張金忠，牟 坤，王繼松（萊蕪市人民醫(yī)院，山東萊蕪 271100）

紫杉醇、順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的療效及相關(guān)指標(biāo)的影響

張金忠＊，牟 坤，王繼松（萊蕪市人民醫(yī)院，山東萊蕪 271100）

目的：探討紫杉醇、順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效及相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：78例NSCLCⅢb期或Ⅳ期患者隨機(jī)分為對(duì)照組（39例）和觀察組（39例）。對(duì)照組患者給予紫杉醇注射液135～175 mg/m2，d1，靜脈滴注，每日1次+順鉑注射液25 mg/m2，d1-3，靜脈滴注，每日3次。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液15 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 ml中，緩慢靜脈滴注3～4 h，d1-14，后停用7 d。兩組均以21 d為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后程序性死亡配體-1（PD-L1）水平、生存質(zhì)量（QOL）評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者均完成2周期化療。觀察組有3例患者、對(duì)照組有4例患者因不能耐受或藥物不良反應(yīng)未完成6個(gè)周期化療而退出本研究。觀察組患者總緩解率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者PD-L1水平、QOL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PD-L1水平、QOL評(píng)分均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：紫杉醇、順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素可提高NSCLC患者的近期療效，抑制PD-L1表達(dá)，改善生存質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

重組人血管內(nèi)皮抑制素；紫杉醇；順鉑；非小細(xì)胞肺癌；療效；安全性；程序性死亡配體-1

在肺癌患者中，約有75%～80%為非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），該類(lèi)型肺癌的惡性程度較高，大部分患者在確診時(shí)已屬晚期階段［1］。有研究發(fā)現(xiàn)，在晚期NSCLC患者維持治療進(jìn)展中給予含鉑兩藥聯(lián)合方案及靶向藥物可提高療效，但總體預(yù)后較差［2］。腫瘤的免疫逃逸是導(dǎo)致化療對(duì)NSCLC療效欠佳的原因之一，甚至一些抗腫瘤化療藥物可以促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸［3-4］，對(duì)控制腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移都是十分不利的，而免疫逃逸的機(jī)制與程序性死亡配體-1（Programmed death-ligand1，PD-L1）水平的高表達(dá)有關(guān)［5］。逆轉(zhuǎn)免疫逃逸在一定程度上對(duì)腫瘤治療有利，但尚未有明確的治療方案。有學(xué)者根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)依賴(lài)新生血管生成的概念，首次從小鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤中分離到一種新的血管生成抑制因子——內(nèi)皮抑素（Endostatin，ES），該成分對(duì)腫瘤誘導(dǎo)的血管具有抑制作用，為NSCLC的個(gè)體化治療開(kāi)辟了新的治療思路［6］；此外，ES可阻斷新的腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給［7］，或許可打亂腫瘤細(xì)胞機(jī)能，改變腫瘤細(xì)胞行為，從而抑制免疫逃逸。為此，在本研究中筆者探討了紫杉醇、順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)NSCLC患者的療效及相關(guān)指標(biāo)的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2012年3月－2014年4月我院腫瘤科收治的初次接受治療的78例NSCLC患者；均經(jīng)X光攝片或CT、MRI影像學(xué)診斷，并經(jīng)纖維支氣管鏡夾取組織行病理學(xué)確診。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（39例）和對(duì)照組（39例）。兩組患者性別、年齡、TNM分期、病理分型等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者家屬均簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（±s）

組別對(duì)照組觀察組n 年齡，歲57.09±11.21 58.53±12.17男性/女性，例21/18 22/17 TNM分期，例Ⅲb期19 22Ⅳ期20 17病理分型，例腺癌17 18鱗癌20 20其他39 39 21病變部位，例中央型24 22外周型15 17

