李祎鋆，鐘遠(yuǎn)惠，梁美娟，蔡麗莉，王 昭

(廣州市民政局精神病院，廣東 廣州 510430*通信作者：鐘遠(yuǎn)惠，E-mail：zyhhxh001@163.com)

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利培酮口服液聯(lián)合丙戊酸鎂治療男性難治性精神分裂癥的效果

李祎鋆，鐘遠(yuǎn)惠*，梁美娟，蔡麗莉，王 昭

(廣州市民政局精神病院，廣東 廣州 510430*通信作者：鐘遠(yuǎn)惠，E-mail：zyhhxh001@163.com)

目的 觀察利培酮口服液聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療男性難治性精神分裂癥的效果和安全性。方法 將86例符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)的男性難治性精神分裂癥患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各43例，研究組給予利培酮口服液聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療，對(duì)照組僅給予利培酮口服液治療，療程均為12周。于治療前和治療第4、8、12周末采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)定療效，于治療前及治療第12周末采用威斯康星卡片分類測(cè)試(WCST)、個(gè)人和社會(huì)功能量表(PSP)評(píng)定患者的認(rèn)知及社會(huì)功能情況，采用自編的常見不良反應(yīng)量表在治療12周末評(píng)定不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后兩組PANSS評(píng)分均較治療前低(P<0.05或0.01)；治療第4、12周末，研究組PANSS評(píng)分均低于對(duì)照組(P均<0.05)。治療12周末，研究組的正確應(yīng)答數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；兩組PSP評(píng)分均高于治療前(P均<0.05)，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組常見不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 利培酮口服液聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療男性難治性精神分裂癥比單用利培酮口服液的效果更好，在改善認(rèn)知、個(gè)人和社會(huì)功能方面更具優(yōu)勢(shì)，且不增加藥物不良反應(yīng)。

男性；難治性精神分裂癥；利培酮口服液；丙戊酸鎂緩釋片

精神分裂癥是一類常見而嚴(yán)重的疾病，其患病率約為1%[1-2]，其中20%～30%屬于難治性精神分裂癥(Treatment-refractory Schizophrenia，TRS)[3]，是目前精神科臨床治療的一大困擾。氯氮平被認(rèn)為是治療TRS最有效的藥物，但其有很多不良反應(yīng)，目前為精神分裂癥治療的二線用藥[4]。利培酮對(duì)5-HT2受體及D2受體均有較強(qiáng)的拮抗作用，與氯氮平在藥理機(jī)制上有某些相似之處，如對(duì)5-HT2受體均有較強(qiáng)的親和力，是一種療效較好、安全性較高的新型抗精神病藥物[5]，其通過(guò)抗D2受體、5-HT2A受體、擬谷氨酸受體治療TRS[6]。丙戊酸鎂作為一種心境穩(wěn)定劑和廣譜抗癲癇藥物，有研究報(bào)道其聯(lián)合抗精神病藥物如氯氮平、奧氮平、喹硫平治療TRS有一定療效[4,7-8]。也有研究報(bào)道聯(lián)用丙戊酸鎂較單一使用抗精神病藥物可以更早地控制精神分裂癥患者的興奮激越及沖動(dòng)攻擊行為等癥狀[9-10]。周海平等[11]的研究認(rèn)為利培酮口服液合并丙戊酸鎂對(duì)精神分裂癥患者興奮激越的療效和安全性優(yōu)于肌注氟哌啶醇。男性患者在急性期的興奮沖動(dòng)行為對(duì)他人及自身造成危險(xiǎn)的可能性更大，且利培酮會(huì)引起泌乳素水平升高，導(dǎo)致女性月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、泌乳等內(nèi)分泌副作用，而對(duì)男性的影響相對(duì)較少，男性患者的依從性較好。目前有較多關(guān)于利培酮聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片對(duì)精神分裂癥療效的研究，但對(duì)其認(rèn)知方面的研究較少報(bào)道。本研究探討利培酮口服液聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療男性TRS的效果和安全性，以及對(duì)患者認(rèn)知功能、個(gè)人和社會(huì)功能的改善情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取廣州市民政局精神病院2013年5月-2015年4月收治的男性精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合Kane等[12]提出的難治性精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即過(guò)去5年對(duì)3種或以上治療劑量和療程適當(dāng)?shù)目咕癫∷幬?3種藥物至少有2種化學(xué)結(jié)構(gòu)是不同的)治療效果差，或患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應(yīng)，或即使有充分的維持治療或預(yù)防治療，患者病情仍然復(fù)發(fā)或惡化；③陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)分≥60分；④有頑固的陽(yáng)性精神病性癥狀。排除嚴(yán)重軀體疾病及精神活性物質(zhì)依賴者。退出標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生嚴(yán)重不良事件或因不良事件要求停藥者；②不能耐受利培酮口服液或丙戊酸鎂緩釋片治療者；③入組后出現(xiàn)嚴(yán)重軀體疾病等非藥物原因而中斷治療者；④撤回知情同意書者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共86例，年齡18～60歲，病程2～28年，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各43例，研究組平均年齡(37.48±14.25)歲，平均病程(7.82±4.33)年，平均受教育年限(12.20±5.46)年；對(duì)照組平均年齡(38.02±15.16)歲，平均病程(7.98±4.75)年，平均受教育年限(11.80±5.32)年。兩組年齡、病程、受教育年限比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究獲廣州市民政局精神病院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或家屬均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均給予利培酮口服液(單克，20150811，30 mL:30 mg，常州四藥制藥有限公司)治療，研究組在此基礎(chǔ)上加用丙戊酸鎂緩釋片(神泰，20150814，0.25 g/片，湖南省湘中制藥有限公司)。兩組利培酮口服液起始劑量均為2 mL/d(1 mL=1 mg)，分2次服用，1周內(nèi)根據(jù)病情加至4～6 mL/d；研究組丙戊酸鎂緩釋片起始劑量為0.25 g/次，2 次/d；1周內(nèi)酌情加至1.0～1.5 g/d。治療過(guò)程中可酌情使用苯海索或心得安緩解錐體外系不良反應(yīng)，失眠者可短期合用舒眠膠囊或唑吡坦治療，不再使用其他抗精神病藥物、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁焦慮藥物及抗驚厥藥物。

