李美娟，張勇輝，仇玉瑩，劉曉華

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222*通信作者：劉曉華，E-mail：962984288@qq.com)

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黃連素治療精神分裂癥患者代謝綜合征的臨床研究

李美娟，張勇輝，仇玉瑩，劉曉華*

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222*通信作者：劉曉華，E-mail：962984288@qq.com)

目的 評(píng)估黃連素對(duì)精神分裂癥患者代謝綜合征的療效和安全性。方法 本研究為8周的開放隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將同時(shí)符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)》(DSM-5)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中國(guó)成人血脂異常防治指南》中代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的70例受試者分為黃連素藥物治療組和生活干預(yù)組，黃連素組在原單一穩(wěn)定劑量抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃連素300 mg tid；生活干預(yù)組為在原治療基礎(chǔ)上聯(lián)合本研究設(shè)計(jì)的干預(yù)模式，包括飲食控制、體育鍛煉和康復(fù)訓(xùn)練。于基線期和治療8周末測(cè)量?jī)山M體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓，采集兩組血液標(biāo)本，檢測(cè)空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(Fins)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和餐后2小時(shí)血糖(2h PPG)并進(jìn)行PANSS評(píng)定，記錄研究過程中發(fā)生的不良事件。結(jié)果 ①共62例完成研究，其中黃連素組30例，生活干預(yù)組32例，數(shù)據(jù)分析來(lái)自完成研究的受試者。②治療8周末，兩組體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍、腰臀比與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-0.614，t2=-0.268，t3=-0.430，t4=-0.529，P1=0.542，P2=0.789，P3=0.667，P4=0.599)。③治療8周末黃連素組收縮壓和舒張壓均低于生活干預(yù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-2.511，t2=-3.831，P1=0.015，P2<0.01)。④治療8周末，黃連素組FBG、2h PPG、Fins、TC、TG、LDL水平均低于生活干預(yù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-3.052,t2=-2.891,t3=-3.627,t4=-3.011，t5=-2.998，t6=-2.144，P1=0.003，P2=0.005，P3=0.001，P4=0.004，P5=0.004，P6=0.036)。⑤治療8周末，黃連素組PANSS陰性癥狀評(píng)分低于生活干預(yù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.397，P=0.020)。⑥治療后兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.089，P=0.765)。結(jié)論 黃連素較生活干預(yù)方式更能改善抗精神病藥物治療伴發(fā)的代謝綜合征各項(xiàng)癥狀，能輔助改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，二者安全性相當(dāng)。

黃連素；生活干預(yù)；代謝綜合征；精神分裂癥

抗精神病藥物使用中出現(xiàn)的糖脂代謝異常和體質(zhì)量增加，已經(jīng)引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注[1]，近年來(lái)有很多關(guān)于預(yù)防和治療精神分裂癥患者代謝異常和體質(zhì)量增加的研究[2-6]，其中生活方式干預(yù)和附加藥物治療是兩大主要方案。在藥物治療中，研究較多的有二甲雙胍、阿立哌唑、西布曲明、托吡酯等。二甲雙胍改善精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的療效和安全性在近期的一篇Meta分析以及一篇綜述中均得到了肯定[7-8]。但二甲雙胍的療效也存在一定的局限性，有的患者對(duì)藥物的不良反應(yīng)無(wú)法耐受，有的患者使用后療效不明顯。目前大多數(shù)研究都是針對(duì)體質(zhì)量增加的治療效應(yīng)，僅少數(shù)研究涉及了胰島素抵抗和脂代謝紊亂。生活干預(yù)在改善患者體質(zhì)量增加和代謝異常上也有一定的效果，但相對(duì)于附加合適的藥物治療，效果略弱[9]。

黃連素又稱鹽酸小檗堿，是傳統(tǒng)中藥黃連的有效成分之一，具有清熱解毒之功效，常用于治療細(xì)菌性腹瀉。隨著臨床應(yīng)用的加深，逐漸發(fā)現(xiàn)黃連素除適應(yīng)癥外有很多的臨床治療效果[10-13]，包括降低2型糖尿病患者的血糖，降低血脂異?；颊叩母视腿?TG)，調(diào)節(jié)血壓等，有文獻(xiàn)報(bào)道黃連素應(yīng)用于普通代謝綜合征的患者，效果良好，安全性高[14-15]。但到目前為止，尚未有黃連素治療精神分裂癥患者代謝綜合征的研究。本課題組前期對(duì)黃連素在不伴代謝綜合征的精神分裂癥患者中進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)黃連素能夠調(diào)節(jié)其糖脂代謝[16]，歸納上述思路，設(shè)立本研究。使用黃連素治療伴有代謝綜合征的精神分裂癥患者，以生活干預(yù)作為對(duì)照，評(píng)估黃連素治療精神分裂癥患者代謝綜合征的效果和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

