郭小燕 馮玉寶 許艷梅 李永玲 蘇 平

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血栓彈力圖評價替格瑞洛和氯吡格雷在急性ST段抬高型心肌梗死中抗血小板的療效

郭小燕 馮玉寶 許艷梅 李永玲 蘇 平

目的：通過血栓彈力圖評價替格瑞洛和氯吡格雷在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)中抗血小板的療效。 方法：60例STEMI患者分為兩組，阿司匹林+氯吡格雷組(Ⅰ組，n=30)和阿司匹林+替格瑞洛組(Ⅱ組，n=30)，于抗血小板藥物負(fù)荷劑量給藥2 h后和維持治療3個月后，使用血栓彈力圖檢測花生四烯酸(AA)途徑和二磷酸腺苷(ADP)受體途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率。 結(jié)果：抗血小板藥物負(fù)荷劑量給藥2 h后和維持治療3個月后，Ⅱ組ADP受體途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率均明顯高于Ⅰ組[(54.67±5.83)%對(45.75±16.72)%，P<0.05；(59.53±12.18)%對(45.10±16.26)%，P<0.05]，AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率兩組間無明顯差異，患者的出血和缺血事件發(fā)生率兩組間無明顯差異。 結(jié)論：替格瑞洛較氯吡格雷在STEMI治療中能更快速充分地抑制血小板，血栓彈力圖可用于指導(dǎo)STEMI患者抗血小板治療。

血栓彈力圖；急性ST段抬高型心肌梗死；替格瑞洛；氯吡格雷

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，每年超過700萬人死于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，占全因死亡的 12.8%，在歐洲每6名男性或每7名女性有1人會死于心肌梗死[1]。急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的病理機(jī)制是在不穩(wěn)定斑塊破裂的情況下，誘發(fā)急性血栓形成，血小板活化在其中發(fā)揮著重要作用[2]。目前抗血小板治療已成為STEMI患者的基礎(chǔ)治療，特別是介入治療術(shù)后的患者多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療[3]。但近年來國內(nèi)外研究報道，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療的患者中，有4%～44%的患者對氯吡格雷無反應(yīng)或未達(dá)到預(yù)期的抗血小板療效，氯吡格雷存在局限性及變異性[4-5]，從而提出“氯吡格雷抵抗”的概念。替格瑞洛作為一種新型二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體拮抗劑，可以抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集，不需要經(jīng)肝臟代謝，具有更快、更強(qiáng)的抗血小板特性[6]。血栓彈力圖自從上市以來應(yīng)用廣泛，可以早期、準(zhǔn)確的了解抗血小板藥物的治療反應(yīng)，最大限度減少冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者抗血小板治療不良事件的發(fā)生率。本研究利用血栓彈力圖比較STEMI患者氯吡格雷和替格瑞洛抗血小板療效。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2015年12月于鄂爾多斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的60例STEMI患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)持續(xù)胸痛時間>30 min且<12 h；(2)心電圖相鄰2個或2個以上導(dǎo)聯(lián)ST段弓背抬高>0.1 mV；(3)所有患者均同意行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中重度貧血患者；(2)腎功能損害、血液透析患者；(3)凝血功能障礙、正在使用口服抗凝藥物者；(4)心功能不全患者；(5)近4周內(nèi)臟出血或近2周行不能壓迫止血的大血管穿刺者；(6)合并其他疾病如惡性腫瘤等；(7)對阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛過敏者。

1.2 方法

所有入選患者記錄年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病等冠心病危險因素，常規(guī)檢查血常規(guī)、腎功能、血糖、血脂、凝血功能等指標(biāo)?；颊唠S機(jī)分為兩組，每組30例患者，其中Ⅰ組患者PCI術(shù)前2 h給予阿司匹林300 mg+氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量口服，PCI術(shù)后給予阿司匹林100 mg 1次/d+氯吡格雷75 mg 1次/d口服維持。Ⅱ組患者PCI術(shù)前2 h給予阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量口服，PCI術(shù)后給予阿司匹林100 mg 1次/d+替格瑞洛90 mg 2次/d口服維持。分別于負(fù)荷劑量給藥2 h后和維持治療3個月后利用血栓彈力圖檢測花生四烯酸(AA)途徑和ADP受體途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率。監(jiān)測兩組患者的出血及缺血事件(包括再發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成)的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)資料

兩組患者在年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、血常規(guī)、腎功能、血糖、血脂、凝血功能等方面比較無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基本資料

2.2 負(fù)荷量抗血小板治療2 h后血小板抑制率

兩組患者于負(fù)荷量抗血小板治療2 h后通過血栓彈力圖檢測血小板抑制率，Ⅱ組患者ADP受體途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率明顯高于Ⅰ組(P<0.05), AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率兩組間無明顯差異，見表2。

2.3 抗血小板維持治療3個月后血小板抑制率、出血及缺血事件的發(fā)生率

兩組患者抗血小板維持治療3個月后，Ⅱ組患者ADP受體途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率明顯高于Ⅰ組(P<0.05), AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率兩組間無明顯差異，患者的出血和缺血事件發(fā)生率兩組間無明顯差異，見表3。