1.3 評(píng)定工具

采用PANSS[13]評(píng)定患者精神癥狀的嚴(yán)重程度。該量表共30項(xiàng)，包括陽(yáng)性癥狀量表7項(xiàng)、陰性癥狀量表7項(xiàng)、一般精神病量表16項(xiàng)，另外還包含3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目。各項(xiàng)目均采用7級(jí)評(píng)分法。該量表總評(píng)分為30個(gè)項(xiàng)目評(píng)分總和，3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目不計(jì)入總評(píng)分?？傇u(píng)分范圍56～140分?？傇u(píng)分>60分提示患者可能存在精神病性癥狀，總評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重。

采用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)評(píng)定認(rèn)知功能。該測(cè)驗(yàn)是一種較為常用的客觀神經(jīng)心理學(xué)測(cè)查工具，廣泛運(yùn)用于檢測(cè)大腦額葉的執(zhí)行功能。臨床常用于評(píng)定受試者的抽象概括、工作記憶、認(rèn)知轉(zhuǎn)移等方面的能力。該測(cè)驗(yàn)共13個(gè)測(cè)量指標(biāo)，本研究關(guān)注其中6項(xiàng)指標(biāo)：正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)。

個(gè)人和社會(huì)功能量表(Personal and Social Performance scale，PSP)用于評(píng)定過(guò)去一月內(nèi)患者四方面的功能：社會(huì)中有用的活動(dòng)，包括工作和學(xué)習(xí)(a維度)；個(gè)人關(guān)系和社會(huì)關(guān)系(b維度)；自我照料(c維度)；擾亂及攻擊行為(d維度)。前3個(gè)維度共用一個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，第4個(gè)維度單獨(dú)用一個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。PSP總評(píng)分范圍0～100分?？傇u(píng)分71～100分表示社會(huì)功能和人際交往無(wú)困難或僅有輕度困難；總評(píng)分31～70分表示社會(huì)功能和人際交往有不同程度的能力缺陷；總評(píng)分≤30分表示患者社會(huì)功能和人際交往功能低下，需要積極的支持或密切監(jiān)護(hù)。

采用自編常見不良反應(yīng)量表評(píng)定治療的不良反應(yīng)。該量表?xiàng)l目包括肌張力增高、頭痛或頭昏、困倦、口干、便秘、心動(dòng)過(guò)速、睡眠障礙、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道不良反應(yīng)、泌乳素升高。

1.4 評(píng)定方法

于治療前、治療第4、8、12周末對(duì)患者進(jìn)行PANSS評(píng)定，評(píng)定耗時(shí)30～50 min。于治療前、治療第12周末采用計(jì)算機(jī)版WCST及PSP評(píng)定患者的認(rèn)知功能及社會(huì)功能改善情況。安全性采用自編的常見不良反應(yīng)量表在治療第12周末評(píng)定。量表評(píng)定人員均為精神科主治醫(yī)師，經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)并采用盲法評(píng)定，量表評(píng)定的一致性檢驗(yàn)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(Intraclass Correlation Coefficient，ICC)為0.86。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組用藥劑量及脫落情況比較

