楊程皓，楊會增，高 昕，仇玉瑩，李 潔

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222*通信作者：李 潔，E-mail：tjlijie3827@163.com)

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論著·臨床

拉莫三嗪聯(lián)合艾司西酞普蘭治療伴MECT抵抗抑郁癥的對照研究

楊程皓，楊會增，高 昕，仇玉瑩，李 潔*

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222*通信作者：李 潔，E-mail：tjlijie3827@163.com)

目的 探索拉莫三嗪聯(lián)合艾司西酞普蘭對伴MECT治療應(yīng)答不理想抑郁癥的臨床療效和安全性。方法 選取在天津市安定醫(yī)院就診的伴MECT抵抗的住院或門診抑郁癥患者66例，采用隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各33例，試驗組接受拉莫三嗪聯(lián)合艾司西酞普蘭治療，對照組單用艾司西酞普蘭治療。于治療前及治療第2、4、6、8、10、12周末進行漢密爾頓抑郁量表24項版(HAMD-24)評定，在治療第2、4、8、12周末進行副反應(yīng)量表(TESS)評定，比較兩組的療效和安全性。結(jié)果 治療第2周末，兩組HAMD-24評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，且同期組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療第6周末起，兩組HAMD-24評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或0.01)，且同期試驗組HAMD-24評分均低于對照組(P<0.05或0.01)。試驗組與對照組有效率和總顯效率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(42.4% vs. 30.3%)、(27.3% vs. 9.1%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(15.2% vs. 12.1%，P=0.063)。結(jié)論 拉莫三嗪聯(lián)合艾司西酞普蘭治療伴MECT抵抗抑郁癥的效果優(yōu)于單用艾司西酞普蘭，安全性相當(dāng)。

拉莫三嗪；艾司西酞普蘭；漢密爾頓抑郁量表24項版；電休克治療抵抗

抑郁癥是一項復(fù)雜的公共健康問題，發(fā)病率高，個體治療反應(yīng)差異明顯。抑郁癥患者，尤其在急性期，往往伴有自傷自殺、拒食等行為，嚴(yán)重危及生命安全[1]。無抽搐電休克治療(MECT)因其安全有效且起效快速，已成為抑郁癥治療的重要方法，尤其是對急性期和難治性抑郁癥的治療。但仍有一部分患者對MECT治療應(yīng)答不理想，不僅延長了治療周期，還增加了臨床治療和護理的風(fēng)險。目前針對此類患者開展的研究較少，尋找有效的治療策略成為當(dāng)務(wù)之急。拉莫三嗪是一種苯基三嗪類化合物，有抑制興奮性氨基酸，如谷氨酸過度釋放，增強5-羥色胺(5-HT)受體活性等生物特性[2]，現(xiàn)作為情感穩(wěn)定劑在雙相情感障礙和單相抑郁的治療中廣泛使用[3]。有研究提示拉莫三嗪輔助治療難治性抑郁癥安全有效[4]，但對伴MECT抵抗抑郁癥的療效如何尚未見報道。口服艾司西酞普蘭的吸收效果好，受食物影響小，生物學(xué)機制明確，臨床應(yīng)用廣泛，也是聯(lián)合治療難治性抑郁癥的常用藥物。目前尚未檢索到拉莫三嗪聯(lián)合艾司西酞普蘭治療伴MECT抵抗抑郁癥的研究。本研究探索拉莫三嗪聯(lián)合艾司西酞普蘭對伴MECT抵抗抑郁癥的療效，以期為臨床藥物治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象為2015年1月-2016年1月在天津市安定醫(yī)院就診的門診或住院抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲，性別不限；②符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；③既往至少接受過一個療程(≥8次)的MECT治療，抑郁癥狀改善不理想(通過患者回憶自述以及查閱病歷記錄)；④漢密爾頓抑郁量表24項版(Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24)評分≥20分；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾病者；②物質(zhì)濫用、精神活性物質(zhì)依賴者；③妊娠、哺乳期患者。為確保研究的規(guī)范性以及患者的安全，設(shè)定“剔除標(biāo)準(zhǔn)”，規(guī)定在研究過程中若患者出現(xiàn)以下情況時終止其參與研究，具體如下：①出現(xiàn)嚴(yán)重的軀體疾病者；②出現(xiàn)躁狂、輕躁狂癥狀者；③出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；④連續(xù)停止服用治療藥物超過7天者；⑤撤回知情同意書者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共66例，其中男性32例，女性34例，采用隨機數(shù)字表法分為試驗組(拉莫三嗪聯(lián)合艾司西酞普蘭)和對照組(單用艾司西酞普蘭)各33例。試驗組男性17例，女性16例；平均年齡(37.1±8.2)歲；平均病程(6.84±1.45)年。對照組男性15例，女性18例；平均年齡(39.2±9.3)歲；平均病程(7.12±1.31)年。兩組年齡、病程、性別方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 治療方法

