王功偉，沈丹華，張維宇，許克新，徐 濤，胡 浩△

(北京大學(xué)人民醫(yī)院 1.病理科，2.泌尿外科，北京 100044)

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·論著·

1995年至2014年中國(guó)前列腺癌Gleason 評(píng)分變化趨勢(shì)

王功偉1，沈丹華1，張維宇2，許克新2，徐 濤2，胡 浩2△

(北京大學(xué)人民醫(yī)院 1.病理科，2.泌尿外科，北京 100044)

目的：研究1995年1月至2014年12月前列腺癌(prostate carcinoma, PCa)Gleason 評(píng)分(Gleason score, GS)的變化趨勢(shì)。方法：選取1995年1月至2004年12月(1995年至2004年)和2005年1月至2014年12月(2005年至2014年)875例PCa，研究其GS、主要分級(jí)和次要分級(jí)均值以及所占比例，患者年齡按<60、60～69、70～79和≥80歲分組；患者標(biāo)本類型按穿刺活檢(needle biopsy, NB)、經(jīng)尿道前列腺切除(transurethral resection of the prostate, TURP)和根治性前列腺切除(radical prostatectomy, RP)分組；組織學(xué)類型按腺泡癌和其他類型(包括萎縮癌、假增生性癌、泡沫癌、印戒細(xì)胞癌和導(dǎo)管癌等)分組；總前列腺特異性抗原(total prostate-specific antigen, tPSA)按<20.0 μg/L和≥20.0 μg/L分組。觀察不同時(shí)期年齡、標(biāo)本類型、組織學(xué)類型和tPSA中GS均值和比例，用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：與1995年至2004年相比，2005年至2014年GS、主要分級(jí)和次要分級(jí)均值分別降低0.32(P=0.003)、0.19(P=0.001)和0.12(P=0.016)。GS≤6分比例增加10.9%(P=0.003)，≥8分比例下降14.0%(P<0.001)，7分比例差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；主要分級(jí)≤3級(jí)比例增加12.8%(P=0.001)，4級(jí)比例下降7.4%(P=0.037)， 5級(jí)比例下降5.5%(P=0.007)；次要分級(jí)≤3級(jí)比例增加7.6%(P=0.037)，而4級(jí)和5級(jí)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論： 中國(guó)PCa中GS呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這是近20年中國(guó)PCa顯著特點(diǎn)之一；標(biāo)本類型和年齡是影響GS的重要因素，而組織學(xué)類型和tPSA對(duì)GS影響較小。

前列腺腫瘤；Gleason 評(píng)分；標(biāo)本

前列腺癌(prostate carcinoma，PCa)是男性常見的惡性腫瘤，中國(guó)PCa數(shù)量越來越多，預(yù)測(cè)2015年新增病例超過6萬[1]。Gleason 評(píng)分(Gleason score, GS)是PCa重要的預(yù)后因素之一，隨著GS增加，患者預(yù)后越來越差[2]。對(duì)于GS變化情況，國(guó)外學(xué)者進(jìn)行了大量研究，并提出PCa中GS具有提高的趨勢(shì)[3-6]。影響GS的因素包括年齡[7]、組織學(xué)類型[8]以及總前列腺特異性抗原(total prostate-specific antigen, tPSA)[9]等。近些年，國(guó)內(nèi)一直應(yīng)用GS系統(tǒng)，并為廣大病理和泌尿外科醫(yī)師所接受。國(guó)內(nèi)雖有關(guān)于GS的研究[10]，但對(duì)于中國(guó)PCa中GS的變化趨勢(shì)研究較少。因此，有必要對(duì)中國(guó)PCa中GS進(jìn)行系統(tǒng)研究，了解其基本變化情況，初步探討影響GS的臨床病理因素，進(jìn)一步揭示中國(guó)PCa的基本特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 資料收集

本研究收集1995年1月至2014年12月在北京大學(xué)人民醫(yī)院病理科存檔的PCa 948例，刪除73例(包括25例標(biāo)本類型不清，11例組織學(xué)類型不清，37例缺乏GS)， 滿足條件者875例。鑒于2005年國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)(International Society of Urolo-gical Pathology, ISUP)推薦了新的組織學(xué)分級(jí)系統(tǒng)，本研究以2005年為界將研究對(duì)象分成兩個(gè)時(shí)間段，其中1995年1月至2004年12月(1995年至2004年)245例(28.0%)， 2005年1月至2014年12月(2005年至2014年)630例(72.0%)。

