以冰醋酸為助溶劑制備4-碘苯肼鹽酸鹽粗品：取500ml的三口燒瓶，加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），加入4-碘苯胺質(zhì)量4%的PEG-400，再加入25ml冰醋酸作為助溶劑，之后按照1.3.1.1項(xiàng)下方法操作，最終得到4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。通過(guò)比較使用不同助溶劑（等量鹽酸、乙醇、冰醋酸）后對(duì)合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，選出最佳助溶劑。

1.3.2篩選最佳濃鹽酸-助溶劑比例：取500ml的三口燒瓶6個(gè)，分別加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），分別加入4-碘苯胺質(zhì)量4%的PEG-400，再將1.3.1部分篩選出的最佳助溶劑分別按照不同比例（濃鹽酸-助溶劑，1：0.5，1：1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，v/v）加入到三口燒瓶中，水浴升溫，待所有4-碘苯胺溶解后加入濃鹽酸12.5ml。置于冰水浴中，待上述溶液降至0℃后向燒瓶中緩慢滴加3.52g亞硝酸鈉水溶液7ml，制得4-碘苯胺重氮鹽。將氯化亞錫38g溶于38ml冰鹽酸中，始終維持溶液溫度在0℃左右，并在不斷攪拌下緩慢滴加上述4-碘苯胺重氮鹽。滴加完畢后，移至室溫下繼續(xù)攪拌2h，抽濾，并用少量蒸餾水洗滌濾渣，減壓、烘干，最終得到4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。通過(guò)考察不同比例的濃鹽酸-助溶劑對(duì)合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，選出最佳的濃鹽酸-助溶劑添加比例。

1.3.3篩選相轉(zhuǎn)移催化劑的最佳加入量：取500ml的三口燒瓶6只，分別加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），然后一個(gè)不加PEG-400，其余五個(gè)分別加入4-碘苯胺質(zhì)量1%、2%、3%、4%、5%的PEG-400，再按照1.3.2部分篩選出的最佳濃鹽酸-助溶劑比例分別加入助溶劑和濃鹽酸，置于冰水浴中，待上述溶液降至0℃后向燒瓶中緩慢滴加3.52g亞硝酸鈉水溶液7ml，制得4-碘苯胺重氮鹽。將氯化亞錫38g溶于38ml冰鹽酸中，始終維持溶液溫度在0℃左右，并在不斷攪拌下緩慢滴加上述4-碘苯胺重氮鹽。滴加完畢后，移至室溫下繼續(xù)攪拌2h，抽濾，并用少量蒸餾水洗滌濾渣，減壓、烘干，最終得到4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。通過(guò)考察相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400的不同加入量對(duì)合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，篩選出相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400的最佳加入量。

2　結(jié)果

2.1篩選最佳助溶劑 通過(guò)考察與對(duì)比實(shí)驗(yàn)中使用不同助溶劑（等量鹽酸、乙醇、冰醋酸）后對(duì)合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，發(fā)現(xiàn)使用冰醋酸作為助溶劑，收率最高。結(jié)果見(jiàn)表1：

表1　鹽酸、乙醇、冰醋酸對(duì)4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響比較（%）

2.2篩選最佳濃鹽酸-助溶劑比例 通過(guò)考察與對(duì)比實(shí)驗(yàn)中使用不同比例的濃鹽酸-冰醋酸后對(duì)合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)實(shí)驗(yàn)中加入的濃鹽酸與冰醋酸體積比為1：2時(shí)，收率最高。結(jié)果見(jiàn)表2：

表2　濃鹽酸與冰醋酸的不同比例對(duì)4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響比較（%）

2.3篩選相轉(zhuǎn)移催化劑的最佳加入量 在引入助溶劑的同時(shí)，為了進(jìn)一步提高4-碘苯肼鹽酸鹽的產(chǎn)率，實(shí)驗(yàn)中引入PEG-400作為相轉(zhuǎn)移催化劑。經(jīng)過(guò)反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PEG-400的加入量為4-碘苯胺質(zhì)量的3%時(shí)，4-碘苯肼鹽酸鹽的產(chǎn)率明顯提高，隨著PEG-400的加入量繼續(xù)增加，4-碘苯肼鹽酸鹽的產(chǎn)率無(wú)明顯提高（見(jiàn)表3）。綜合考慮產(chǎn)品收率、實(shí)驗(yàn)成本等因素，最終確定實(shí)驗(yàn)中加入質(zhì)量為4-碘苯胺質(zhì)量3%的PEG-400作為相轉(zhuǎn)移催化劑。

