王 龍，李孝忠，李 勇，劉曉琴，趙 朋

（天津科技大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與信息工程學(xué)院，天津 300222）

三羧酸循環(huán)Petri網(wǎng)模型的改進(jìn)與狀態(tài)輸出算法

王 龍，李孝忠，李 勇，劉曉琴，趙 朋

（天津科技大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與信息工程學(xué)院，天津 300222）

針對(duì)已建立的三羧酸循環(huán)混合Petri網(wǎng)模型無法獲取循環(huán)反應(yīng)過程中各個(gè)階段模型狀態(tài)的缺陷，使用混合函數(shù)Petri網(wǎng)對(duì)原混合Petri網(wǎng)模型進(jìn)行改進(jìn)，根據(jù)改進(jìn)后的模型提出狀態(tài)算法，并采用簡(jiǎn)化模型驗(yàn)證了模型和算法的有效性.結(jié)果表明：使用該算法能夠依順序獲取反應(yīng)循環(huán)過程的前K個(gè)階段各個(gè)庫(kù)所中物質(zhì)（即反應(yīng)物）的量，對(duì)監(jiān)控、研究三羧酸循環(huán)等生化循環(huán)的反應(yīng)過程提供了極大便利.

混合函數(shù)Petri網(wǎng)；三羧酸循環(huán)；狀態(tài)輸出算法

生物體內(nèi)所有的化學(xué)反應(yīng)總稱為代謝.代謝反應(yīng)進(jìn)而形成生物的代謝網(wǎng)絡(luò)，它起到為生物體提供能量、調(diào)控、構(gòu)建等諸多重要的作用.因此，生物代謝的研究一直是生命科學(xué)研究的基礎(chǔ)領(lǐng)域［1］.三羧酸循環(huán)是生物代謝過程中十分重要的一環(huán)，是三種重要生物大分子物質(zhì)代謝的最終共同途徑，也是這幾種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)相互聯(lián)系的樞紐.對(duì)其進(jìn)行建模分析能夠?yàn)樯矬w內(nèi)大分子物質(zhì)的代謝循環(huán)的研究提供極大便利.

Hofest?dt［2］和Reddy等［3］最早提出使用Petri網(wǎng)進(jìn)行生物網(wǎng)絡(luò)的建模.Hofest?dt的研究主要側(cè)重于用基本Petri網(wǎng)描述代謝過程，并對(duì)Petri網(wǎng)（Petri net，PN）的活性、可達(dá)性、P不變量、T不變量等結(jié)構(gòu)特性進(jìn)行了生物解釋，這為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ). Reddy等則側(cè)重于分析，提出了對(duì)P不變量、T不變量、有界性等的定性分析.Matsuno等［4］介紹了一種擴(kuò)展的基本Petri網(wǎng)——混合函數(shù)Petri網(wǎng)（hybrid functional Petri net，HFPN），以糖酵解過程為例進(jìn)行HFPN建模.該模型的特性十分適于生物過程建模. Hardy等［5］提出了使用連續(xù)Petri網(wǎng)（continuous Petri net，CPN）對(duì)代謝過程進(jìn)行建模的方法，使用不變量分析對(duì)由CPN模型模擬所獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，連續(xù)Petri網(wǎng)的連續(xù)概念同混合Petri網(wǎng)中離散元與連續(xù)元的應(yīng)用有共通處.

文獻(xiàn)［6］用混合Petri網(wǎng)（hybrid Petri net，HPN）對(duì)三羧酸循環(huán)過程進(jìn)行了建模，通過仿真能夠獲取反應(yīng)過程的相關(guān)數(shù)據(jù).但是，該建模仿真方法存在無法獲取反應(yīng)過程中各個(gè)時(shí)間點(diǎn)（或者說反應(yīng)階段）的反應(yīng)物狀態(tài)的缺點(diǎn).而按需要提取各個(gè)階段反應(yīng)物的消耗量、剩余量等信息，對(duì)代謝反應(yīng)的研究有著重要的意義.為了彌補(bǔ)這一缺陷，本文在混合Petri網(wǎng)模型的離散變遷中加入兩個(gè)函數(shù)，將模型改進(jìn)為混合函數(shù)Petri網(wǎng)模型.并根據(jù)循環(huán)過程中各個(gè)反應(yīng)狀態(tài)的數(shù)據(jù)需求，提出一種優(yōu)化的狀態(tài)輸出算法.