1.2 PCa基本情況

患者年齡按<60、60～69、70～79以及≥80歲分組；患者標(biāo)本類型按穿刺活檢(needle biopsy, NB)、經(jīng)尿道前列腺切除(transurethral resection of the prostate, TURP)和根治性前列腺切除(radical prostatectomy, RP)分組；組織學(xué)類型按腺泡癌和其他類型(包括萎縮癌、假增生性癌、泡沫癌、印戒細(xì)胞癌和導(dǎo)管癌等)分組；tPSA按<20.0 μg/L和≥20.0 μg/L分組。比較不同時(shí)期年齡、標(biāo)本類型、組織學(xué)類型和tPSA變化情況。

1.3 GS變化和影響因素分析

Gleason分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)PCa分化程度不同分為1～5級(jí)(生長(zhǎng)方式)，1級(jí)分化最好，5級(jí)分化最差；GS由主要分級(jí)(面積最大的生長(zhǎng)方式)和次要分級(jí)(面積次之的生長(zhǎng)方式)相加得出，GS范圍是2～10分[11]。本研究中GS按≤6分、7分和≥8分分組，主要分級(jí)和次要分級(jí)按≤3級(jí)、4級(jí)和5級(jí)分組。比較不同時(shí)期GS、主要分級(jí)和次要分級(jí)比例以及均值變化的情況，分析年齡、標(biāo)本類型、組織學(xué)類型和tPSA對(duì)不同GS比例和GS均值的影響情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，選取最小顯著性差異(least significant difference，LSD)法進(jìn)行不同組別兩兩比較；組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)，n<40時(shí)采用Fisher精確概率法；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)期PCa基本情況的變化

與1995年至2004年P(guān)Ca患病比例相比，2005年至2014年<60歲組PCa患病比例上升7.5%，60～69歲組下降11.0%，70～79歲組上升4.4%，≥80歲組下降0.9%。標(biāo)本類型中NB組比例下降4.4%，TURP組下降3.8%，RP組上升8.0%。 組織學(xué)類型中腺泡癌組比例下降5.2%，其他類型組上升5.2%。tPSA<20.0 μg/L組比例提高18.7%，≥20.0 μg/L組下降18.7%，見表1。

表1 不同時(shí)期前列腺癌基本情況Table 1 Basic information of prostate carcinoma in different period

NB, needle biopsy; TURP, transurethral resection of the prostate; RP, radical prostatectomy;tPSA, total prostate-specific antigen.

2.2 不同時(shí)期GS、主要分級(jí)和次要分級(jí)變化情況

與1995年至2004年相比，2005年至2014年GS、主要分級(jí)和次要分級(jí)均值顯著降低；GS≤6分組比例增加10.9%，≥8分組比例下降14.0%，7分組比例差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；主要分級(jí)≤3級(jí)組比例增加12.8%，4級(jí)組下降7.4%，5級(jí)組下降5.5%；次要分級(jí)≤3級(jí)組比例增加7.6%，4級(jí)組和5級(jí)組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 不同時(shí)期多種因素對(duì)GS分布變化的影響

與1995年至2004年相比，2005年至2014年中<60歲和70～79歲組GS≤ 6分和7分比例增加，≥8分比例下降。標(biāo)本類型中NB組GS ≤6分比例下降，7分和≥8分比例增加。RP組GS≤6分和7分比例增加，≥8分比例下降。組織學(xué)類型中腺泡癌和其他類型組GS≤6分、7分和≥8分比例差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。tPSA<20.0 μg/L組GS 7分比例增加，而≥20.0 μg/L比例下降，≤6分和≥8分差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表2 不同時(shí)期Gleason評(píng)分、主要分級(jí)和次要分級(jí)均值以及比例Table 2 Mean level and percentage of Gleason score, primary and secondary grade in different period

表3 不同時(shí)期年齡、標(biāo)本類型、組織學(xué)類型和總前列腺特異性抗原中Gleason 評(píng)分的比例Table 3 Proportion of Gleason score in age, types of specimen, histological types and total prostate-specific antigen in different period

NB, needle biopsy; TURP,transurethral resection of the prostate; RP, radical prostatectomy; tPSA,total prostate-specific antigen;GS,Gleason score.