研究組和對(duì)照組利培酮口服液劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(4.52±1.75)mL/d vs. (4.80±1.66)mL/d，P>0.05]。研究組有2例患者由于胃腸道反應(yīng)退出研究，實(shí)際完成研究者41例；對(duì)照組有3例患者因不能耐受利培酮口服液治療而退出研究，實(shí)際完成研究者40例。研究組脫落率為4.65%(2/43)，對(duì)照組脫落率為6.98%(3/43)，兩組脫落率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組PANSS總評(píng)分比較

治療前兩組PANSS總評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療第4、8、12周末，研究組和對(duì)照組的PANSS總評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療第4、12周末，研究組PANSS總評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組PANSS總評(píng)分比較，分)

注：與同組治療前比較，aP<0.05

2.3 兩組WCST評(píng)分比較

治療前兩組WCST各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療12周末，研究組正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)與治療前比較均有所改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；對(duì)照組錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)與治療前比較有所改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療12周末，研究組的正確應(yīng)答數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)三項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

2.4 兩組PSP評(píng)分比較

治療前，研究組和對(duì)照組PSP評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(53.48±9.36)分vs.(54.27±9.52)分，t=0.377，P>0.05]。治療12周末，研究組PSP評(píng)分為(69.13±11.22)分，對(duì)照組為(63.28±10.45)分，兩組PSP評(píng)分均較治療前高(t=6.864，4.031，P均<0.05)，且研究組評(píng)分高于對(duì)照組(t=2.427，P<0.05)。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)15例(34.9%)，研究組19例(44.2%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.778，P>0.05)。兩組的常見不良反應(yīng)如肌張力增高、頭痛或頭昏、困倦、口干、便秘、心動(dòng)過(guò)速、睡眠障礙、轉(zhuǎn)氨酶升高等發(fā)生率相近，程度均較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解；研究組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)多于對(duì)照組(6例 vs. 3例)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.117，P>0.05)，服用維生素B6或多酶片之后改善；兩組共13例患者泌乳素輕度升高，無(wú)臨床異常體征及不適主訴，未作特殊處理。

表2 兩組WCST評(píng)分比較，分)

注：t1、P1為研究組治療前后比較，t2、P2為對(duì)照組治療前后比較，t3、P3為治療后兩組同期比較

3 討 論

利培酮是第一個(gè)成功利用5-HT2A和D2受體特異性的聯(lián)合拮抗機(jī)制而研發(fā)的新型抗精神病藥，同時(shí)因其顯著的α受體拮抗作用而增強(qiáng)抗精神病的療效并改善認(rèn)知功能。國(guó)外有研究顯示利培酮的實(shí)際作用與中劑量氯氮平相同，特別對(duì)于耐受性差的精神分裂癥患者具有良好的效果，并且可作為有傳統(tǒng)藥物禁忌患者的首選藥物[14]。利培酮的臨床療效明確，循證研究證據(jù)較充分，對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性、認(rèn)知和情感癥狀均有良好的療效[15]。丙戊酸鹽能改善精神分裂癥的某些癥狀，其機(jī)制與增強(qiáng)γ-氨基丁酸(GABA)的神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，作為GABA能藥物，丙戊酸鹽抑制了GABA轉(zhuǎn)氨酶，增強(qiáng)了中樞GABA的功能，使中腦邊緣系統(tǒng)及額葉皮層神經(jīng)通路的多巴胺受體(DA)功能減弱，改善精神分裂癥的癥狀[16]。