1 建模背景及改進(jìn)

1.1 三羧酸循環(huán)

三羧酸循環(huán)是需氧生物體內(nèi)普遍存在的代謝途徑，又稱為檸檬酸循環(huán).三羧酸循環(huán)是生物代謝中一項(xiàng)十分重要的過程，它是三種重要生物大分子物質(zhì)代謝的最終共同途徑，也是這幾種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)相互聯(lián)系的樞紐［1］.它的發(fā)現(xiàn)是代謝化學(xué)最重要的成就之一，然而，代謝網(wǎng)絡(luò)相關(guān)研究大多集中在糖酵解和尿素循環(huán)等過程中，與它們擁有同等重要性的三羧酸循環(huán)的建模研究相對(duì)較少.因此，本文以三羧酸循環(huán)為對(duì)象進(jìn)行建模.

1.2 三羧酸循環(huán)HPN模型改進(jìn)

從HPN定義Σ=（P，T，Pre，Post，h，M0）［7］可知，混合Petri網(wǎng)由庫(kù)所、變遷、入射弧、出射弧、混合函數(shù)及初始標(biāo)識(shí)六個(gè)元組成.僅靠這六元必然無法實(shí)現(xiàn)對(duì)三羧酸循環(huán)分階段輸出各個(gè)時(shí)間點(diǎn)反應(yīng)物狀態(tài)的要求.

針對(duì)獲取代謝循環(huán)系統(tǒng)各狀態(tài)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)的需求，可以對(duì)該六元組進(jìn)行相應(yīng)改進(jìn).首先，為了輸出各階段狀態(tài)，就需要一個(gè)元組來保存各個(gè)階段的狀態(tài)值，添加庫(kù)所狀態(tài)集M，存儲(chǔ)待輸出的反應(yīng)物狀態(tài).其次，由于是輸出的狀態(tài)以時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行劃分，故添加時(shí)間元tP（Petri time）［8］，表示一個(gè)基本時(shí)間單位，該時(shí)間單位的具體值可根據(jù)實(shí)際需要賦值；有了基本的時(shí)間單位之后，還需要添加抽樣間隔IS（interval of sampling），表示抽樣輸出的間隔所包含的時(shí)間單位的個(gè)數(shù)，該值同樣可按實(shí)驗(yàn)需求自行設(shè)定；為了將反應(yīng)過程分段，加入延遲元D，記錄每個(gè)變遷的發(fā)生延遲.除此之外，還要為每個(gè)變遷加入兩個(gè)函數(shù)：vI和vD［9］，分別表示該變遷如果發(fā)生將會(huì)使得相連的庫(kù)所中物質(zhì)增加和減少的量，該函數(shù)還用于判斷變遷發(fā)生的可能性.在添加了增量、減量函數(shù)以及延遲元之后，需要一個(gè)集合保存每個(gè)變遷的發(fā)生條件，因此加入發(fā)生條件元C，由布爾函數(shù)來區(qū)分兩種發(fā)生條件.

使用混合函數(shù)Petri網(wǎng)［10］，依照上述對(duì)HPN的改進(jìn)，就形成了三羧酸循環(huán)的混合函數(shù)Petri網(wǎng)模型.