1.3 評定方法

于治療前及治療第2、4、6、8、10、12周末對兩組進行HAMD-24評定，以治療12周末HAMD-24評分減分率評定抗抑郁治療的臨床療效。①痊愈：減分率≥75%；②顯著改善：50%≤減分率<75%；③改善：25%≤減分率<50%；④無效：減分率<25%；HAMD-24評分減分率=(治療前總評分-治療后總評分)/治療前總評分×100%；總顯效率=(痊愈例數(shù)+顯著改善例數(shù))/該組總例數(shù)×100%；總有效率=(痊愈例數(shù)+顯著改善例數(shù)+改善例數(shù))/該組總例數(shù)×100%。于治療第2、4、8、12周末采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評定安全性。由兩名主治醫(yī)師職稱以上醫(yī)務(wù)人員完成量表測評，于研究開始前進行一致性培訓(xùn)，測評人員不了解研究對象的分組及用藥情況。測評在封閉安靜的統(tǒng)一房間內(nèi)完成，均于8:30-11:30進行測評；量表評定耗時20～35min。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療12周后，試驗組痊愈3例，顯著改善6例，改善5例，無效19例，總有效14例(42.4%)，總顯效9例(27.3%)；對照組痊愈0例，顯著改善3例，改善7例，無效23例，總有效10例(30.3%)，總顯效3例(9.1%)。對照組痊愈、顯著改善例數(shù)少于試驗組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；試驗組總顯效率、總有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2.2 兩組HAMD-24評分比較

治療前兩組HAMD-24評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，兩組HAMD-24評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療4周末，兩組HAMD-24評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6周末起，兩組HAMD-24評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或0.01)，且組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或0.01)。見表1。

表1 兩組HAMD-24評分比較，分)

注：F1、P1為試驗組治療前后比較，F(xiàn)2、P2為對照組治療前后比較，F(xiàn)3、P3為兩組同期比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

試驗組共出現(xiàn)與藥物不良反應(yīng)5例，包括惡心2例，四肢輕度皮疹1例，口干1例，便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.2%；對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例，包括口干2例，頭暈1例，便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.1%。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.65，P=0.063)。

3 討 論

世界范圍內(nèi)患有抑郁障礙的總?cè)藬?shù)約為3.5億，并且這一數(shù)字還在不斷攀升。同時，抑郁癥是引起15～29歲人群自殺的第二大因素[5]。雖然目前治療抑郁癥的方法較多，如藥物治療、物理治療、心理治療及其他治療方法，但是仍有約30%的患者對常規(guī)治療反應(yīng)不理想[1]，導(dǎo)致癥狀殘留甚至逐漸加重，嚴(yán)重影響患者社會功能，大幅增加社會、家庭負(fù)擔(dān)。MECT為抑郁癥的急性期癥狀改善和難治性抑郁癥的治療提供了很大的幫助，但仍有一部分患者對MECT治療反應(yīng)不理想。針對該類人群，需要提供更理想的治療方案。