2.4 不同時(shí)期多種因素對(duì)GS均值變化的影響

與1995年至2004年相比，2005年至2014年中70～79歲組GS均值下降。標(biāo)本類型中NB組 GS均值下降，RP組GS均值下降，TURP組GS均值差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組織學(xué)類型中腺泡癌組GS均值降低，其他類型組GS均值差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。tPSA中<20.0 μg/L組和≥20.0 μg/L組GS均值差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

3 討論

近些年，文獻(xiàn)中已有大量關(guān)于GS變化趨勢(shì)的報(bào)告，通常用兩個(gè)指標(biāo)反映GS變化情況，即不同GS的比例和GS均值[3-6]。2003年Chism等[4]報(bào)告GS 6分比例逐漸下降，7分比例逐漸增加。2009年Zareba等[5]報(bào)告NB和PR中GS均值逐漸提高。最近，Danneman等[6]提出2005年前后GS發(fā)生了顯著的變化，特別是GS 7～10分病例比例從19%提高到33%,GS 2～5分病例比例逐漸減少甚至消失?？傮w上，上述研究顯示GS具有提高的趨勢(shì)。本研究2005年至2014年P(guān)Ca中GS均值比1995年至2004年降低，同時(shí)，GS≤6分比例增加，GS≥8分比例下降，提示中國(guó)PCa中GS出現(xiàn)下降趨勢(shì)，與國(guó)外研究[5]明顯不同，這是近20年中國(guó)PCa的顯著特點(diǎn)之一。

表4 不同時(shí)期年齡、標(biāo)本類型、組織學(xué)類型和總 前列腺特異性抗原中Gleason評(píng)分的均值Table 4 Mean level of Gleason score in age, types of specimen, histological types and total prostate-specific antigen in different period

NB, needle biopsy; TURP,transurethral resection of the prostate; RP, radical prostatectomy; tPSA, total prostate-specific antigen.

對(duì)比國(guó)內(nèi)外研究，本研究認(rèn)為引起中外GS變化的差異的原因可能有如下幾點(diǎn)：第一，中外研究的時(shí)間跨度有所不同。國(guó)外多數(shù)研究報(bào)告時(shí)間跨度較短，一般沒有超過10年[5]。本研究時(shí)間跨度20年，這種時(shí)間跨度上的差異，可能是造成本研究與文獻(xiàn)報(bào)告[5]不同的重要原因。隨著研究跨度時(shí)間的增加，中外這種差異可能會(huì)越來越小。第二，對(duì)于2005年ISUP診斷標(biāo)準(zhǔn)接受程度不同。2005年，ISUP推薦了新的GS系統(tǒng)，3級(jí)癌數(shù)量減少，而4級(jí)癌數(shù)量增加，GS出現(xiàn)了提高的趨勢(shì),國(guó)外多個(gè)大宗病例研究均證實(shí)這一結(jié)論[5-6,12]。在國(guó)內(nèi)關(guān)于ISUP的新標(biāo)準(zhǔn)研究起步較晚，以至于應(yīng)用臨床診斷的時(shí)間更為滯后，而多數(shù)病理醫(yī)生仍然使用舊系統(tǒng)，可能也導(dǎo)致了中國(guó)GS出現(xiàn)下降的趨勢(shì)。第三，即使對(duì)于相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中外病理醫(yī)師的診斷可重復(fù)性也存在差異。Egevad等[13]報(bào)告GS可重復(fù)性為71.4%，國(guó)內(nèi)報(bào)告僅為62.2%[14]，國(guó)內(nèi)病理醫(yī)師GS可重復(fù)性低于國(guó)外。隨著對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)逐步提高，中外GS變化的差異可能也會(huì)有所改變。