以上研究結(jié)果表明，當(dāng)實(shí)驗(yàn)中加入25ml冰醋酸作為助溶劑，同時(shí)加入0.3g PEG-400（即加入質(zhì)量為4-碘苯胺質(zhì)量3%的PEG-400）作為相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，重氮化反應(yīng)相對(duì)完全，生成的雜質(zhì)較少，產(chǎn)率較高，為91.4%，產(chǎn)品質(zhì)量為12.4g，經(jīng)測(cè)定熔點(diǎn)為187-188℃（分解）。通過(guò)HPLC法測(cè)定含量，結(jié)果為：4-碘苯胺鹽酸鹽≥98%，4-碘苯胺≤0.4%，苯肼及其異構(gòu)體鹽酸鹽≤0.2%，不明物≤0.2%。

表3　PEG-400不同加入量對(duì)4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響比較（%）

3　討論

通過(guò)測(cè)定本研究所合成的4-碘苯肼鹽酸鹽的熔點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物中含有少量的4-碘苯胺及不明物質(zhì)，本研究在分析研究合成機(jī)理的同時(shí)進(jìn)行了反復(fù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率降低、純度較低的原因主要有以下幾方面：①4-碘苯胺及4-碘苯胺鹽酸鹽難溶于水和鹽酸的混合液，需加熱到80℃以上時(shí)才能溶解，這使得重氮反應(yīng)不完全。②由于4-碘苯胺中的碘原子吸電子能力較弱，導(dǎo)致其重氮鹽不穩(wěn)定，需要嚴(yán)格控制反應(yīng)在0℃以下進(jìn)行才能保證重氮鹽的質(zhì)量。但在進(jìn)行重氮反應(yīng)以及還原反應(yīng)時(shí)均放出大量的熱，這使得實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的反應(yīng)溫度很難控制。同時(shí)，由于需要緩慢滴加亞硝酸鈉與氯化亞錫飽和溶液，這樣就延長(zhǎng)了反應(yīng)時(shí)間，增加了重氮鹽的分解和異變［1-2］。

針對(duì)4-碘苯胺難溶于水的這一問(wèn)題，本研究分別對(duì)比了使用不同助溶劑（等量鹽酸、乙醇、冰醋酸）對(duì)合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用冰醋酸作為助溶劑收率最高［3］。這可能是由于將鹽酸或乙醇加入到濃鹽酸中后，相當(dāng)于將濃鹽酸稀釋，這就降低了氫離子濃度，使得溶液pH值增高，從而使得4-碘苯胺與鹽酸反應(yīng)不充分，有大量的游離胺存在，而重氮鹽會(huì)與尚未反應(yīng)的苯胺發(fā)生偶聯(lián)。而冰醋酸作為有機(jī)酸，不僅可以使4-碘苯胺溶解，使重氮反應(yīng)更充分，而且還能更好地提供酸性環(huán)境，減少游離胺的存在，使得生成的重氮鹽更穩(wěn)定，減少副反應(yīng)發(fā)生，有利于重氮化反應(yīng)。盡管引入冰乙酸作為助溶劑后大大提高了溶解度，但當(dāng)溫度降到0℃以后依然有大量的鹽酸鹽晶體析出。為了進(jìn)一步提高4-碘苯肼鹽酸鹽的產(chǎn)率，本研究又引入PEG-400作為相轉(zhuǎn)移催化劑，經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向反應(yīng)體系中加入PEG-400后，可以增加鹽酸鹽在溶液中的分散性，從而加快反應(yīng)速度，促使重氮化反應(yīng)完全，減少雜質(zhì)的生成，提高反應(yīng)的收率。而當(dāng)相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400的加入量為4-碘苯胺質(zhì)量的3%時(shí)，PEG-400可以明顯提高苯肼鹽酸鹽的收率。

本研究通過(guò)在實(shí)驗(yàn)中引入適當(dāng)比例的助溶劑與相轉(zhuǎn)移催化劑，既可以最大限度地節(jié)省能源，降低成本，提高實(shí)驗(yàn)效率，又充分提高了4-碘苯肼鹽酸鹽的合成收率，為今后進(jìn)一步為合成新型吡唑啉酮席夫堿提供了很好的研究基礎(chǔ)。同時(shí)，本研究所用方法操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)上的放大生產(chǎn)。

［1］Zhu M， Zheng N. Photoinduced cleavage of N-N bonds of aromatic hydrazines and hydrazides by visible light［J］. Synthesis（stuttg）， 2011（14）: 2223-2236.

［2］Klotz EJ1， Claridge TD， Anderson HL. Homo- and hetero-［3］rotaxanes with two pi-systems clasped in a single macrocycle［J］. J Am Chem Soc， 2006， 128（48）: 15374-15375.

［3］何光裕，盛文輝，陳海群.相轉(zhuǎn)移催化條件下的4-氯-2-氟苯肼的合成［J］.化學(xué)世界，2011，52（5）：289-295.

Q460

A

1004-6879（2016）01-050-03

2015-04-16）

* 2015年河北省研究生創(chuàng)新資助項(xiàng)目（Z2015052323），河北省衛(wèi)生廳科研基金項(xiàng)目（ZL20140116）