拉莫三嗪是一種電壓門控性鈉離子通道阻滯劑，可穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜電位，抑制以谷氨酸鹽為主的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的病理性釋放，從而發(fā)揮藥理作用[6]。在多項雙相情感障礙治療的研究中發(fā)現(xiàn)其作為心境穩(wěn)定劑具有較好的抗抑郁作用[3,7]，雖然其作為心境穩(wěn)定劑的藥理學(xué)機制尚未完全闡明。尸檢結(jié)果顯示，雙相情感障礙患者腦組織高表達(dá)花生四烯酸和谷氨酸。其中，谷氨酸過度釋放產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性，與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。動物研究顯示突觸間隙谷氨酸濃度的異常升高可引起大鼠興趣缺失[9]，并減少社交行為[10]。拉莫三嗪不僅可抑制谷氨酸的過度釋放，緩解神經(jīng)毒性作用和對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，同時還可以直接促進大鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生[11]，有助于功能的恢復(fù)。上述藥理作用均對抑郁障礙的治療有積極影響。本研究結(jié)果顯示，從治療第4周末開始，兩組HAMD-24評分均低于治療前，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而從治療第6周末開始，試驗組各時點HAMD-24評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)?？赡芘c兩方面有關(guān)：第一，治療時間延長后，聯(lián)合治療的效果充分顯現(xiàn)；第二，有研究顯示拉莫三嗪需要達(dá)到一定的血藥濃度才可發(fā)揮最佳治療效用[12]。此外，拉莫三嗪口服吸收良好、生物利用度高、半衰期長、對肝腎功能和認(rèn)知功能影響小，臨床使用的安全性高[13]。拉莫三嗪最危險的不良反應(yīng)為Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解，嚴(yán)重時可致死[13]。本研究中試驗組有1例患者出現(xiàn)輕度皮疹，第10周開始逐漸消退。無一例患者因不良反應(yīng)脫落。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。臨床經(jīng)驗提示，按藥物使用指南逐漸增加劑量，密切關(guān)注不良反應(yīng)，可以有效提高拉莫三嗪的臨床使用安全性。必要時監(jiān)測血藥濃度可更好地選擇最佳劑量。

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(本文編輯：唐雪莉)

Comparative study of lamotrigine combined with escitalopram in the treatment of MECT-resistant patients with depressive disorder

YANGCheng-hao,YANGHui-zeng,GAOXin,QIUYu-ying,LIJie*

(TianjinAndingHospital,Tianjin300222,China*Correspondingauthor:LIJie,E-mail:tjlijie3827@163.com)

Objective To evaluate the efficacy and safety of lamotrigine combined with escitalopram for MECT-resistant patients with depression.Methods 66 patients were included who met eligibility criteria and randomly assigned to the study group and the control group, and treated with lamotrigine combined with escitalopram and escitalopram, separately. All participants were assessed with Hamilton Depression Scale-24 items (HAMD-24) on the 2nd, 4th, 6th, 8th, 10th, 12thweek of treatment and Treatment Emergent Symptom Scale (TESS) on the 2nd, 4th, 8th, 12thweek of treatment.Results The HAMD-24 scores of the study group and the control group did not show significant difference on the 2ndweek compared with the baseline (P>0.05), and there was no statistical difference between the two groups (P>0.05). From the 6thto 12thweek, both two groups had significant improvement than the baseline in HAMD-24 scores (P<0.05 or 0.01), and the HAMD-24 scores of the study group were lower than those of the control group at different time point. And the study group had significantly higher rate of total effective (42.4% vs. 30.3%) and rate of total significant effective (27.3% vs. 9.1%) than the control group (P<0.05). There was no significant difference in the adverse events between the two groups (15.2% vs. 12.1%,P=0.063).Conclusion Lamotrigine combined with escitalopram is more effective than monotherapy with escitalopram on treating MECT-resistant patients with depression, and the safety of the two treatments are the same.

Lamotrigine; Escitalopram; Hamilton Depression Scale-24 items; MECT-resistant

天津市衛(wèi)生行業(yè)重點攻關(guān)項目(13KG118)；天津市自然科學(xué)基金(16JCYBJC24200)

R749.4

A doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2016.05.005

2016-07-17)