陳麗金，葉麗卡，馮 霞，周 娟，王奕菲（.廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部，廣州 5060；.汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，廣東汕頭 5504）

·循證藥學·

莫西沙星治療慢性支氣管炎急性發(fā)作療效與安全性的Meta分析Δ

陳麗金1＊，葉麗卡1#，馮 霞1，周 娟1，王奕菲2（1.廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部，廣州 510260；2.汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，廣東汕頭 515041）

目的：系統(tǒng)評價莫西沙星（MFX）治療慢性支氣管炎急性發(fā)作（AECB）的療效和安全性，為臨床合理應用MFX提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、Medline、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，并手工檢索相關會議論文集和灰色文獻等，納入MFX（試驗組）對比其他抗菌藥物（對照組）治療AECB的隨機對照試驗（RCT），按照納入與排除標準選擇文獻、提取資料和評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析，同時應用意向性分析（Intention-to-treat analysis，ITT分析）和符合方案集分析（Per-protocol analysis，PP分析）兩種方法。結果：共納入14項RCT，合計6 058例患者。PP分析結果顯示，試驗組患者臨床有效率與對照組相當［RR=1.02，95%CI（1.00，1.04），P=0.06］，而細菌清除率顯著高于對照組［RR=1.07，95%CI（1.04，1.11），P＜0.001］。ITT分析結果顯示，試驗組患者臨床有效率顯著高于對照組［RR=1.03，95%CI（1.00，1.06），P=0.03］，而細菌清除率［RR=1.02，95%CI（0.92，1.12），P=0.73］和不良反應發(fā)生率［RR=0.97，95%CI（0.87，1.08），P=0.52］與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。結論：MFX治療AECB的療效不劣于其他抗菌藥物，安全性與其他抗菌藥物相當。

莫西沙星；慢性支氣管炎急性發(fā)作；療效；安全性；Meta分析

慢性支氣管炎急性發(fā)作（Acute exacerbation of chronic bronchitis，AECB）可由環(huán)境污染、存在變應原或吸煙等引起，當伴有痰量增加、膿性痰和氣急加重等癥狀時，提示可能存在細菌感染，可用抗菌藥物治療［1］。相關指南推薦，AECB的抗菌藥物治療首選阿莫西林、氨芐西林等；阿莫西林/克拉維酸、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、頭孢菌素和喹諾酮類抗菌藥物為二線藥物［2-3］。莫西沙星（MFX）為第四代喹諾酮類抗菌藥物，具備治療AECB的藥理學特性，但隨著該藥上市后不良反應報道的增加，其安全性問題逐漸顯現(xiàn)。本研究采用循證藥學的評價方法，對比MFX與其他抗菌藥物治療AECB的療效與安全性，以期為MFX臨床合理應用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），不論是否采用分配隱藏或盲法，不限研究地域；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為AECB的患者，所有患者均符合《內(nèi)科學》（第8版）關于慢性支氣管炎的診斷標準：依據(jù)咳嗽、咳痰，或伴有喘息，每年發(fā)病持續(xù)3個月，連續(xù)2年或2年以上，并排除其他可以引起類似癥狀的慢性疾病，如支氣管哮喘、肺結核、支氣管肺癌、支氣管擴張等；急性發(fā)作期是指1周內(nèi)出現(xiàn)膿性痰，痰量明顯增加，或伴有發(fā)熱等炎癥表現(xiàn)；年齡≥18歲。試驗組與對照組患者在基本生理狀態(tài)上無顯著性差異。患者來源和性別不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予MFX治療，對照組患者給予其他抗菌藥物治療，兩組患者用藥劑量和療程不限。