本研究中GS降低的趨勢(shì)對(duì)中國(guó)PCa診治工作具有重要意義。首先，GS是PCa的組織學(xué)分級(jí)，該指標(biāo)反映腫瘤分化程度。2016年WHO推薦高分化PCa對(duì)應(yīng)GS≤6分，中分化PCa對(duì)應(yīng)GS 7分，低分化/未分化PCa對(duì)應(yīng)GS 8～10分[11]。PCa的GS越低提示腫瘤分化程度越好，反之亦然。本研究結(jié)果間接提示PCa分化程度逐漸提高，這可能主要依賴于PCa的早期診斷，特別是tPSA檢測(cè)和前列腺NB等診斷方法的廣泛應(yīng)用。中國(guó)早期PCa數(shù)量越來越多，某種程度上反映了國(guó)內(nèi)在PCa早期診斷方面已經(jīng)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。其次，GS可以預(yù)測(cè)PCa患者的預(yù)后。2013年，Pierorazio等[2]報(bào)告GS≤6、3+4、4+3、 8和9～10分的5年生存率分別是96.6%、88.1%、 69.7%、63.7%和34.5%。本研究GS的逐漸降低，提示中國(guó)PCa患者預(yù)后可能會(huì)有所改善。

影響GS變化的原因很多，標(biāo)本類型可能是重要因素之一。文獻(xiàn)報(bào)告GS≤6分、7分和≥8分，在NB中分別占41%、48.9%和10.1%[5]，在RP中分別占21.5%、68.8%和9.7%[15]，在TURP 中分別占81.4%、14.1%和4.5%[16]。從多數(shù)文獻(xiàn)上分析，TURP中GS均值較低，NB和RP中GS均值高于TRUP，而NB中GS低于RP。從標(biāo)本類型比例上看，本研究2005年至2014年NB和TURP組比例比1995年至2005年下降，而RP組比例增加，推測(cè)本研究GS可能升高。在本研究中，GS均值從7.22降低至6.90，與上述推測(cè)矛盾。觀察本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種情況值得注意，首先，本研究RP組中GS均值最低，NB和TURP組中GS均高于RP組，這個(gè)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)告[3]結(jié)果相反，這可能也是近期中國(guó)PCa的特點(diǎn)之一。在歐美，TURP數(shù)量越來越少，而且經(jīng)該手術(shù)方式發(fā)現(xiàn)的PCa以高分化癌為主。在中國(guó)情況有所不同，盡管TURP數(shù)量不斷下降，但是正如本研究中顯示2005年至2014年GS仍然較高。這兩種情況的對(duì)比說明，中國(guó)TURP發(fā)現(xiàn)的PCa并不像歐美國(guó)家以移行區(qū)起源的高分化癌為主，而是仍然有相當(dāng)部分周圍區(qū)起源的癌累及移行區(qū)和尿道周圍所致。多數(shù)文獻(xiàn)[6]認(rèn)為NB中GS低于RP，少數(shù)文獻(xiàn)[17]認(rèn)為RP中GS比NB有所降低，本研究與少數(shù)文獻(xiàn)一致。其次，本研究中2005年至2014年RP標(biāo)本所占比例比1995年至2004年增加8.0%，而2005年至2014年NB和TURP所占比例比1995年至2004年下降。上述顯示本研究RP組GS均值低于NB組和TURP組，RP組標(biāo)本比例增加直接導(dǎo)致本研究GS均值的降低。結(jié)合上述兩點(diǎn)，不同標(biāo)本類型比例的變化是導(dǎo)致GS呈現(xiàn)下降趨勢(shì)的主要原因之一。

對(duì)于年齡與GS的關(guān)系，國(guó)外研究結(jié)果并不相同。Billis等[18]發(fā)現(xiàn)≤55歲和>56歲組患者PCa的GS差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Richstone等[19]報(bào)告≥70歲患者GS均值高于<70歲者。Alibhai等[7]認(rèn)為PCa的GS隨年齡增加而增加。本研究中70～79歲組比例最高，在1995年至2004年和2005年至2014年均接近50%，70～79歲組比例變化可能對(duì)GS產(chǎn)生影響。從不同GS的比例上看，與1995年至2004年相比，2005年至2014年GS≤6分比例上升，而≥8分比例下降，支持70～79歲組GS呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。從GS均值上看，2005年至2014年該組GS均值比1995年至2004年降低0.50，這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?，70～79歲組不同GS的比例和GS的均值的變化可能導(dǎo)致了GS的降低。至于其他年齡組別，雖然不同GS的比例的變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但各組GS均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)GS變化趨勢(shì)影響不大。

