辛昊洋，王澎澎，馬玉琛

（1.解放軍總醫(yī)院，北京　100853；2.解放軍醫(yī)學院，北京　100853；3.解放軍252醫(yī)院，保定　071000）

·臨床研究·

銀屑病關(guān)節(jié)炎中醫(yī)辨證分型與免疫炎癥指標、細胞因子相關(guān)性研究

辛昊洋1，2，王澎澎3，馬玉琛3

（1.解放軍總醫(yī)院，北京100853；2.解放軍醫(yī)學院，北京100853；3.解放軍252醫(yī)院，保定071000）

［目的］觀察銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）不同中醫(yī)證型與免疫炎癥指標、細胞因子相關(guān)性。［方法］將62例確診為PsA的患者按照中醫(yī)辨證分型分為濕熱內(nèi)蘊證、寒濕阻絡證、陰虛血燥證，檢測各組患者的紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-17、IL-23等指標，研究其中醫(yī)證型與各項指標之間的相關(guān)性。［結(jié)果］3組患者IgA、IgG、IgM水平均高于正常范圍，但各組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），濕熱內(nèi)蘊證患者ESR、CRP、TNF-α、IL-17、IL-23水平顯著高于寒濕阻絡證及陰虛血燥證患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。［結(jié)論］銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的病情活動程度、免疫功能狀態(tài)與中醫(yī)證型存在關(guān)聯(lián)，炎癥指標和細胞因子可能作為中醫(yī)辨證分型的微觀指標。

銀屑病關(guān)節(jié)炎；中醫(yī)證型；腫瘤壞死因子-α；白介素-17；白介素-23

銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）是一種慢性炎癥性疾病，除具有銀屑病皮損外，關(guān)節(jié)破壞和滑膜炎癥多見于四肢遠端小關(guān)節(jié)，還可累及腕、髖、膝、踝等大關(guān)節(jié)以及脊柱［1］，病程遷延、易復發(fā)，晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)強直，導致運動功能障礙、最終致殘［2］。約6%～42%銀屑病關(guān)節(jié)炎患者是由銀屑病過渡而來［3］。中國該病患病率約為1.23%并有逐年增多趨勢［4］。銀屑病關(guān)節(jié)炎屬于中國傳統(tǒng)醫(yī)學中“白疕”與“痹證”的范疇［5］，目前PsA的中醫(yī)藥治療尚缺乏統(tǒng)一的辨證分型標準，如能將現(xiàn)代醫(yī)學指標與中醫(yī)辨證分型聯(lián)系起來，對于認識疾病本質(zhì)，提高中醫(yī)藥治療PsA療效具有重要意義。2013年4月—2015年5月，通過對62例不同辨證分型的PsA患者進行前瞻性研究，總結(jié)銀屑病關(guān)節(jié)炎辨證分型與紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白、細胞因子的相關(guān)性。

1　一般資料

選取解放軍252醫(yī)院中醫(yī)康復科2013年3月—2015年5月門診及住院的62例PsA患者，門診47例，住院15例，按照中醫(yī)辨證分型將患者分別編入濕熱內(nèi)蘊證組、寒濕阻絡證組、陰虛血燥證組，患者一般情況見表1。

1.1西醫(yī)診斷標準西醫(yī)診斷依據(jù)《銀屑病關(guān)節(jié)炎診斷標準》（CASPAR）診斷分類標準［6］。

1.2中醫(yī)證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］中有關(guān)痹癥和白疕的內(nèi)容，將其辨證分型分為以下幾種：1）濕熱內(nèi)蘊證：腰骶脊背疼痛、腰背活動受限、晨僵、目赤腫痛，皮損多發(fā)于關(guān)節(jié)屈側(cè)和皮膚皺褶處，皮損發(fā)紅，表皮濕爛或有膿皰。低熱，關(guān)節(jié)紅腫，灼熱疼痛。下肢水腫或有關(guān)節(jié)積液。神疲乏力，納呆，下肢酸脹沉重，舌質(zhì)黯紅、苔黃或黃厚膩、脈滑數(shù)。2）寒濕阻絡證：腰骶脊背疼痛、腰背活動受限、晨僵、畏寒喜暖、得熱則舒、四末不溫。外周關(guān)節(jié)冷痛、肢體困重、皮損紅斑不顯，鱗屑色白而厚，冬季易加重或復發(fā)，小便清長或夜尿頻多、舌淡、苔白、脈沉。3）陰虛血燥證：腰骶脊背疼痛、腰背活動受限、晨僵、疼痛夜甚。肌膚干燥少澤、皮損色鮮紅，瘙癢，夏季加重。常有低熱，關(guān)節(jié)紅腫熱痛，大便干結(jié)，小便黃赤，舌質(zhì)紅、苔黃、脈弦細而數(shù)。患者經(jīng)由兩名高級職稱醫(yī)師進行中醫(yī)辨證分型，診斷方可成立。