2 混合函數(shù)Petri網(wǎng)

2.1 定義

為實(shí)現(xiàn)算法，經(jīng)過改進(jìn)，將HPN擴(kuò)展成為十三元組混合函數(shù)Petri網(wǎng)，定義為

其中：

P為庫(kù)所的非空有限集合，P=｛P1，P2，…，Pn｝；

T為變遷的非空有限集合，T=｛T1，T2，…，Tm｝；

Pre為輸入關(guān)聯(lián)映射，代表PN圖中由庫(kù)所指向變遷的有向弧的集合；

Post為輸出關(guān)聯(lián)映射，代表PN圖中由變遷指向庫(kù)所的有向弧的集合；

h為混合函數(shù)，表示系統(tǒng)中結(jié)點(diǎn)是離散的（D）還是連續(xù)的（C），系統(tǒng)中包含離散變遷T，D、連續(xù)變遷T，C、離散庫(kù)所PD、連續(xù)庫(kù)所PC；

M為模型的狀態(tài)集合，M=｛M1，M2，…，Mi｝，其中每個(gè)元素Mi表示在階段i時(shí)，系統(tǒng)中每個(gè)庫(kù)所的標(biāo)識(shí)或者物質(zhì)量，Mi=（m1（i），m2（i），…，mn（i））；

M0為系統(tǒng)初始狀態(tài)，表示系統(tǒng)初始狀態(tài)下各個(gè)庫(kù)所的值；

D為變遷延遲的有限集合，D=｛d1，d2，…，dm｝，表示相應(yīng)的變遷在發(fā)生前必須等待的延遲時(shí)間，只有在延遲為零時(shí)，變遷才有可能發(fā)生；

C為變遷發(fā)生條件的有限集合，C=｛c1，c2，…，cm｝，由布爾函數(shù)給出值cm=｛0，1｝，該元控制相應(yīng)變遷的發(fā)生條件，控制機(jī)制在后文介紹；

tP為系統(tǒng)的基本時(shí)間單元，由于生化反應(yīng)極其迅速，常規(guī)的時(shí)間單位表述太過繁冗，故在系統(tǒng)中統(tǒng)一使用tP，表示一個(gè)基本時(shí)間單元；

IS為取樣間隔，表示兩步計(jì)算步驟的時(shí)間間隔，由tP的個(gè)數(shù)表示.當(dāng)取樣間隔最小時(shí)，IS=tP；

vD為消耗速率的有限非負(fù)實(shí)數(shù)集合，vD=｛f1，f2，…，fx｝，其中x=（Pβ，tj），β=1，2，…，n，j=1，2，…，m，x是由庫(kù)所Pβ指向變遷tj的弧，vD表示當(dāng)變遷tj發(fā)生時(shí)，庫(kù)所Pβ中消耗的物質(zhì)的量；

vI為生成速率的有限非負(fù)實(shí)數(shù)集合，vI=｛g1，g2，…，gy｝，其中y=（tj，Pβ），j=1，2，…，m，β=1，2，…，n，y是由變遷tj指向庫(kù)所Pβ的弧，vI表示當(dāng)變遷tj發(fā)生時(shí)，庫(kù)所Pβ中因生成而增加的物質(zhì)的量.

2.2 變遷發(fā)生的控制機(jī)制

生化反應(yīng)歸根結(jié)底是變化的發(fā)生，體現(xiàn)在PN系統(tǒng)中就是變遷，因此變遷是非常重要的一環(huán).在以上HFPN系統(tǒng)十三元中，T、Pre、Post、D、C、vD、vI七個(gè)元均與變遷有關(guān)，其中T、Pre、Post控制變遷在系統(tǒng)中的位置、結(jié)構(gòu)，D、C控制變遷發(fā)生的條件，vD、vI控制變遷發(fā)生后對(duì)系統(tǒng)的改變.為了便于之后運(yùn)用算法輸出HFPN系統(tǒng)各個(gè)階段的狀態(tài)，在這里先對(duì)變遷發(fā)生的控制機(jī)制進(jìn)行討論.