為2015年2月-10月在天津市安定醫(yī)院的住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition，DSM-5)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲，性別不限；③使用單一的非典型抗精神病藥，如奧氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平，且劑量穩(wěn)定2周及以上；④符合2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》中代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤患者及其監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情，并自愿參與，共同簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①目前或既往患有除精神分裂癥以外的符合DSM-5的其他精神疾病診斷者；②患有任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性器質(zhì)性疾病以及嚴(yán)重軀體疾病者；③存在自殺或自殘的風(fēng)險(xiǎn)，或其他相應(yīng)特征者；④對(duì)黃連素過敏者，溶血性貧血或者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者；⑤有胃腸手術(shù)史者，或存在任何可能干擾藥物吸收、分布、代謝或排泄的情況；⑥近1個(gè)月內(nèi)使用長(zhǎng)效抗精神病藥物，接受過無(wú)抽搐電休克治療或經(jīng)顱磁刺激治療者；⑦妊娠期、哺乳期婦女。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共70例。按入組順序編號(hào)：01～70，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為黃連素組和生活干預(yù)組各35例。本研究通過天津市安定醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 治療方法

黃連素組在原單一穩(wěn)定劑量抗精神病藥物(如奧氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平)治療基礎(chǔ)上使用黃連素300 mg tid(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，2141008)；生活干預(yù)組采用本研究設(shè)計(jì)的干預(yù)模式，包括飲食控制、體育鍛煉和康復(fù)訓(xùn)練。主要方法為根據(jù)患者情況為患者開具低鹽低脂飲食或者糖尿病患者飲食；要求并監(jiān)督患者每日上午下午各至少活動(dòng)40 min，如快步走、跳舞；進(jìn)行打乒乓球、跑步機(jī)鍛煉、健身操等康復(fù)性活動(dòng)，每天1.5 h。兩組均治療8周。

1.3 檢測(cè)方法

于基線期和治療第8周收集兩組患者體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓資料，采集兩組患者治療前后的血液標(biāo)本，使用東芝TBA-120FR儀器檢測(cè)空腹血糖(FBG)、膽固醇(TC)、TG、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、餐后2小時(shí)血糖(2h PPG)，使用羅氏COBASE411儀器檢測(cè)空腹胰島素(Fins)。

1.4 評(píng)定方法

于基線期和治療8周末采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)定患者精神癥狀。量表評(píng)分員在研究前經(jīng)過量表一致性培訓(xùn)，Kappa值=0.80。評(píng)定地點(diǎn)在科研接待室，每次評(píng)估耗時(shí)約45 min，每位患者在不同時(shí)點(diǎn)的評(píng)定由同一固定評(píng)分員完成。使用不良事件記錄表記錄研究過程中不良事件的名稱、嚴(yán)重程度、與治療的相關(guān)程度、采取的對(duì)應(yīng)措施以及是否因此退出研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線期一般資料及抗精神病藥物種類比較

本研究總共入組70例住院精神分裂癥患者，其中黃連素組脫落5例(3例因出院失訪而脫落，2例因撤回知情同意而脫落)，生活干預(yù)組脫落3例(2例因出院失訪而脫落，1例因撤回知情同意而脫落)。共62例完成研究，其中男性24例(38.71%)，女性38例(61.29%)。兩組性別、年齡、受教育年限、病程及抗精神病藥物種類差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及抗精神病藥物種類比較

2.2 兩組體質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)比較

采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組治療前后的體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍、腰臀比(WHR)，結(jié)果顯示兩組以上資料在基線期(t1=-0.110，t2=-0.443，t3=-0.513，t4=-1.099,P1=0.913，P2=0.659，P3=0.610，P4=0.276)和治療8周末(t1=-0.614，t2=-0.268，t3=-0.43，t4=-0.529,P1=0.542，P2=0.789，P3=0.667，P4=0.599)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組體質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組血壓比較

基線期兩組收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-0.572，t2=-0.569，P1=0.517，P2=0.607)。治療8周末黃連素組收縮壓和舒張壓均低于生活干預(yù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-2.511，t2=-3.831，P1=0.015，P2<0.01)。見表3。