1.3納入標準1）符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證分型者。2）患者知情同意自愿參加試驗者。3）年齡30～55歲。

1.4排除標準1）不符合西醫(yī)診斷標準者。2）中醫(yī)辨證分型不明確者。3）合并患有其他有可能影響試驗結(jié)果的疾病的患者，如感染、發(fā)熱、出血以及手術(shù)患者等。

2　觀測內(nèi)容與方法

2.1臨床評估指標壓痛關(guān)節(jié)指數(shù)（TJC）、腫脹關(guān)節(jié)指數(shù)（SJI）、疾病活動性的總體評價（PGA），VAS疼痛評分、銀屑病面積與嚴重性指數(shù)（PASI）［8］

2.2PASI評分方法

2.2.1皮損嚴重程度皮疹紅斑（E）+鱗屑（D）+浸潤程度（I）。紅斑（E）：0=無（無紅斑可見）；1=輕度（呈淡紅色）；2=中等度（紅色）；3=重度（深紅色）；4=極重度（紅色極深）。鱗屑（D）：0=無（表面無可見鱗屑）；1=輕度（部分皮損表面上覆有鱗屑，以細微的鱗屑為主）；2=中等度（大多數(shù)皮損表面完全或不完全覆有鱗屑，鱗屑呈片狀）；3=重度（幾乎全部皮損表面覆有鱗屑，鱗屑較厚成層）；4=極重度（全部皮損表面均覆有鱗屑，鱗屑很厚成層）。斑塊肥厚程度（I）：0=無（皮損與正常皮膚平齊）；1=輕度（皮損輕微高出于正常皮膚表面）；2=中等度（中度隆起，斑塊的邊緣為圓或斜坡形）；3=重度（皮損肥厚，隆起明顯）；4=極重度（皮損高度增厚，隆起極為明顯）。

2.2.2皮疹面積指標根據(jù)皮疹面積占該部位總面積的百分比評分皮損面積0為0分，0%～9%為1分，10%～29%為2分，30%～49%為3分，50%～69%為4分，70%～89%為5分，90%～100%為6分。

PASI總分=0.1×頭部面積分×頭部皮損嚴重度評分+0.3×軀干面積分×軀干皮損嚴重度評分+0.2×上肢面積分×上肢皮損嚴重度評分+0.4×下肢面積分×下肢皮損嚴重度評分。

3　實驗室指標

ESR、CRP、免疫球蛋白：患者于入組后空腹取靜脈血6 mL。CRP、免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM測定使用全自動生化分析儀及配套試劑盒。ESR測定使用Westergren方法。

細胞因子：采集入選患者外周靜脈血各2 mL，離心20 min（3 000 r/min），取上清液，-30℃保存?zhèn)溆?。采用人腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-17、IL-23酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

4　統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，正態(tài)分布計量資料組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，偏態(tài)分布計量資料組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗，組間兩兩比較采用Nemenyi檢驗，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

5　結(jié)果

5.13組患者一般情況見表1。

表1　3組患者一般情況

如表1所示，3組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

5.2臨床評估指標見表2。

表2　臨床評估指標（±s）分

表2　臨床評估指標（±s）分

臨床評估指標濕熱內(nèi)蘊證寒濕阻絡證陰虛血燥證壓痛關(guān)節(jié)指數(shù)（TJC）7.83±5.396.91±4.227.03±5.13腫脹關(guān)節(jié)指數(shù)（SJI）4.49±2.013.88±1.974.06±2.58疾病活動性總體評價（PGA）6.31±1.875.99±1.636.22±1.79 VAS疼痛評分5.67±1.324.71±1.255.83±1.66銀屑病面積與嚴重性指數(shù)（PASI）4.91±2.264.48±1.514.72±1.73