從HFPN定義可以看出，延遲D及發(fā)生條件C對(duì)變遷的發(fā)生進(jìn)行控制，根據(jù)兩者不同的值，系統(tǒng)中變遷的狀態(tài)可分為3種，在此引入函數(shù)lj代表變遷的狀態(tài)值.

（1）當(dāng)dj＞0或cj=0時(shí)，lj=0.此時(shí)相應(yīng)變遷等待延遲歸零或發(fā)生條件為真；

（2）當(dāng)dj=0且cj=1時(shí)，lj=1.此時(shí)相應(yīng)變遷立即發(fā)生；

（3）當(dāng)dj＞0且cj=1時(shí)，lj=2.此時(shí)相應(yīng)變遷已可以發(fā)生，只需等待延遲歸零.

2.3 系統(tǒng)模型改進(jìn)

根據(jù)HFPN系統(tǒng)的定義，對(duì)原有的三羧酸循環(huán)HPN系統(tǒng)進(jìn)行相應(yīng)改進(jìn)，系統(tǒng)模型如圖1所示.

圖1 三羧酸循環(huán)HFPN模型Fig. 1 The HFPN model of TCA cycle

3 HFPN系統(tǒng)狀態(tài)輸出算法

為了實(shí)現(xiàn)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)狀態(tài)的監(jiān)控，并實(shí)時(shí)獲取各階段的反應(yīng)數(shù)據(jù)，在已建立的三羧酸循環(huán)HFPN模型的基礎(chǔ)上，提出如下混合函數(shù)Petri網(wǎng)系統(tǒng)狀態(tài)輸出的優(yōu)化算法，使用本算法能夠獲取PN系統(tǒng)前K個(gè)狀態(tài)中各個(gè)庫(kù)所包含的物質(zhì)量（即反應(yīng)參與物的剩余量）.

3.1 算法

1. 聲明數(shù)組T′［z］，賦初值p=0，q=0

3.2 算法內(nèi)容

該狀態(tài)輸出算法可分為三部分.首先對(duì)整個(gè)模型初始化，為后續(xù)計(jì)算做準(zhǔn)備.由于模型中擁有離散和連續(xù)兩種變遷，而這兩種變遷在計(jì)算中算法并不相同，故首先對(duì)模型的變遷遍歷，將離散變遷與連續(xù)變遷區(qū)分開并按順序放入新的數(shù)組T′中.這一操作使變遷編號(hào)發(fā)生改變，所以還應(yīng)對(duì)入射弧集合Pre和出射弧集合Post進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整.然后將變遷函數(shù)lj初始化.

為了獲取模型前K個(gè)階段的狀態(tài)M，接下來對(duì)1至K進(jìn)行for循環(huán)計(jì)算.mβ（i+1）∶=mβ（i）表示由于還未進(jìn)行新的點(diǎn)火（fire），每次循環(huán)開始各庫(kù)所的狀態(tài)值應(yīng)與上一個(gè)階段相同.第一部分中已將變遷進(jìn)行整合排序，這里根據(jù)變遷種類將整個(gè)循環(huán)分為兩個(gè)次級(jí)for循環(huán).在已建立的三羧酸循環(huán)系統(tǒng)中，規(guī)定連續(xù)變遷不消耗庫(kù)所中的托肯值.因此對(duì)連續(xù)庫(kù)所進(jìn)行for循環(huán)，令其狀態(tài)值恒等于初始狀態(tài).