1.1.4 結局指標 療效指標為①臨床有效率，②細菌清除率；安全性指標為③不良反應發(fā)生率。其中，①為主要結局指標，②③為次要結局指標。

1.2 排除標準

（1）非RCT，如文摘、綜述、新聞、隊列研究、病例報告等；（2）診斷為“慢性阻塞性肺疾病急性加重”的患者；（3）以經(jīng)濟學、藥動學研究為主的試驗；（4）針對病原菌的體外試驗；（5）試驗用藥為MFX序貫治療或比較不同劑量、不同療程MFX治療的RCT；（6）因缺乏詳細信息無法判斷是否為RCT，與作者無法聯(lián)系或經(jīng)聯(lián)系后給出的答案不明確的文獻；（7）無法獲取全文資料，無法從摘要或文章中提取所需數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 檢索策略

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策略，以“Moxifloxacin”“Bronchitis”等為檢索詞，檢索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書館；以“莫西沙星”“氣管炎”等為檢索詞，檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫，并手工檢索中文和英文相關的會議論文集和灰色文獻。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年6月。以PubMed和CBM為例，文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索策略Fig 1 Literature retrieval strategy

1.4 文獻篩選和資料提取

首先，按照預先制作的數(shù)據(jù)提取表，由兩位評價員獨立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的RCT閱讀全文，以確定是否真正納入；然后，交叉核對納入試驗的結果，如有分歧則通過討論解決或由第三位評價者決定是否納入。

1.5 質(zhì)量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦使用的偏倚風險評價標準，對納入文獻的隨機序列產(chǎn)生、隱藏分配、盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道研究結果等進行評價，每項內(nèi)容評價結果分為“正確（Yes）”“不清楚（Unclear）”“不正確（No）”，最終以偏倚風險圖表示。“Yes”表示文獻報道實施方法正確，發(fā)生偏倚的可能性較?。弧癠nclear”表示根據(jù)文獻信息未能判斷相關實施情況，發(fā)生偏倚的可能性未知；“No”表示文獻報道未實施或?qū)嵤┓椒ú徽_。兩位評價者交叉核對納入試驗的質(zhì)量評價結果，如有分歧而難以確定的則通過討論或由第三位評價者協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計學方法

根據(jù)各納入研究對照組使用的抗菌藥物種類事先確定擬分析的亞組，然后采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析，同時應用意向性分析（Intention-to-treat analysis，ITT分析）和符合方案集分析（Per-protocol analysis，PP分析）兩種方法。ITT分析是指所有隨機分配入組的受試者以最小和最合理的方法剔除后獲得的數(shù)據(jù)進行的分析，不是基于實際給予的治療措施為基礎進行評價，亦不管是否依從計劃的處理過程；PP分析是對依從性好且完成試驗過程的受試者進行分析［4-5］。

計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為療效分析統(tǒng)計量，各效應量以95%置信區(qū)間（CI）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。各納入研究結果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗或用I2來衡量。如果各研究間無異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行合并分析；反之，則分析導致異質(zhì)性的原因，同時選擇隨機效應模型進行合并分析。如果臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則只對其進行描述性分析。最后，通過敏感性分析驗證Meta分析結果的穩(wěn)定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻1 019篇，經(jīng)閱讀文題、摘要及全文后，剔除重復、無實質(zhì)性相關內(nèi)容、非臨床研究及非RCT等文獻，得到34篇文獻；然后，剔除病例數(shù)＜100例和無法確定數(shù)據(jù)真實性的文獻，最終納入14篇（項）研究，合計6 058例患者［6-19］。

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

14項研究均為RCT，所有納入研究均提及了采用隨機分組，其中6項研究描述了按隨機數(shù)字表或計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字分組［6，10-13，17］，其余8項研究并未描述具體的隨機分組方法［7-9，14-16，18-19］，6項研究實施雙盲［10-11，16-19］，4項研究描述了分配隱藏情況［10-12，17］。納入研究方法學質(zhì)量評價見圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風險圖Fig 2 The risk of bias of included studies