如表2所示，3組患者、臨床評估指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

5.33組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM比較結(jié)果見表3。

表3　3組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM比較結(jié)果（±s）

表3　3組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM比較結(jié)果（±s）

注：與濕熱內(nèi)蘊證比較，**P＜0.01。

ESRCRPIgAIgGIgM（mm/h）（mg/L）（g/L）（g/L）（g/L）濕熱內(nèi)蘊證23 52.26±18.7034.49±7.504.86±1.25 15.43±3.87 1.81±0.77寒濕阻絡證21 34.14±7.09**20.80±4.96**4.79±1.18 15.29±3.56 1.79±0.69陰虛血燥證18 38.11±11.92**22.80±7.75**4.87±1.20 15.31±3.25 1.83±0.72組別例數(shù)

如表3所示，濕熱內(nèi)蘊證組ESR、CRP顯著高于寒濕阻絡證組及陰虛血燥證組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），寒濕阻絡證組與陰虛血燥證組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。各證型患者IgA、IgG、IgM水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

5.43組TNF-ɑ、IL-17、IL-23比較結(jié)果見表4。

如表4所示，濕熱內(nèi)蘊證TNF-ɑ、IL-17、IL-23水平顯著高于寒濕阻絡證組和陰虛血燥證組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

6　討論

關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)的中醫(yī)病因病機，歷代醫(yī)家認識不盡相同，金元時期嚴用和《醫(yī)學全書》云：“肺毒熱邪……生瘡癬?！闭J為銀屑病關(guān)節(jié)炎是因外感風濕熱邪，久病而濕熱毒邪滯留于肢體、關(guān)節(jié)、經(jīng)絡，痹阻氣血筋脈而導致［9］。郭會卿認為銀屑病關(guān)節(jié)炎的主要病機是血熱、血燥、血瘀［10］。胡蔭奇認為此病急性期病機往往表現(xiàn)為濕熱毒邪阻絡，當以清熱利濕、解毒通絡為主要治法；緩解期則為肝腎陰虛、經(jīng)脈痹阻，治療當以補肝腎、通經(jīng)絡為主［11］。閻小萍認為此病病機分為內(nèi)、外兩方面。外因主要為風、寒、濕三氣雜至，閉阻經(jīng)脈肢節(jié)，內(nèi)因主要是素體陽虛、衛(wèi)外不固而導致外邪乘虛而入［12］。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》，結(jié)合臨床實際情況，將患者分為濕熱內(nèi)蘊證組、寒濕阻絡證組、陰虛血燥證組3組。

表4　3組TNF-ɑ、IL-17、IL-23比較結(jié)果（±s）pg/mL

表4　3組TNF-ɑ、IL-17、IL-23比較結(jié)果（±s）pg/mL

注：與濕熱內(nèi)蘊證組比較，**P＜0.01。

組別例數(shù)TNF-αIL-17IL-23濕熱內(nèi)蘊證2334.83±21.7531.49±14.6746.31±20.65寒濕阻絡證2110.64±6.92**20.35±9.08**28.14±14.55**陰虛血燥證1812.33±7.08**23.17±12.96**30.02±18.21**

本研究表明，PsA患者各中醫(yī)證型一般情況、臨床評估指標比較差異無統(tǒng)計學意義，說明所有患者疾病活動情況類似，試驗數(shù)據(jù)具有可比性。ESR增快往往是關(guān)節(jié)及相鄰組織炎癥反應以及高球蛋白血癥的結(jié)果，能夠反應疾病的輕重程度，是觀察病情變化的輔助手段。CRP是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時形成的急性時相反應物，與風濕疾病活動性有密切的相關(guān)性［13］。本研究表明，濕熱內(nèi)蘊證組ESR、CRP水平顯著高于寒濕阻絡證組及陰虛血燥證組，寒濕阻絡證組與陰虛血燥證組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明濕熱內(nèi)蘊證與ESR、CRP存在密切相關(guān)性。免疫球蛋白是最早被學界認識的免疫指標，它由B淋巴細胞產(chǎn)生，參與體液免疫。IgG、IgA、IgM被世界公認在體液免疫中起重要作用。本研究表明，3組患者IgG、IgA、IgM均處于較高水平，但相互比較差異無統(tǒng)計學意義，說明該指標與中醫(yī)辨證分型不存在相關(guān)性。