接著對(duì)離散變遷計(jì)算.循環(huán)開始討論發(fā)生條件cj（i）的值：如果與變遷j相連的前集庫(kù)所中物質(zhì)量大于該變遷將要消耗的值（即fj），則cj（i）=1，反之cj（i）=0.這一操作避免了狀態(tài)值出現(xiàn)負(fù)數(shù)的情況，因?yàn)檫@在生化反應(yīng)中是不可能發(fā)生的.若此時(shí)變遷狀態(tài)函數(shù)lj（i）為零且cj（i）=1，表明變遷的延遲dj仍大于零，變遷需持續(xù)等待.已知第i階段變遷延遲dj（M［i］）（其中M［i］表示系統(tǒng)在i階段的狀態(tài)集合）和采樣間隔IS，可知延遲過后系統(tǒng)處于第i+｛dj（M［i］）/IS｝-1階段，這樣便可根據(jù)發(fā)生條件cj（i）的值，對(duì)該階段的lj函數(shù)賦值（cj=1，lj=1；cj=0，lj= 0）.而在等待延遲過程中各階段（i到i+｛dj（M［i］）/IS｝-2）的lj值應(yīng)為2.另一方面，如果第i階段lj的值為1，說明此時(shí)延遲已歸零，變遷tj已經(jīng)能夠發(fā)生，檢查發(fā)生條件是否為真，若cj（i）=1，則變遷發(fā)生.變遷tj發(fā)生自然對(duì)與其相連的庫(kù)所的狀態(tài)值產(chǎn)生增減變化，為了輸出正確的狀態(tài)值，算法接著對(duì)M［i+1］進(jìn)行相應(yīng)更改.依據(jù)定義中變遷tj的消耗速率集vD中的數(shù)據(jù)fx，將tj的前驅(qū)庫(kù)所的狀態(tài)值減去fx，即mβ（i+1）=mβ（i+1）-fx（M［i］）.同樣，依照變遷tj的生成速率集vI中的數(shù)值gy，將tj的后驅(qū)庫(kù)所的狀態(tài)值增加gy，即mβ（i+1）=mβ（i+1）+ gy（M［i］）.至此，算法核心部分，即計(jì)算第i階段各庫(kù)所的狀態(tài)值已經(jīng)完成.為了對(duì)第i+1階段循環(huán)繼續(xù)進(jìn)行計(jì)算，還需要根據(jù)i階段系統(tǒng)的發(fā)生對(duì)模型狀態(tài)的改變，對(duì)變遷狀態(tài)函數(shù)lj（i+1）賦值：若此時(shí)延遲dj不為零，則lj（i+1）=0，反之lj（i+1）=1.

在主體for循環(huán)的最后將每階段的計(jì)算結(jié)果，即第i階段過后所有庫(kù)所的狀態(tài)值M［i+1］輸出，表示為M［i+1］=（m1（i+1），…，mn（i+1））.同時(shí)該數(shù)據(jù)也作為初始狀態(tài)進(jìn)入下一輪循環(huán).

4 算法應(yīng)用

為便于檢驗(yàn)算法的正確性，根據(jù)三羧酸循環(huán)HFPN模型，取其中核心的八步循環(huán)反應(yīng)構(gòu)建如圖2所示簡(jiǎn)化模型.其中

圖2 三羧酸循環(huán)簡(jiǎn)化模型Fig. 2 Simplified model of Krebs cycle

由于三羧酸循環(huán)涉及的反應(yīng)物量的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)缺乏，且這里僅為驗(yàn)證算法，故將反應(yīng)參與物的量設(shè)定為易于計(jì)算的整數(shù).

由算法可知，離散庫(kù)所中物質(zhì)的量不會(huì)因離散變遷的發(fā)生而改變，因此僅取模型中連續(xù)庫(kù)所與連續(xù)變遷部分進(jìn)行算法的檢驗(yàn).模型中混合函數(shù)h皆為C.

此外，為節(jié)約計(jì)算時(shí)間，將采樣區(qū)間設(shè)為最小，即IS=tP；將所有變遷的發(fā)生條件C的初值都設(shè)為1，這樣可使系統(tǒng)盡快進(jìn)入計(jì)算階段.

