于琴　趙敏蔚　曹紫霞

（1.臺(tái)州市星明藥業(yè)有限公司，浙江臺(tái)州　318000；2.浙江海翔藥業(yè)股份有限公司，浙江臺(tái)州　318000）

論原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的重要性

于琴1趙敏蔚2曹紫霞1

（1.臺(tái)州市星明藥業(yè)有限公司，浙江臺(tái)州318000；2.浙江海翔藥業(yè)股份有限公司，浙江臺(tái)州318000）

原料藥的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力，而穩(wěn)定性試驗(yàn)是通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)條件以獲得原料藥的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律原料藥研發(fā)生產(chǎn)出來，通過有效的分析方法檢測，可知其質(zhì)量好差，但包材如何選擇、如何運(yùn)輸、如何貯藏、效期又如何等均無從得知，因此原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)則至關(guān)重要。以原料藥氯氮平的穩(wěn)定性試驗(yàn)為例，本文闡述原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)為原料藥的包裝、運(yùn)輸、貯藏和有效期/復(fù)測期的確定等方面提供數(shù)據(jù)支持和科學(xué)依據(jù)的重要性。

原料藥穩(wěn)定性影響因素加速長期試驗(yàn)

1　原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的類型

原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的類型主要有以下三種。一影響因素試驗(yàn)，通過給予原料藥較為劇烈的試驗(yàn)條件的試驗(yàn)。二加速試驗(yàn)，試驗(yàn)條件為40±2℃/75±5%RH，考察期為6個(gè)月。三長期試驗(yàn)，試驗(yàn)條件通常為25/30±2℃、60/65±5%RH，考察期應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況。

2　氯氮平的穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.1影響因素試驗(yàn)

考察原料藥在高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等較為劇烈條件下的降解情況，以了解其對(duì)相應(yīng)條件的敏感性、可能的降解途徑及降解產(chǎn)物，并為運(yùn)輸、包材提供參考信息。以氯氮平為例，140801批影響因素試驗(yàn)結(jié)果見表一（降解量以5%～15%為宜）。由表一可知：

（1）光照和高濕破壞未降解，說明氯氮平對(duì)光照和高濕環(huán)境不敏感。（2）堿破壞未降解，同時(shí)100℃水浴，只有微量的降解，說明氯氮平有較強(qiáng)的耐受堿性環(huán)境的能力。（3）高溫破壞有少量的降解，說明氯氮平應(yīng)避免溫度超高的環(huán)境。（4）氧化破壞發(fā)生降解，其降解量隨氧化劑濃度升高而增加，說明氯氮平應(yīng)避免氧化性環(huán)境。（5）酸破壞未發(fā)生降解，但同時(shí)90℃水浴，則發(fā)生9.81%降解，說明氯氮平應(yīng)避免溫度過高的酸性環(huán)境。

2.2加速及長期試驗(yàn)

加速試驗(yàn)主要用于評(píng)估短期偏離擬定貯藏條件對(duì)原料藥質(zhì)量的影響，并為運(yùn)輸及長期試驗(yàn)條件的設(shè)置提供依據(jù)。長期試驗(yàn)是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏及有效期/復(fù)測期等提供數(shù)據(jù)支持。以氯氮平為例，120206批加速及長期試驗(yàn)結(jié)果見表1。由表2可知：6個(gè)月的加速及4年的長期試驗(yàn)結(jié)果與首次結(jié)果一致，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，說明考察期內(nèi)的氯氮平在加速和長期試驗(yàn)條件下質(zhì)量均穩(wěn)定。

2.3總結(jié)

（1）氯氮平包裝時(shí)應(yīng)避免使用具有氧化性、酸性的材質(zhì)，可采用長期試驗(yàn)相同或類似的包裝。（2）運(yùn)輸時(shí)嚴(yán)禁與酸類、易燃物、氧化劑等同車混運(yùn)。（3）氯氮平應(yīng)貯藏于干燥、通風(fēng)良好的庫房，庫溫及濕度應(yīng)不超過32℃/70%RH，應(yīng)與氧化劑、酸類等分開存放，并遠(yuǎn)離火種、熱源。（4）加速及長期試驗(yàn)期間氯氮平的質(zhì)量非常穩(wěn)定，故可將按要求貯藏的氯氮平的有效期/復(fù)測期定為4年。

3　結(jié)語

對(duì)于原料藥而言，穩(wěn)定性試驗(yàn)至關(guān)重要，采用經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證的分析方法對(duì)原料藥進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，不僅能為原料藥的包裝、運(yùn)輸、貯藏及有效期/復(fù)測期的確定等提供數(shù)據(jù)支持和科學(xué)依據(jù)，而且也是其注冊(cè)申請(qǐng)的重要組成。

［1］中國藥典（2015）原料藥與制物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則［S］.

表1　影響因素試驗(yàn)結(jié)果

表2　加速及長期試驗(yàn)結(jié)果