男性精神分裂癥患者在急性期受精神病性癥狀支配，對(duì)治療不合作，藥物治療依從性差，存在興奮激越及沖動(dòng)攻擊行為，對(duì)病房安全管理、自身及他人的安全存在威脅的風(fēng)險(xiǎn)較女性患者更高。本研究結(jié)果顯示，兩組利培酮口服液平均用藥劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第4、8、12周末，研究組和對(duì)照組PANSS總評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；提示兩組患者的精神病性癥狀均得到改善。這可能是由于利培酮口服液制劑無(wú)色無(wú)味，給藥方便，可摻入飲食中服用，既適合拒絕服藥的急性期精神分裂癥患者，也適合依從性差、存在假服藥情況的難治性患者；且其能直接通過(guò)黏膜吸收而非通過(guò)胃腸道，這可能會(huì)減少利培酮口服液的首過(guò)效應(yīng)[17]，具有起效快、療效好、安全性高、服藥方便等特點(diǎn)。利培酮口服液暗中給藥，可解決患者依從性差的問(wèn)題，治療其幻覺妄想等急性期精神病性癥狀，有利于病房安全管理。研究組在治療第4、12周末PANSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；兩組常見藥物不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示利培酮聯(lián)合丙戊酸鹽比單用利培酮對(duì)精神分裂癥療效更好，且不增加抗精神病藥的劑量和藥物不良反應(yīng)。與Casey等[18-19]的研究結(jié)果一致。這可能是因?yàn)楸焖猁}在作用于5-羥色胺(5-HT)方面可能與利培酮有協(xié)同作用，還能彌補(bǔ)利培酮對(duì)大腦顳葉病理改變的影響不足等，從而改善臨床療效。另外，鎂能緩解暴躁易怒、緊張沖動(dòng)等，達(dá)到改善精神分裂癥沖動(dòng)攻擊行為的效果，尤其對(duì)于男性精神分裂癥患者而言，降低其沖動(dòng)行為，減少傷人、毀物的風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。利培酮口服液聯(lián)合丙戊酸鎂可能會(huì)減低患者的激越和相關(guān)癥狀，更好地改善患者的精神癥狀，提高臨床治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療12周末，研究組正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)及完成分類數(shù)較治療前均有改善(P<0.05)；對(duì)照組錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)較治療前均有改善(P<0.05)；且研究組的正確應(yīng)答數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)三項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組PSP評(píng)分均較治療前高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；且研究組評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。提示利培酮口服液聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片對(duì)男性難治性精神分裂癥患者認(rèn)知、社會(huì)和個(gè)人功能的療效優(yōu)于單用利培酮口服液。這可能是由于丙戊酸類藥物及其丙戊酸代謝物，既抑制GABA降解，又增加GABA合成，使全腦或腦末梢GABA濃度升高，患者反應(yīng)速度加快，情感活躍，智力增加，從而改善認(rèn)知功能[20]。

綜上所述，利培酮口服液聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療男性難治性精神分裂癥的效果優(yōu)于單用利培酮口服液，在改善因疾病反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的認(rèn)知功能受損及個(gè)人和社會(huì)功能方面更具優(yōu)勢(shì)，且不增加藥物不良反應(yīng)。但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，且僅觀察了男性患者，其長(zhǎng)期療效及對(duì)女性難治性精神分裂癥的效果，尚待臨床進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：唐雪莉)

Effect evaluation of risperidone oral solution combined with magnesium valproate training in male patients with refractory schizophrenia

LIYi-yun,ZHONGYuan-hui*,LIANGMei-juan,CAILi-li,WANGZhao

(GuangzhouBureauofCivilAffairsPsychiatricHospital,Guangzhou510430,China*Correspondingauthor:ZHONGYuan-hui,E-mail:zyhhxh001@163.com)

Objective To observe the effect and safety of risperidone oral solution combined with magnesium valproate sustained release tablets on male patients with refractory schizophrenia.Methods 86 male patients in line with the diagnostic criteria of ICD-10 refractory schizophrenia were randomly divided into the study group(risperidone oral solution combined with magnesium valproate sustained release tablets) and the control group (risperidone oral solution single therapy), and they were treated for 12 weeks. The efficacy was evaluated with the Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) before and after treatment for 4, 8, 12 weeks. Before and after treatment for 12 weeks, cognitive and social function of all the patients were evaluated with the Wisconsin Card Sorting Test(WCST) and Personal and Social Performance Scale(PSP). The adverse drug reaction was assessed with self-organized common adverse reaction table.Results PANSS scores significantly decreased in both groups after treatment for 4, 8, 12 weeks(P<0.05 or 0.01), and the scores in the study group were lower than those in the control group on the 4th, 12thweeks(P<0.05). At the 12thweekend after treatment, the WCST scores showed that the correct responses, random responses errors and categories completed in the study group were better than those of the control group(P<0.05). PSP scores significantly improved in both groups at the 12thweekend after treatment(P<0.05), and the score in the study group was higher than that in the control group(P<0.05). There was no significant difference in the incidence of common adverse reactions between the two groups(P>0.05).Conclusion Risperidone oral solution combination with magnesium valproate sustained release tablets treatment was more effective than risperidone oral solution single for male patients with refractory schizophrenia, especially in improving cognitive, personal and social function, and no increase in adverse drug reactions.

Male; Refractory schizophrenia; Risperidone oral solution; Magnesium valproate sustained release tablets

R749.3

A doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2016.05.011

2016-04-06)