表2 負(fù)荷量抗血小板治療2 h后血小板抑制率/%

表3 抗血小板維持治療3個月后血小板抑制率、出血及缺血事件發(fā)生率

3 討論

本研究利用血栓彈力圖監(jiān)測血小板抑制率，評價了STEMI患者氯吡格雷和替格瑞洛的抗血小板療效，提示替格瑞洛比氯吡格雷具有更快、更強(qiáng)抑制血小板的作用，可為急診PCI提供安全、充分的抗血小板治療。

氯吡格雷經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系代謝后才能發(fā)揮作用，因此理論上需要通過肝臟CYP3A4酶代謝的大部分脂溶性他汀類藥物會影響氯吡格雷的抗血小板療效[7]。替格瑞洛是一種直接起效的可逆性ADP P2Y12受體拮抗劑，不需要經(jīng)肝臟代謝，克服了氯吡格雷的局限性，起效快速，可更強(qiáng)更均一的抑制血小板[8-9]。有研究表明，氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量可在2 h內(nèi)抑制血小板聚集活性，6 h后對血小板的抑制作用約達(dá)90%[10]；而ONSET/OFFSET研究中發(fā)現(xiàn)替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量給藥0.5 h后平均血小板抑制作用達(dá)41%，給藥2～4 h后達(dá)89%，可維持2～8 h[11-13]。本研究中，替格瑞洛負(fù)荷劑量給藥2 h后ADP受體途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率明顯高于氯吡格雷負(fù)荷劑量給藥組。目前,許多指南都推薦替格瑞洛作為急診PCI的重要抗血小板藥物[14-16]。RESPOND研究發(fā)現(xiàn)，對于氯吡格雷無應(yīng)答的患者，替換成替格瑞洛可以克服無應(yīng)答現(xiàn)象；對于氯吡格雷低應(yīng)答的患者，替格瑞洛可以起到增量的效應(yīng)[17]。PLATO研究結(jié)果顯示替格瑞洛治療12個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷降低急性冠狀動脈綜合征患者心血管死亡終點(diǎn)事件風(fēng)險達(dá)16%[18-20]。在本研究中，維持治療3個月后利用血栓彈力圖檢測ADP受體途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，替格瑞洛組明顯高于氯吡格雷組，而兩組患者出血和缺血事件的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，說明PCI術(shù)后口服替格瑞洛維持治療較氯吡格雷具有更大獲益且安全可靠。

血栓彈力圖分析儀是一種方法簡明直觀、動態(tài)反映凝血功能的檢測儀[21]，其通過高敏感的懸垂絲記錄血液凝固的全過程，從而獲得凝血過程的圖形以及相關(guān)數(shù)據(jù)[22]。血栓彈力圖已成為檢測凝血功能、指導(dǎo)輸血的重要方法，同時被廣泛應(yīng)用于指導(dǎo)抗血栓治療、評估血小板活性和抗血小板治療等方面[23-24]。本研究提示血栓彈力圖對STEMI患者抗血小板治療有重要價值，可以指導(dǎo)PCI術(shù)后患者合理應(yīng)用抗血小板藥物，從而達(dá)到個體化、合理用藥。

[1] Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J]. Eur Heart J, 2012, 33(20): 2569 -2619.

[2] 邢 元,李為民. 氯吡格雷抵抗中基因多態(tài)性研究進(jìn)展[J]. 國際心血管病雜志,2014,41(2):91-94.

[3] 任曉楠,王明生,趙 霞,等.替格瑞洛與氯吡格雷在行冠狀動脈介入治療的不穩(wěn)定型心絞痛患者中血小板功能抑制及臨床療效和安全性的研究[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志,2015,9(17):3294-3297.

[4] Vlachojannis GJ, Dimitropoulos G, Alexopoulos D. Clopidogrel resistance: current aspects and future direction[J]. Hellenic J Cardiol, 2011, 52(3):236-245.

[5] 陳 韜,朱 荔,趙仙先,等. 氯吡格雷抵抗的實驗室診斷及臨床價值[J]. 國際心血管病雜志,2015,42(4):225-228.

[6] 朱永紅,賈國良,周 秒,等.替格瑞洛治療41例急性冠脈綜合癥患者的臨床療效[J].中國介入心臟病學(xué)雜志,2013,21(6):374-376.

[7] 劉位欣,陳永旭,常 康.血栓彈力圖評價急性冠脈綜合征患者抗血小板治療效果的臨床研究[J].中國臨床醫(yī)生,2014,42(9):106-108.

[8] Storey RF, Angiolillo DJ, Patil SB, et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) PLATELET substudy[J]． J Am Coll Cardiol，2010，56(18): 1456-1462．

[9] 馬穎艷,王艷霞,徐白鴿，等.替格瑞洛用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者抗血小板治療短期內(nèi)的有效性和安全性研究[J].中國介入心臟病學(xué)雜志,2014,22(6): 380-383．

[10] Yao J, Zhao L, Zhao Q, et al.NF-κB and Nrf2 signaling pathways contribute to wogonin-mediated inhibition of inflammation-associated colorectal carcinogenesis [J]. Cell Death Dis ,2014,(5):1283.