表3 兩組血壓比較

注：兩組同期比較，aP<0.05，bP<0.01

2.4 兩組糖代謝指標(biāo)水平比較

基線期兩組FBG、2h PPG、Fins水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-0.669，t2=-0.285，t3=-0.153,P1=0.506，P2=0.776，P3=0.879)，治療8周末黃連素組FBG、2h PPG、Fins水平均低于生活干預(yù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-3.052,t2=-2.891,t3=-3.627,P1=0.003，P2=0.005，P3=0.001)。見表4。

表4 兩組糖代謝指標(biāo)水平比較±s)

注：兩組同期比較，aP<0.01

2.5 兩組脂代謝指標(biāo)水平比較

基線期兩組TC、TG、HDL、LDL水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-0.290，t2=-0.819，t3=-0.753，t4=-1.022，P1=0.773，P2=0.416，P3=0.454，P4=-2.144)，治療8周末，黃連素組TC、TG、LDL水平均低于生活干預(yù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-3.011，t2=-2.998，t3=-2.144，P1=0.004，P2=0.004，P3=0.036)。見表5。

表5 兩組脂代謝指標(biāo)水平比較

注：兩組同期比較，aP<0.05，bP<0.01

2.6 兩組PANSS評(píng)分比較

治療8周末兩組PANSS陰性癥狀評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.397，P=0.020)。而兩組PANSS總評(píng)分、一般病理評(píng)分和陽(yáng)性癥狀評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-1.076，t2=-0.205，t3=-0.048，P1=0.286，P2=0.838，P3=0.962)。見表6。

表6 兩組PANSS評(píng)分比較，分)

注：兩組同期比較，aP<0.05

2.7 兩組不良事件比較

黃連素組中有12例共出現(xiàn)14件不良事件，生活干預(yù)組有14例共出現(xiàn)15件不良事件。兩組不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(40.00% vs. 43.75%，χ2=0.089，P=0.765)。見表7。

表7 兩組不良事件比較[n(%)]

2.8 合并用藥情況

黃連素組合并用藥有苯海索4例，美托洛爾3例，佐匹克隆2例，麻仁軟膠囊3例；生活干預(yù)組有苯海索5例，美托洛爾6例，麻仁軟膠囊1例，χ2檢驗(yàn)顯示，兩組在合并用藥的頻率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.041，P=0.840)。

3 討 論

黃連素在臨床的應(yīng)用越來(lái)越得到重視，一些關(guān)于黃連素應(yīng)用在心腦血管疾病、糖尿病和癌癥中的研究顯示，黃連素能夠降低血糖、調(diào)節(jié)血脂、減輕體質(zhì)量和抗癌[17-19]。代謝異常以及免疫異常是精神科目前研究的熱點(diǎn)，本研究的第一階段是黃連素對(duì)普通精神分裂癥患者糖脂代謝的影響，結(jié)果顯示黃連素對(duì)代謝異常有調(diào)節(jié)作用，為本研究的開展提供了理論支持。本研究的結(jié)果也支持本黃連素能夠改善精神分裂癥患者代謝綜合征的多項(xiàng)代謝異常這一研究假設(shè)。

Trimarco等[20]的研究顯示中藥成分黃連素能夠降低血壓，但黃連素應(yīng)用于降壓方面的文獻(xiàn)較少，Guo等[21]推測(cè)藥物的降壓作用可能與其對(duì)炎癥因子的抑制有關(guān)，如白介素6(IL-6)，白介素17(IL-17)和白介素23(IL-23)。大鼠模型中發(fā)現(xiàn)黃連素能夠使血管平滑肌舒張，起到降壓的作用[22]。本研究結(jié)果也顯示黃連素可能有助于降低精神分裂癥患者的舒張壓和收縮壓，這為今后開展工作提供了思路。

精神分裂癥患者出現(xiàn)代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增高，既有使用抗精神病藥的影響，又有患者內(nèi)在代謝異常的作用[23-24]，研究認(rèn)為精神分裂癥患者上調(diào)的炎癥反應(yīng)和免疫過程會(huì)增加患者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。2012年的一篇Meta分析顯示黃連素能夠有效改善2型糖尿病患者的血糖，與常用降糖藥物的效果相當(dāng)[25]。一篇Meta分析顯示黃連素能夠有效降低患者的TC、TG和LDL水平[26]，與本研究結(jié)果相似。