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診為Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC；（2）CT或MRI可測(cè)量的客觀病灶直徑＞1 cm；（3）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（4）自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在嚴(yán)重心、肝、腎功能異常；（2）年齡＜18歲或＞75歲；（3）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予紫杉醇注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：5 ml∶30 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20057404）135～175 mg/m2，d1，靜脈滴注，每日1次+順鉑注射液（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：6 ml∶30 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20043888）25 mg/m2，d1-3，靜脈滴注，每日3次。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，規(guī)格：15 mg∶3 ml，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088）15 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 ml中，緩慢靜脈滴注3～4 h，d1-14，后停用7 d。兩組均以21 d為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后PD-L1水平、生存質(zhì)量（QOL）評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。QOL總分為10分，分?jǐn)?shù)越高表示生存質(zhì)量越差。不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［8］

參照世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）分為——完全緩解（CR）：腫瘤實(shí)體完全消失，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)新病灶；部分緩解（PR）：腫瘤實(shí)體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮?。?0%，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，無(wú)新病灶；穩(wěn)定（SD）：腫瘤實(shí)體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮小≤50%或增大≤25%，臨床癥狀無(wú)變化，無(wú)新病灶；進(jìn)展（PD）：腫瘤實(shí)體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前增大＞25%?？偩徑饴剩≧R）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s 表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均完成2個(gè)周期化療。觀察組有3例患者、對(duì)照組有4例患者因不能耐受或藥物不良反應(yīng)未完成6個(gè)周期化療而退出本研究。

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者RR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab 2 Comparison of the clinical efficacy between 2 groups［case（%）］

2.2 兩組患者治療前后PD-L1水平比較

治療前，兩組患者PD-L1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PD-L1水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后PD-L1水平比較（±s，%）Tab 3 Comparison of PD-L1 levels between 2 groups before and after treatment（±s，%）

表3 兩組患者治療前后PD-L1水平比較（±s，%）Tab 3 Comparison of PD-L1 levels between 2 groups before and after treatment（±s，%）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

?

2.3 兩組患者治療前后QOL評(píng)分比較

治療前，兩組患者QOL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者QOL評(píng)分均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后QOL評(píng)分比較（±s，分）Tab 4 Comparison of QOL scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表4 兩組患者治療前后QOL評(píng)分比較（±s，分）Tab 4 Comparison of QOL scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

指標(biāo)QOL治療后2.28±1.56＊#對(duì)照組（n=35）治療前4.38±1.42治療后3.57±1.26＊觀察組（n=36）治療前4.15±1.23

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 5 Comparison of the incidence of adverse reaction between 2 groups（case）

3 討論

紫杉醇聯(lián)合順鉑是目前臨床用于晚期NSCLC較為常用的一線治療方案，療效確切，能在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。但該方案不良反應(yīng)較多，且約有40%的NSCLC患者在一線化療過(guò)程中出現(xiàn)病情進(jìn)展，在化療4個(gè)周期后仍有部分患者可出現(xiàn)病情進(jìn)展［9］。

1971年，F(xiàn)olkman提出腫瘤的生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移可依賴(lài)于新生血管的觀點(diǎn)，腫瘤實(shí)體體積＞2 mm3時(shí)，腫瘤需要生成新的血管以滿足腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)需求，因此切斷營(yíng)養(yǎng)供給能在一定程度上抑制或消除腫瘤細(xì)胞［10］。1997年，F(xiàn)olkman在前期研究的基礎(chǔ)上分離到ES，其是一種內(nèi)源性血管生成抑制劑，具有廣譜抗血管生成作用，能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。安全性研究顯示，健康受試者單次給予重組人血管內(nèi)皮抑制素的最大耐受劑量為120 mg/m2，晚期腫瘤患者連續(xù)單次給藥最大劑量為15 mg/m2［11］。另Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗(yàn)均顯示，ES聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案治療晚期NSCLC可提高臨床受益率和1年生存率，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，耐受性較好［12］。