[11] Vrijens B, Claeys MJ, Legrand V, et al. Projected inhibition of platelet aggregation with ticagrelor twice daily vs. clopidogrel once daily based on patient adherence data (the TWICE project) [J]. Br J Clin Pharmacol, 2014, 77(5):746-755.

[12] Bliden KP, Tantry US, Storey RF, et al. The effect of ticagrelor versus clopidogrel on high on-treatment platelet reactivity: combined analysis of the ONSET/OFFSET and RESPOND studies [J]. Am Heart J,2011,162(1):160-165.

[13] Tantry US, Bliden KP, Wei C, et al. First analysis of the relation between CYP2C19 genotype and pharmacodynamics in patients treated with ticagrelor versus clopidogrel: the ONSET/OFFSET and RESPOND genotype studies[J]. Circ Cardiovasc Genet,2010, 3(6):556-566.

[14] Howard BM, Kornblith LZ, Redick BJ. et al. The effects of alcohol on coagulation in trauma patients: interpreting thrombelastography with caution[J]. J Trauma Acute Care Surg, 2014, 77 (6):865-871.

[15] O′Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2013, 127(4): 362-425.

[16] Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/ SCAI guideline for percutaneous coronary intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions[J]. J Am Coll Cardiol, 2011, 58(24): 44-122.

[17] Gurbel PA, Kevin P, Kathleen B, et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: The RESPOND study[J]. Circulation, 2010, 121(10):1188-1199.

[18] Serebruany VL, Tomek A, Pokov AN, et al. Clopidogrel, prasugrel, ticagrelor or vorapaxar in patients with renal impairment: do we have a winner [J].Expert Rev Cardiovasc Ther, 2015,13(12):1333-1344.

[19] Andell P, James SK, Cannon CP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and chronic obstructive pulmonary disease: An analysis from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial [J]. J Am Heart Assoc, 2015, 4(10): e002490.

[20] Hagstr?m E, James SK, Bertilsson M, et al. Growth differentiation factor-15 level predicts major bleeding and cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes: results from the PLATO study [J]. Eur Heart J, 2016, 37(16):1325-1333.

[21] Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force onPractice Guidelines [J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(23):e179-347.

[22] 馬 莉，程國杰，郭麗敏，等. 應(yīng)用血栓彈力圖評價糖尿病對急性冠狀動脈綜合征患者血小板抑制率的影響[J].中國心血管病雜志,2013,18(6):105-107.

[23] 李丹丹，任藝虹，楊庭樹.血栓彈力圖法與比濁法在冠心病患者血小板功能檢測中的比較[J]. 中國循環(huán)雜志,2013, 28(4)：318-320.

[24] Hamsten A. The hemostatic system and coronary heart disease [J]. Thromb Res, 1993, 70(1):1-38.

(收稿：2016-03-12 修回：2016-06-08)

(本文編輯：胡曉靜)

Objective:To evaluate the antiplatelet effects of ticagrelor and clopidogrel in acute ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) by thrombelastogram. Methods:60 STEMI patients were divided into two groups: aspirin+clopidogrel group (group I,n=30)，aspirin+ticagrelor group (group Ⅱ,n=30). After giving loading dose antiplatelet drugs for 2 hours and maintenance treatment for 3 months, the platelet inhibition rates induced by arachidonic acid (AA) pathway and adenosine diphosphate (ADP) receptor pathway were detected by thrombelastogram respectively. Results:After loading dose of antiplatelet therapy and maintenance treatment, the platelet inhibition rates induced by ADP receptor pathway in group Ⅱ were both significantly higher than groupⅠ [(54.67±5.83)% vs. (45.75±16.72)%,P<0.05; (59.53±12.18)% vs.(45.10±16.26)%,P<0.05], while the platelet inhibition rates induced by AA pathway had no significant difference between the two groups. The incidence of bleeding and ischemic events had no significant difference between the two groups. Conclusion:Ticagrelor can inhibit platelet more rapidly and fully than clopidogrel in treatment of STEMI. Thrombelastogram can be used for guiding antiplatelet therapy in STEMI patients.

Thrombelastogram; Acute ST segment elevation myocardial infarction; Ticagrelor; Clopidogrel

017000 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)鄂爾多斯臨床醫(yī)學(xué)院鄂爾多斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科

馮玉寶, Email：xnkfyb@sina.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.014

Evaluation of the antiplatelet effects of ticagrelor and clopidogrel in acute ST segment elevation myocardial infarction by thrombelastogramGUOXiaoyan,FENGYubao,XUYanmei,LIYongling,SUPing.DepartmentofCardiology,OrdosCentralHospital,OrdosSchoolofClinicalMedicine,InnerMongoliaMedicalUniversity,InnerMongolia017000,China