馮雪茹，劉梅林，劉 芳，范 琰，田清平

(北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科，北京 100034)

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·論著·

阿司匹林劑量對高齡老年患者血小板功能的影響

馮雪茹，劉梅林△，劉 芳，范 琰，田清平

(北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科，北京 100034)

目的：觀察阿司匹林100 mg/d更換為40 mg/d后血小板聚集率變化，評估高齡老年患者對阿司匹林的反應(yīng)性，分析阿司匹林相關(guān)出血的影響因素。方法：入選537例服用阿司匹林100 mg/d(7 d以上)的年齡≥80歲老年患者，根據(jù)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)評估和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率(arachidonic acid-induced platelet aggregation，AA-Ag)，100例患者更換為阿司匹林40 mg/d。觀察阿司匹林更換為40 mg/d的患者AA-Ag水平及變化，以及3個月內(nèi)出血情況和上消化道癥狀變化。結(jié)果：537例高齡老年患者服用阿司匹林100 mg/d時(shí)的AA-Ag平均10.27%±5.34%(0.42%～28.78%)，下四分位數(shù)為5.80%；阿司匹林40 mg組減量前AA-Ag平均為5.00%±2.32%，其中71.00%的患者AA-Ag<5.80%。40 mg組患者黑便或便潛血陽性、其他部位出血、上消化道癥狀和消化道出血史明顯高于100 mg組。服用阿司匹林40 mg/d后AA-Ag增加至11.21%±4.95%(2.12%～28.84%)，AA-Ag≥20%者僅為5.00%。多因素分析顯示，阿司匹林40 mg AA-Ag與100 mg AA-Ag、體重指數(shù)、血小板數(shù)正相關(guān),阿司匹林40 mg組中有消化道出血癥狀的患者比率由減量前的12.00%降低至5.00%，其他部位出血由26.00%降低至8.00%，上消化道癥狀改善。結(jié)論：阿司匹林40 mg/d能夠有效抑制高齡老年患者的血小板聚集；100 mg/d改為40 mg/d，患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低、上消化道不適癥狀改善。

阿司匹林；血小板聚集；老年人，80以上；出血；劑量

阿司匹林是臨床廣泛應(yīng)用的抗血小板藥物，能夠減少心血管事件及死亡率，但高齡老年患者容易發(fā)生阿司匹林相關(guān)出血，導(dǎo)致預(yù)后不良[1]。近年的研究表明，對阿司匹林治療的反應(yīng)性個體差異大，高反應(yīng)者出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[2],對于高齡老年患者，如何調(diào)整阿司匹林劑量尚無可靠評價(jià)方法。本研究旨在評估高齡老年患者對阿司匹林的反應(yīng)性，觀察阿司匹林100 mg/d更換為40 mg/d后血小板聚集率變化，并分析阿司匹林相關(guān)出血的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2008年5月至2014年9月在北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科住院的年齡≥80歲、服用腸溶阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg/d的老年患者537例，排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L；(2)血液系統(tǒng)疾??；(3)使用血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗劑、華法林、達(dá)比加群酯、利伐沙班或非甾體類抗炎藥；(4)肝臟疾?。?5)有阿司匹林使用禁忌證。入院后由臨床醫(yī)生根據(jù)心血管疾病危險(xiǎn)因素[3-4]、阿司匹林出血危險(xiǎn)[5]、血小板聚集率進(jìn)行評估，其中，437例持續(xù)服用阿司匹林100 mg/d(阿司匹林100 mg組)，其余100例患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)低、出血危險(xiǎn)高、血小板聚集率低的患者，阿司匹林劑量由100 mg/d減為腸溶阿司匹林(北京曙光藥業(yè))40 mg/d(阿司匹林40 mg組)。阿司匹林40 mg組和100 mg組的患者年齡分別為(83.83±3.51)歲(80～94歲)和(83.08±2.77)歲(80～94歲)，女性患者分別占38.00%(38例)和25.63%(112例)。