2.3 納入研究基本信息

最終納入14項研究（15組數(shù)據(jù)）進行Meta分析。對照組用藥包括β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物（阿莫西林、阿莫西林克拉維酸鉀、第二代或第三代頭孢菌素）、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物以及其他喹諾酮類抗菌藥物。按照對照組不同用藥方案分為兩個亞組進行分析。亞組1，試驗組莫西沙星vs.對照組β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物；亞組2，試驗組莫西沙星vs.對照組大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床有效率 PP分析中，14項研究（15組數(shù)據(jù)）報道了臨床有效率，總有效例數(shù)為4 193例，其中試驗組2 120例，臨床有效率為89.91%；對照組為2 073例，臨床有效率為88.06%［6-19］。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.17，I2=25%），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者臨床有效率比較差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.02，95%CI（1.00，1.04），P= 0.06］。亞組分析結果顯示，MFX治療AECB的臨床有效率顯著高于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物［RR=1.05，95%CI（1.01，1.09），P=0.007］，但與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物比較差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.01，95%CI（0.98，1.04），P=0.52］。

圖4 兩組患者臨床有效率的Meta分析森林圖（PP分析）Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of clinical effective rate in 2 groups（PPanalysis）

ITT分析中，5項研究（6組數(shù)據(jù)）報道了臨床有效率，總有效例數(shù)為2 816例，其中試驗組1 429例，臨床有效率為87.72%；對照組1 387例，臨床有效率為84.99%［10，13，16-17，19］。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.24，I2=27%），采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者臨床有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.03，95%CI（1.00，1.06），P=0.03］。亞組分析結果顯示，MFX對比大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療AECB的臨床有效率差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.02，95%CI（0.98，1.06），P=0.28］。

圖5 兩組患者臨床有效率的Meta分析森林圖（ITT分析）Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of clinical effective rate in 2 groups（ITT analysis）

2.4.2 次要結局指標 納入研究報道AECB主要致病菌為1 396株，其中金黃色葡萄球菌709株、流感嗜血桿菌404株、卡他莫拉菌283株［6-7，10-11，14，18-19］；不良反應以消化系統(tǒng)反應和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應為主，分別占45.69%和17.64%。細菌清除率和不良反應發(fā)生率的Meta分析結果見表2。

2.5 敏感性分析

通過改變效應模型，對臨床有效率、細菌清除率和不良反應發(fā)生率做敏感性分析，詳見表3。由表3可知，3個結局指標的Meta分析結果均無變化。

2.6 發(fā)表偏倚

以14項研究均報道的臨床有效率的PP分析結果為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可知，14個點在圖中不是左右對稱分布，有2個點在倒漏半圖右下角，提示本研究存在一定的發(fā)表偏倚。

表2 次要結局指標的Meta分析結果Tab 2 Results of Meta-analysis of secondary outcome measures

表3 3個結局指標的敏感性分析Tab 3 Sensitivity analysis of 3 outcome indicators

圖6 臨床有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of clinical effective rate

3 討論

本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價了MFX對比其他抗菌藥物治療AECB的療效和安全性，兩項療效指標（臨床有效率和細菌清除率）均同時進行了ITT分析和PP分析。ITT分析常常會低估試驗的療效，而PP分析又會過高的估計試驗的療效，所以一般認為同時應用兩種方法進行統(tǒng)計分析比較合適［4-5］。本次Meta分析結果顯示，兩組患者臨床有效率的PP分析和ITT分析結果不一致。一方面考慮納入的研究受失訪偏倚影響較大，臨床試驗結果可能有影響；另一方面可能與ITT分析納入的研究較少有關。亞組分析中，MFX與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對比治療AECB的臨床有效率差異無統(tǒng)計學意義，該結果在ITT分析和PP分析中保持一致，增加了結果的可信度。此外，敏感性分析提示本研究所得的臨床有效率結果較為穩(wěn)定和可靠。早在2007年，Miravitlles M等［20］學者研究了MFX與“標準抗菌藥物”方案對比治療AECB的療效，但該研究并未同時做ITT分析和PP分析，且沒有根據(jù)用藥的不同分亞組行Meta分析。從納入分析的數(shù)據(jù)判斷，該研究僅做了PP分析，Meta分析結果顯示兩者比較差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.5，95%CI（－0.4%，3.4%）］所得結論與本研究PP分析結果一致。