組織學(xué)類型分布不同也可能導(dǎo)致GS的變化。不同組織學(xué)類型的PCa的GS會(huì)有所不同。目前認(rèn)為，多數(shù)前列腺導(dǎo)管癌的GS為4+4=8[5]，肉瘤樣癌GS均在7～10分[8]。本研究中2005年至2014年腺泡癌比例明顯低于1995年至2004年，可能導(dǎo)致GS均值顯著下降,但從不同GS的比例上看，GS≤6分、7分和≥8分差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他類型組中，不論是不同GS的比例，還是GS均值，兩個(gè)時(shí)期差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以，組織學(xué)類型對(duì)GS的變化影響可能較小。

綜上所述，本研究簡(jiǎn)要分析了1995年至2014年中國(guó)PCa中GS變化趨勢(shì)，并初步探討了GS的影響因素，本研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)PCa中GS呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這是近20年中國(guó)PCa顯著特點(diǎn)之一。中外差異的原因可能是由于研究的時(shí)間段不同、診斷標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)不同及可重復(fù)性不同造成的。GS的降低反映了PCa分化程度提高，PCa患者的預(yù)后可能進(jìn)一步改善。我們發(fā)現(xiàn)標(biāo)本類型和年齡是影響GS的重要因素，而組織學(xué)類型和tPSA對(duì)GS影響較小。

本研究存在諸多不足：首先，本研究屬于回顧性研究，其自身局限性造成的偏倚可能無法避免；其次，本研究沒有全面復(fù)習(xí)病理切片，沒有重新對(duì)所有病例進(jìn)行GS；最后，本研究缺乏完備的隨訪資料，無法對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后相關(guān)分析，這些將在以后的研究中進(jìn)一步完善。

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(2015-04-10 收稿)

(本文編輯：劉淑萍)

Trends in Gleason scores of Chinese prostate carcinoma from 1995 to 2014

WANG Gong-wei1, SHEN Dan-hua1, ZHANG Wei-Yu2, XU Ke-xin2, XU Tao2, HU Hao2△

(1. Department of Pathology, 2. Department of Urology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China)

Objective： To assess the changing trends in Gleason score (GS) of Chinese prostate carcinoma (PCa) from January 1995 to December 2014. Methods: In the study, 875 patients admitted to hospital from January 1995 to December 2004 (1995-2004) and from January 2005 to December 2014 (2005-2014) were divided into two groups. The mean levels and proportions of GS, primary and se-condary grades were studied. The patients were divided into four groups according to age: <60, 60-69, 70-79 and ≥80 years. Types of specimen included needle biopsy (NB), transurethral resection of the prostate (TURP) and radical prostatectomy (RP). Histological types were made up by acinar carcinoma and other types (including atrophic, pseudohyperplastic, foam, signet ring cell and ductal carcinoma, and so on). The total prostate-specific antigen (tPSA) involved groups of <20.0 μg/L and ≥20.0 μg/L. We observed the mean levels and proportions of GS in age, types of specimen, histological types and total prostate-specific antigen in different periods, and used SPSS 17.0 software for statistical analysis. Results: Compared with 1995-2004, the mean levels of GS, primary and secondary grades decreased 0.32 (P=0.003), 0.19 (P=0.001) and 0.12 (P=0.016) in 2005-2014, respectively. The proportions of ≤6 in GS increased 10.9% (P=0.003), and ≥8 decreased 14.0% (P<0.001). The difference of GS 7 was not statistically significant. In the primary grade, the ratio of grades≤3 increased 12.8% (P=0.001), and grade 4 decreased 7.4% (P=0.037), grade 5 decreased 5.5% (P=0.007). The ratio of secondary grades≤3 increased 7.6% (P=0.037). The difference of grades 4 and 5 was not statistically significant. Conclusion: GS in Chinese patients with PCa showed a downward trend, which is one of the notable features in the past 20 years in China. The types of specimen and age are important factors in GS, while the histological types and tPSA have less impact on the GS.

Prostatic neoplasms; Gleason score; Specimen

時(shí)間：2016-9-5 9：33：54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160905.0933.012.html

R737.25

A

1671-167X(2016)05-0801-05

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.05.009

△Corresponding author’s e-mail,huhao509@163.com