黃連素的作用機(jī)理目前研究尚未闡明，黃連素在體內(nèi)吸收主要在胃腸道，極少進(jìn)入血液循環(huán)，提示黃連素的藥理作用很可能是在胃腸道發(fā)揮的。動(dòng)物模型顯示，腸道菌群控制能量的攝入和儲(chǔ)存[27]。Davey等[28]研究顯示，給予奧氮平的雌性大鼠在腸道菌群種類上有明顯變化，厚壁菌增多和擬桿菌減少，同時(shí)全身炎癥標(biāo)志物水平升高，包括IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β。由此推測(cè)抗精神病藥引起的體質(zhì)量增加可能是由于微生物系統(tǒng)的變化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而引起的。而黃連素可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群而起到降低體質(zhì)量以及改善糖代謝的作用。下一步的研究方向?qū)⒅塾邳S連素的體內(nèi)作用途徑，主要方向?yàn)槟c道菌群的調(diào)節(jié)以及免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)。

本研究的不足之處在于對(duì)受試者所使用的抗精神病藥物僅做了范圍設(shè)定，未能固定抗精神病藥物的種類，由于不同抗精神病藥物對(duì)患者代謝綜合征的影響存在差異，對(duì)研究結(jié)果可能有一定影響，但隨機(jī)分入兩組的患者在使用藥物頻率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能減少了偏倚。本研究使用藥物和生活干預(yù)為對(duì)照，結(jié)果不能排除藥物的安慰劑作用。本研究觀察周期較短，對(duì)黃連素長(zhǎng)期應(yīng)用的療效和安全性有待進(jìn)一步探討。

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(本文編輯：陳 霞)

Clinical study of berberine treatment on metabolic syndrome in patients with schizophrenia

LIMei-juan,ZHANGYong-hui,QIUYu-ying,LIUXiao-hua*

(TianjinAndingHospital,Tianjin300222,China*Correspondingauthor:LIUXiao-hua,E-mail:962984288@qq.com)

Objective To evaluate the efficacy and safety of berberine treatment on metabolic syndrome in patients with schizophrenia.Methods An 8-week open randomized controlled trail was designed for the study. 70 cases of patients with schizophrenia and metabolic syndrome were included in the study, and they were randomized divided into the berberine treatment group and the lifestyle intervention group. All patients remained original single antipsychotic treatment, including olanzapine, clozapine, risperidone and quetiapine. Berberine group was treated with berberine 300 mg tid as the additional treatment and the lifestyle intervention group was treated with intervention model included diet control, exercise and health rehabilitation training. Body weight, waist circumference, hip circumference and blood pressure were measured for patients in two groups before and after the treatment. Blood samples of patients were collected in two groups for testing fasting blood glucose(FBG), fasting insulin(Fins), cholesterol(TC), triglyceride (TG), high density lipoprotein(HDL), low density lipoprotein(LDL) and 2 hour postprandial blood glucose(2h PPG) before and after treatment. PANSS and adverse events were assessed during the study for all patients.Results ①There were 70 subjects participated in the study, 62 subjects finished the study, 30 cases in the berberine group and 32 cases in the life intervention group. The data of the analysis was from the accomplished subjects. ②In the 8thweek, no significant difference existed between the berberine group and the life intervention group of body weight, BMI, waist and WHR(t1=-0.614,t2=-0.268,t3=-0.430,t4=-0.529,P1=0.542,P2=0.789,P3=0.667,P4=0.599). ③In the 8thweek, the berberine group declined more in SBP and DBP levels than the life intervention group(t1=-2.511,t2=-3.831,P1=0.015,P2<0.01).④The berberine group decreased more significantly than the life intervention group of FBG, 2h PPG, Fins, TC, TG and LDL levels after treatment for 8 weeks(t1=-3.052,t2=-2.891,t3=-3.627,t4=-3.011,t5=-2.998,t6=-2.144,P1=0.003,P2=0.005,P3=0.001,P4=0.004,P5=0.004,P6=0.036). ⑤The PANSS negative subscale score declined more significantly after berberine treatment for 8 weeks than the life intervention group(t=-2.397,P=0.020). ⑥There was no statistically significant difference in adverse events between the two groups(χ2=0.089,P=0.765).Conclusion Berberine has better effect in improving the symptoms of metabolic syndrome in schizophrenia patients compared with lifestyle intervention, and berberine can improve the negative symptoms of schizophrenia. Both berberine additional treatment and lifestyle intervention are safe.

Berberine; Life intervention; Metabolic syndrome; Schizophrenia

R749.3

A doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2016.05.010

2016-09-12)