對于細菌清除率，PP分析各納入研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析，ITT分析則因各納入研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而采用隨機效應模型進行合并分析，兩種方法所得的Meta分析結果不一致。ITT分析各納入研究間的異質(zhì)性可能與Zervos M等［19］的研究有關。該研究樣本量較小，且對照組使用抗菌藥物的療程僅為3 d，明顯少于其他研究的7 d或10 d。剔除Zervos M等的研究后，ITT分析結果發(fā)生改變，此時ITT分析與PP分析結果保持一致。提示Zervos M等的研究可能是導致ITT分析和PP分析結果不一致的原因之一。

MFX不良反應以消化系統(tǒng)反應和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應為主，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭暈、頭痛等。Miravitlles M等［20］的研究僅評價了MFX與“標準抗菌藥物方案”對比治療AECB的臨床療效，并未研究兩者不良反應發(fā)生情況。本研究在對比了MFX與其他抗菌藥物治療AECB療效的同時，對兩者不良反應發(fā)生情況亦作了系統(tǒng)評價。ITT分析中，各納入研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，兩種用藥方案的不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。

本研究在現(xiàn)有文獻基礎上系統(tǒng)評價了MFX治療AECB的療效和安全性，但仍然存在一定不足。首先，大部分納入研究對方法學的隨機分配、分配隱藏的描述較粗略，難以評估偏倚風險，可能存在選擇性偏倚。其次，從倒漏斗圖結果判斷，本研究主要結局指標可能存在發(fā)表性偏倚。第三，MFX禁用于18歲以下患者，可能導致研究人群的局限性。

綜上所述，MFX治療AECB的療效不劣于其他抗菌藥物，安全性與其他抗菌藥物相當。

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Efficacy and Safety of Moxifloxacin in the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis：A Meta-analysis

CHEN Lijin1，YE Lika1，F(xiàn)ENG Xia1，ZHOU Juan1，WANG Yifei2（1.Dept.of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Shantou Medical University，Guangdong Shantou 515041，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of Moxifloxacin（MFX）in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis（AECB），and provide evidence-based reference for Tational use of MFX.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane Library，Medline，CBM，CJFD，VIP and Wanfang Database，the relevant conference proceedings and grey literature were also hand-searched，randomized controlled trials（RCT）about MFX（test group）versus other antibiotics（control group）in the treatment of AECB were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 software with ITT analysis and PP analysis after literature selection，data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 14 RCTs were included，involving 6 058 patients.Results of PP analysis showed，the clinical effective rate in test group was similar to that of control group［RR=1.02，95%CI（1.00，1.04），P=0.06］，while bacteria clearance rate was significantly higher than control group［RR= 1.07，95%CI（1.04，1.11），P＜0.001］.Results of ITT analysis showed，the clinical effective rate in test group was significantly higher than control group［RR=1.03，95%CI（1.00，1.06），P=0.03］，while there was no significant difference in the bacteria clearance rate［RR=1.02，95%CI（0.92，1.12），P=0.73］and the incidence of adverse reactions［RR=0.97，95%CI（0.87，1.08），P=0.52］between 2 groups.CONCLUSIONS：The efficacy of MFX is not inferior to other antibiotics in the treatment of AECB，safety is similar to other antibiotics.

Moxifloxacin；Acute exacerbation of chronic bronchitis；Efficacy；Safety；Meta-analysis

R978.1

A

1001-0408（2016）30-4236-05

2015-11-25

2016-07-22）

（編輯：申琳琳）

國家科技支撐計劃子課題（No.2013BAI06B04）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：020-34152377。E-mail：cljcarrie@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士生導師，碩士。研究方向：藥學。電話：020-34153599。E-mail：yelika@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.30.20