1.2 血小板聚集率檢測

服用阿司匹林100 mg/d或減量為40 mg/d至少7 d后檢測花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率(arachidonic acid-induced platelet aggregation，AA-Ag)?；颊呖崭? h以上，取靜脈血3 mL至109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝管中混勻，150×g離心10 min制備富含血小板血漿，1 500×g離心10 min制備乏血小板血漿。AA-Ag檢測[6]：使用LBY-NJ4型血小板聚集儀(北京普利生公司)檢測乏血小板血漿和富含血小板血漿中血小板的相對濃度數(shù)值，將富含血小板血漿中加入0.5 mmol/L花生四烯酸(美國Sigma公司)，采用光學(xué)透射比濁法檢測血小板最大聚集率，在采血后2 h內(nèi)完成檢測。本研究分別統(tǒng)計(jì)了阿司匹林100 mg AA-Ag和40 mg AA-Ag，前者包括100 mg組和40 mg組減量前的數(shù)據(jù)，后者為40 mg組減量后的數(shù)據(jù)。

1.3 病例資料采集

采集患者身高、體重、心血管疾病危險(xiǎn)因素、疾病診斷、聯(lián)合用藥及血生化、血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原等資料。計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)體重(kg)/身高(m)2，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖，24.0～27.9 kg/m2為超重，18.5～24.0 kg/m2為體重正常，<18.5 kg/m2為體重過低；根據(jù)改良腎臟病飲食(modification of diet in renal disease，MDRD)公式計(jì)算出腎小球?yàn)V過率估算值(estimating glomerular filtration rate，eGFR)[7]。收集出血及相關(guān)信息，包括黑便、大便潛血陽性及其他部位出血(皮膚瘀斑、牙齦出血、球結(jié)膜出血、血尿、鼻出血)、上消化道癥狀(胃食管反流、上腹疼痛、消化不良等)、消化道出血史、消化性潰瘍史等。

門診隨訪觀察3個月內(nèi)消化道出血(黑便或大便潛血陽性)、其他部位出血及上消化道癥狀的情況,根據(jù)心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)出血分級標(biāo)準(zhǔn)[8]，臨床顯性出血時(shí)血紅蛋白濃度下降≥50 g/L為大出血，血紅蛋白濃度下降30～50 g/L為小出血，血紅蛋白濃度下降<30 g/L為輕微出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

僅對阿司匹林40 mg AA-Ag進(jìn)行相關(guān)性分析及單因素、多元線性回歸分析。應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，各計(jì)量指標(biāo)與AA-Ag的關(guān)系應(yīng)用Pearson相關(guān)分析；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分率表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；調(diào)整劑量前后計(jì)量資料比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用McNemar檢驗(yàn)。根據(jù)單因素分析結(jié)果選擇影響AA-Ag的因素進(jìn)行多元線性回歸分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

阿司匹林40 mg組和100 mg組的臨床特征見表1， 40 mg組合用硝酸酯類藥物及氯吡格雷者均低于100 mg組(P<0.05)；40 mg組患冠心病的比率低于100 mg組(51.00%vs.62.93%，P<0.05)， 且未見急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后≤1年者，而100 mg組中患有ACS或PCI術(shù)后≤1年者分別占24.26%和10.07%。

阿司匹林40 mg組中出現(xiàn)黑便、便潛血陽性或其他部位出血的患者分別占12.00%(12/100)和26.00%(26/100)， 高于100 mg組的3.43%(15/437)和14.87%(65/437)，二組均為輕微出血；其中，合用氯吡格雷者發(fā)生出血占54.55%(12/22)，高于未用氯吡格雷者的33.33%(26/78)(P<0.01)。40 mg組中有上消化道癥狀、消化道出血史和消化性潰瘍史者分別占59.00%(59例)、13.00%(13例)和14.00%(14例)，其中51.00%(51/100)的患者合并≥2項(xiàng)出血或危險(xiǎn)因素，明顯高于100 mg組的19.91%(87/437)；80.00%的患者存在消化道異常表現(xiàn)，均使用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。

表1 阿司匹林40 mg組與100 mg組臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between aspirin 40 mg group and 100 mg group

BMI, body mass index; PCI, percutaneous coronary intervention; ACE, angiotensin converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; AA-Ag, arachidonic acid-induced platelet aggregation.