將該模型數(shù)據(jù)帶入狀態(tài)輸出算法，經(jīng)過計(jì)算，輸出的模型前8個(gè)階段狀態(tài)如下：

5 結(jié) 語(yǔ)

前期工作中針對(duì)生物代謝網(wǎng)絡(luò)的特性提出了新生物代謝網(wǎng)絡(luò)建模步驟，并據(jù)此對(duì)三羧酸循環(huán)建立了混合Petri網(wǎng)模型.為了實(shí)現(xiàn)對(duì)代謝循環(huán)反應(yīng)過程的監(jiān)控，獲取生化反應(yīng)各個(gè)階段中各個(gè)反應(yīng)參與物的狀態(tài)，本文針對(duì)這一需求，對(duì)原HPN模型進(jìn)行了改進(jìn)，添加數(shù)個(gè)函數(shù)及元，將原有的六元HPN擴(kuò)展稱為十三元混合函數(shù)Petri網(wǎng)模型，并提出相應(yīng)的HFPN系統(tǒng)狀態(tài)輸出算法.代入簡(jiǎn)化模型可知算法是可行的，通過生化反應(yīng)方程式的計(jì)算驗(yàn)證了算法的正確性，實(shí)現(xiàn)了輸出反應(yīng)各階段物質(zhì)狀態(tài)的目標(biāo).

獲取代謝循環(huán)反應(yīng)過程中各階段的反應(yīng)物狀態(tài)數(shù)據(jù)，能夠?yàn)樯磻?yīng)的實(shí)時(shí)監(jiān)控、反應(yīng)調(diào)控、結(jié)果預(yù)測(cè)等提供極大便利.同時(shí)，使用計(jì)算機(jī)對(duì)循環(huán)反應(yīng)過程進(jìn)行建模以及仿真分析，相對(duì)于傳統(tǒng)生物實(shí)驗(yàn)對(duì)于實(shí)驗(yàn)環(huán)境、實(shí)驗(yàn)器材、實(shí)驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)的嚴(yán)格要求，節(jié)省了大量的物質(zhì)成本，而且計(jì)算機(jī)對(duì)反應(yīng)的快速仿真與計(jì)算也節(jié)約了可觀的時(shí)間成本.

文中的HFPN系統(tǒng)狀態(tài)輸出算法雖然是基于三羧酸循環(huán)模型提出的，但由于生化反應(yīng)方程的相似性，該算法在其他生物反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)、生物代謝循環(huán)的建模分析中同樣可以發(fā)揮作用，但也存在連續(xù)性數(shù)據(jù)輸出表述方面的不足，以后可在此方面進(jìn)一步研究.

［1］ 查錫良. 生物化學(xué)［M］. 2版. 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2011：109-217.

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責(zé)任編輯：常濤

State Algorithm and Improvement of the Petri Net Model of the Krebs Cycle

WANG Long，LI Xiaozhong，LI Yong，LIU Xiaoqin，ZHAO Peng
（College of Computer Science and Information Engineering，Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300222，China）

The established hybrid Petri net model of Krebs cycle in our preliminary work has a defect，so it is unable to get the model state of each period in the cyclic process.Aiming at remedying it，the original model has been improved with the hybrid functional Petri net.According to the improved model，a state algorithm is put forward and verified by a simplified model.Thus，the capacity of each place，i.e the quality of the reactants，in the first K phases of the cyclic reaction can be obtained and put out in sequence，which helps a lot in monitoring and studying the course of reaction of the Krebs cycle.

hybrid functional Petri net；the Krebs cycle；state algorithm

TP399

A

1672-6510（2016）05-0063-06

10.13364/j.issn.1672-6510.20150210

2015-11-16；

2016-02-04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（61070021，11301382）

王 龍（1990-），男，河南鄭州人，碩士研究生；通信作者：李孝忠，教授，lixz@tust.edu.cn.

數(shù)字出版日期：2016-07-11；數(shù)字出版網(wǎng)址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1355.N.20160711.1612.008.html.