PsA病因和發(fā)病機制尚不清楚，有研究表明PsA發(fā)病的主要原因是患者體內(nèi)免疫功能紊亂，尤其是T輔助細胞亞群的活化及相關(guān)細胞因子分泌異常起關(guān)鍵作用［14］。TNF-ɑ由Th1細胞分泌，是機體炎癥反應和免疫應答的重要調(diào)控因子。國外專家研究顯示，TNF-ɑ減少了角化細胞凋亡，幫助表皮過度增殖，形成銀屑病關(guān)節(jié)炎的皮膚損害［15］。Partsch等［16］通過檢測發(fā)現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)滑液中TNF-ɑ水平顯著高于正常人，說明TNF-ɑ是導致銀屑病關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)破壞的重要因素。IL-17是由CD4+細胞亞群中Th17細胞分泌的一種重要促炎因子，有研究表明，PsA患者血清IL-17水平較健康人群明顯升高［17］。它不僅能促進中性粒細胞增殖、成熟和趨化，還能促進機體產(chǎn)生IL-6、IL-8及趨化因子單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等，并與TNF-α共同作用加重炎性反應，促進組織和關(guān)節(jié)破壞［18-19］。IL-23激活STAT3，介導其磷酸化過程，使Th17細胞擴增并維持Th17細胞存活，誘導生成IL-17，即IL-23/Th17信號通路，其在自身免疫性疾病發(fā)病機制中起重要作用［20-21］。本研究表明，濕熱內(nèi)蘊證組TNF-ɑ、IL-17、IL-23顯著高于寒濕阻絡證組及陰虛血燥證組，寒濕阻絡證組與陰虛血燥證組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明濕熱內(nèi)蘊證與TNF-ɑ、IL-17、IL-23存在密切相關(guān)性。綜上所述，本研究表明免疫球蛋白與PsA中醫(yī)辨證分型不存在相關(guān)性。ESR、CRP、TNF-ɑ、IL-17、IL-23不僅反映PsA患者的病情活動程度和免疫功能狀態(tài)，也提示其與中醫(yī)證型存在著一定聯(lián)系，下一步可增大樣本量，證明上述指標可能作為PsA患者中醫(yī)辨證分型的參考指標。

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Study on the relationship between TCM syndrome differentiation and immune inflammation indexes，cytokines in psoriatic arthritis

XIN Hao-yang1，2，WANG Peng-peng3，MA Yu-chen3
（1.Chinese PLA Medical School，Beijing 100853，China；2.Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China；3.Chinese PLA 252 Hospital，Baoding 071000，Hebei Province，China）

［Objective］To investigate the relationship between different syndromes and immune inflammatory markers，cytokines in psoriatic arthritis（PsA）.［Methods］Sixty-two cases of patients diagnosed with PsA were divided into damp-heat syndrome，cold syndrome and YIN-deficiency and blood-dryness syndrome according to Chinese medicine syndrome differentiation criteria.Testing each group of patients ESR、CRP、IgA、IgG、IgM、TNF-α、IL-17、IL-23，study the correlation between indexes and syndromes.［Results］3 groups of patients IgA，IgG，IgM levels were above the normal range，but no statistically significant difference in each group（P＞0.05），damp syndrome patients ESR，CRP，TNF-ɑ，IL-17，IL-23 levels were significantly higher than cold syndrome，YIN-deficiency and blood-dryness syndrome patients，the difference was statistically significant（P＜0.01）.［Conclusion］There were association between the degree of disease activity，immune function and syndrome in patients with PsA. Inflammatory markers and cytokines may be used as microscopic indicators of TCM dialectical type.

psoriatic arthritis；syndromes；Tumor Necrosis Factor-alpha；IL-17；IL-23

R758.63

A

1673-9043（2016）02-0084-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.02.04

辛昊洋（1987-），男，碩士研究生，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合風濕免疫疾病。

馬玉琛，E-mail：myc252@126.com。

（2015-12-29）