2.2 阿司匹林反應(yīng)性

537例患者阿司匹林100 mg AA-Ag平均為10.27%±5.34%(0.42%～28.78%)，下四分位數(shù)為5.80%；其中36例≥20%，占6.70%。阿司匹林40 mg組減量前的AA-Ag平均為5.00%±2.32%(0.42%～11.27%)，明顯低于100 mg組[11.24%±5.31%(0.50%～28.78%)，P<0.01]，且有71.00%(71/100)低于下四分位數(shù)，而阿司匹林100 mg組的AA-Ag僅有17.62%(77/437)低于下四分位數(shù)。

40 mg組阿司匹林減量后的AA-Ag平均為11.21%±4.95%(2.12%～28.84%)， 其中5.00%(5例)≥20%、15.00%(15例)<5.80%，較阿司匹林減量前升高6.21%±3.92%(1.36%～21.56%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,表2)。

表2 40 mg組阿司匹林減量前后臨床特征比較(n=100)Table 2 Comparison of characteristics before and after the switch in aspirin 40 mg group (n=100)

Abbreviations as in Table 1.

2.3 BMI與阿司匹林40 mg AA-Ag的相關(guān)性分析

相關(guān)分析顯示，40 mg組中BMI與阿司匹林減量后的AA-Ag正相關(guān)，r值為0.30(P<0.01)。阿司匹林40 mg組中體重正常或過低者、超重者和肥胖者分別為57例、30例和13例，肥胖者AA-Ag(15.89%±4.73%)明顯高于體重正?；蜻^低者(9.54%±3.64%，P<0.01)及超重者(12.35%±5.65%，P<0.05)；肥胖者中AA-Ag≥20%者占15.38%(2/13)，高于超重者[1.0%(3/30)，P<0.05]和體重正?；蜻^低者(0/57，P<0.05)；體重正?；蜻^低者AA-Ag<5.80%者占19.30%(11/57)，高于超重者[13.33%(4/30)，P<0.05]和肥胖者(0/13，P<0.05)。肥胖者阿司匹林減量后的AA-Ag升高值為9.66%±4.62%，明顯高于體重正?；蜻^低者(4.68%±2.45%，P<0.01)及超重者(7.61%±4.47%，P<0.01)。

2.4 阿司匹林40 mg AA-Ag的影響因素

單因素分析顯示，40 mg組中糖尿病、體重≥80.0 kg或肥胖的患者阿司匹林減量后的AA-Ag分別高于非糖尿病、體重<80.0 kg或非肥胖的患者(表3)，體重、BMI、血小板數(shù)、減量前的AA-Ag與減量后的AA-Ag正相關(guān)(表4)。多元線性回歸分析顯示，阿司匹林減量前的AA-Ag、BMI及血小板數(shù)均為減量后AA-Ag水平的影響因素(表5)。

單因素分析顯示，體重≥80.0 kg或肥胖的患者在阿司匹林減量后AA-Ag升高值明顯高于體重<80.0 kg或非肥胖的患者(表3)，體重、BMI、血小板數(shù)與AA-Ag升高值正相關(guān)，eGFR與AA-Ag升高值負(fù)相關(guān)(表4)。多元線性回歸分析顯示，BMI、血小板數(shù)為AA-Ag升高值的影響因素(表6)。

表3 阿司匹林40 mg AA-Ag與各臨床指標(biāo)的關(guān)系(n=100)Table 3 Correlation between the clinical variables and AA-Ag in aspirin 40 mg group (n=100)

Abbreviations as in Table 1.

表4 阿司匹林40 mg AA-Ag與各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析(n=100)Table 4 Laboratory variables and AA-Ag in aspirin 40 mg group (n=100)

Scr,serum creatinine; eGFR, estimating glomerular filtration rate; hs-CRP, high sensitivity C-reactive protein; HDL, high density lipoprotein; LDL,low density lipoprotein; Other abbreviations as in Table 1.

表5 阿司匹林40 mg AA-Ag影響因素的多元線性回歸分析(n=100)Table 5 Multiple variable analysis between aspirin 40 mg AA-Ag and variables (n=100)

Abbreviations as in Table 1.F=22.622,P<0.01,R2=0.448.

表6 40 mg組阿司匹林減量后AA-Ag增量影響因素的 多元線性回歸分析(n=100)Table 6 Multiple variable analysis between AA-Ag increased value and variables in aspirin 40 mg group (n=100)

Abbreviations as in Table 1.F=9.298,P<0.01,R2=0.225.