近年來(lái)，有學(xué)者從腫瘤免疫逃逸機(jī)制角度研究NSCLC的復(fù)發(fā)因素?？乖f呈信號(hào)和協(xié)同刺激信號(hào)可雙重刺激T細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)自體識(shí)別并清除外來(lái)抗原及過(guò)度復(fù)制的腫瘤細(xì)胞。PD-1/PD-L1信號(hào)通路是體內(nèi)重要的協(xié)同刺激信號(hào)通路，對(duì)T細(xì)胞的活化起至關(guān)重要的作用。PD-L1是負(fù)性T細(xì)胞共刺激分子，通過(guò)與其受體PD-1結(jié)合，可抑制CD4+和CD8+的增殖和活化，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。在NSCLC患者外周血及腫瘤細(xì)胞中，PD-L1表達(dá)明顯增加，PD-1的表達(dá)降低，提示患者存在腫瘤免疫逃逸［12］。

有研究發(fā)現(xiàn)，一些抗癌藥物對(duì)腫瘤的免疫逃逸有不同的作用，順鉑可促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸，紫杉醇可逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫逃逸［13］，兩者聯(lián)用對(duì)腫瘤免疫逃逸的影響不明確。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者RR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。穆海玉等［14］的Ⅳ期臨床研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案可改善局部晚期和晚期NSCLC患者的化療有效率，同時(shí)不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。治療后，兩組患者QOL評(píng)分均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，紫杉醇、順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素可顯著改善患者的生存質(zhì)量。治療后，兩組患者PD-L1水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，紫杉醇、順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素能提高NSCLC患者的免疫應(yīng)答機(jī)制，改善腫瘤的免疫逃逸。

綜上所述，紫杉醇、順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素可提高NSCLC患者的近期療效，抑制PD-L1表達(dá)，改善生存質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小、觀察時(shí)間較短，未對(duì)ES抑制腫瘤免疫逃逸的機(jī)制進(jìn)行研究，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳 宏）

Effects of Paclitaxel，Cisplatin Combined with Recombinant Human Endostatin on the Efficacy and Related Indexes of Patients with Non-small Cell Lung Cancer

ZHANG Jinzhong，MOU Kun，WANG Jisong（Laiwu People’s Hospital，Shandong Laiwu 271100，China）

OBJECTIVE：To observe the effects of Paclitaxel，Cisplatin combined with Recombinant human（Rh）endostatin on the efficacy and related indexes of patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）.METHODS：78 patients withⅢb orⅣNSCLC were randomly divided into control group（39 cases）and observation group（39 cases）.Control group received Paclitaxel injection 135-175 mg/m2，d1，intravenous infusion，once a day+Cisplatin injection 25 mg/m2，3 times a day，d1-3，intravenous infusion.Observation group additionally received Rh endostatin injection 15 mg/m2，adding into 500 ml 0.9%Sodium chloride injection by slow intravenous infusion 3-4 h，d1-14，then stopped for 7 d.21 d was regarded as 1 treatment course，it lasted 6 courses. Clinical efficacy，programmed death ligand-1（PD-L1）level，quality of life（QOL）score before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：All patients completed 2 courses of chemotherapy.There were 3 patients in observation group and 4 patients in control group quitted the study with uncompleted 6 weeks of chemotherapy due to intolerance or adverse reactions.The remission rate in observation group was significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in PD-L1 level and QOL score in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，PD-L1 level and QOL score in 2 groups were significantly lower than before，and observation group was lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Paclitaxel，Cisplatin combined with Rh endostatin can improve the short-term efficacy of patients with NSCLC，inhibit PD-L1 expression，improve QOL，and do not increase the incidence of adverse reactions.

Recombinant human endostatin；Paclitaxel；Cisplatin；Non-small cell lung cancer；Efficacy；Safety；Programmed death-ligand1

R734.2

A

1001-0408（2016）30-4218-03

2016-04-07

2016-08-26）

＊醫(yī)師，碩士。研究方向：肺癌的綜合治療。電話：0634-6276269

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.30.14