2.5 隨訪結(jié)果

483例患者完成隨訪(包括阿司匹林40 mg組的全部100例患者)， 54例失訪。阿司匹林100 mg組的患者消化道出血發(fā)生率為2.61%(10/383)，其中2例為小出血、8例為輕微出血；40 mg組的消化道出血發(fā)生率由阿司匹林減量前的12.00%(12/100)降低至減量后的5.00%(5/100)， 5例患者均為輕微出血且均合用了氯吡格雷，2例AA-Ag<5.80%，其他部位出血發(fā)生率也由26.00%(26/100)降低至8.00%(8/100)，上消化道癥狀發(fā)生率由59.00%(59/100)減少至21.00%(21/100)(表2)。

3 討論

研究表明，年齡是阿司匹林相關(guān)出血的重要危險(xiǎn)因素，高齡老年患者應(yīng)用阿司匹林后的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[6]，嚴(yán)重影響了阿司匹林降低心血管事件的獲益。2014年發(fā)表在JAMA的日本一級預(yù)防研究顯示，對14 464例60～85歲老年患者應(yīng)用阿司匹林(100 mg/d)的治療顯著增加了顱外出血的風(fēng)險(xiǎn)，并未降低包括死亡等的聯(lián)合終點(diǎn)事件[9]。因此，對于老年患者尤其是高齡老年患者，使用阿司匹林需權(quán)衡心血管獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)[4]，堅(jiān)持個體化治療原則，最大限度降低出血并發(fā)癥，使其能夠從阿司匹林治療中獲益。目前臨床上高齡老年人群多采用一般人群的阿司匹林治療方案，但適用于高齡老年患者的阿司匹林使用劑量或最小有效劑量仍缺乏充分的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

本研究中，537例高齡老年患者應(yīng)用阿司匹林100 mg/d時(shí)，AA-Ag為0.42%～28.78%，個體差異很大，部分患者對阿司匹林的反應(yīng)性高，提示阿司匹林100 mg/d并不一定適用于所有高齡老年患者。

近年的研究表明，抗血小板藥物高反應(yīng)者發(fā)生消化道、顱內(nèi)等部位出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[10-12]；抗血小板藥物出血預(yù)測研究(predictor of bleedings with antiplatelet drugs study，POBA)也表明，血小板活性過低是PCI后1個月內(nèi)非穿刺部位出血的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[13]；我們既往對老年人群阿司匹林反應(yīng)性的研究也同樣提示，阿司匹林高反應(yīng)可能與消化道出血有關(guān)[14]。對血小板聚集率過低、出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者可減少阿司匹林劑量或調(diào)整抗血小板藥物，以減少出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

大量臨床試驗(yàn)表明，阿司匹林劑量75～150 mg/d是長期心血管獲益的有效劑量，但多數(shù)臨床研究中并未納入高齡老年患者；有研究顯示，阿司匹林40～50 mg/d即能抑制78%以上的血栓素A2生成[15-16]；此外，荷蘭短暫性腦缺血發(fā)作試驗(yàn)(Dutch transient ischemic attacktrial，Dutch TIA)、Ranke等研究以及抗栓試驗(yàn)協(xié)作組(Antithrombotic Trialists’ Collaboration，ATT)薈萃分析顯示，阿司匹林劑量30～50 mg/d時(shí)降低心血管事件和心血管死亡的作用不劣于大劑量阿司匹林[17-19]。由于阿司匹林的出血發(fā)生率隨劑量增加而升高，為降低出血發(fā)生率，本研究將出血風(fēng)險(xiǎn)高、心血管風(fēng)險(xiǎn)相對低的100例高齡老年患者使用阿司匹林的劑量由100 mg/d減少至40 mg/d，在減量前該100例患者中有71.00%AA-Ag過低，低于下四分位數(shù)5.80%。

本研究顯示，阿司匹林40 mg/d用于出血風(fēng)險(xiǎn)高的高齡老年患者，可有效抑制大多數(shù)患者的血小板聚集并降低出血風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林40 mg/d時(shí)的AA-Ag平均為11.21%，95%的患者AA-Ag<20%。對阿司匹林40 mg/d時(shí)的AA-Ag影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，對阿司匹林100 mg/d高反應(yīng)的患者改用40 mg/d后仍能有效抑制血小板聚集。在使用阿司匹林40 mg/d的患者中，體重正?；蜻^低者AA-Ag均<20%，而肥胖患者中15.38%表現(xiàn)為AA-Ag≥20%，提示選擇阿司匹林劑量時(shí)應(yīng)考慮BMI，不能簡單地將阿司匹林療效不足歸因于阿司匹林抵抗。本研究顯示，根據(jù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)、阿司匹林治療后血小板聚集率評估，將有助于指導(dǎo)高齡老年患者選擇阿司匹林治療劑量。

此外，本研究還顯示，阿司匹林由100 mg/d減至40 mg/d后，AA-Ag有所升高，消化道和其他部位出血的發(fā)生率降低，消化道不適癥狀改善。3例發(fā)生消化道出血的患者聯(lián)合使用阿司匹林40 mg/d及氯吡格雷治療，其中2例AA-Ag低于下四分位數(shù)，提示阿司匹林40 mg/d的患者合用氯吡格雷時(shí)應(yīng)警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。

受條件限制，本研究入選病例數(shù)較少，且鑒于高齡老年患者病情復(fù)雜、影響因素多，難以得出可靠結(jié)論。此外，由于本研究中調(diào)整至阿司匹林40 mg/d的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)相對低，未與阿司匹林100 mg/d組進(jìn)行心腦血管事件的對比觀察。期待啟動老年人群使用阿司匹林的大規(guī)模、多中心臨床研究。

綜上，本研究表明，監(jiān)測血小板聚集率對于指導(dǎo)高齡老年患者調(diào)整阿司匹林劑量有臨床價(jià)值，阿司匹林40 mg/d用于出血風(fēng)險(xiǎn)高、阿司匹林高反應(yīng)性的高齡老年患者，可有效抑制血小板聚集并降低出血風(fēng)險(xiǎn)，改善消化道癥狀。

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(2015-06-23收稿)

(本文編輯：趙 波)

Dose-response of aspirin on platelet function in very elderly patients

FENG Xue-ru, LIU Mei-lin△, LIU Fang, FAN Yan， TIAN Qing-ping

(Department of Geriatrics, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

Objective： To assess the consequences of switching aspirin dosage from 100 mg/d to 40 mg/d on cardiovascular benefit, bleeding risk and platelet aggregation in very elderly patients. Methods: Arachidonic acid induced platelet aggregation(AA-Ag) was measured in 537 patients aged 80 or older treated with aspirin (100 mg/d). In the study, 100 patients with low on-treatment platelet aggregation and at high risk of bleeding and low risk of cardiovascular events, were switched to aspirin (40 mg/d) and their platelet aggregation was measured again 7 days later.Their bleeding and upper gastrointestinal symptoms were also recorded in following 3 months. Results: The study observed a heterogeneous distributed aspirin 100 mg/d AA-Ag (range: 0.42% to 28.78%)in the 537 very elderly patients.Aspirin 100 mg/d AA-Ag before the switch in aspirin 40 mg/d group was 5.00%±2.32% and the rate of the patients with low on-treatment platelet aggregation was 71.00%. The rates of melena or occult blood positive, other minimal bleeding,upper gastrointestinal symptoms and a history of gastrointestinal bleeding in 40 mg/d group were higher than those in 100 mg/d group. On a regimen of aspirin 40 mg/d, AA-Ag increased to 11.21%±4.95%(range: 2.12% to 28.84%) with 95.00%of the patients with AA-Ag<20%and the rate of the patients with low on-treatment platelet aggregation was 15.00%. Multiple variable analysis revealed that aspirin 40 mg/d AA-Ag was significantly influenced by aspirin 100 mg/d AA-Ag, BMI and platelet counts. The rate of gastrointestinal bleeding decreased from 12.00% to 5.00%,and upper gastrointestinal symptoms decreased from 59.00% to 21.00% after the switch in 40 mg/d group. Conclusion: Switching aspirin dosage from 100 mg/d to 40 mg/d reduces the bleeding events and improves upper gastrointestinal symptoms, thus inhibiting platelet aggregation effectively in very elderly patients.

Aspirin； Platelet aggregation； Aged, 80 and over； Hemorrhage； Dosing

國家國際科技合作專項(xiàng)(2013DFA30860)資助Supported by China International Science and Technology Cooperation Program (2013DFA30860)

時(shí)間：2016-9-5 9：41：31

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160905.0941.024.html

R973.2

A

1671-167X(2016)05-0835-06

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.05.016

△ Corresponding author’s e-mail, meilinliu@yahoo.com