李　紅　陳　瑩　李雅靜　呂紹光

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莉芙敏干預圍絕經(jīng)期綜合征臨床觀察*

李紅1陳瑩2李雅靜3呂紹光2

目的觀察莉芙敏對圍絕經(jīng)期綜合征婦女血清5-HT水平的影響及治療前后各證素積分的變化。方法選擇符合納入標準的圍絕經(jīng)期綜合征婦女23例，進行莉芙敏干預治療12周，分析比較治療前后主要的證素積分、FSH、LH、E2、5-HT的變化。結果莉芙敏干預前后5-HT水平存在差異，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預前后FSH、LH、E2差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預前后腎、肝、脾、心神、陰虛、氣虛、血虛、氣滯、陽亢、濕、熱積分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；干預前后陽虛、血瘀積分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論莉芙敏適用于證素在肝、心神、陰虛、濕、熱、陽亢等患者。

圍絕經(jīng)期綜合征;證素;莉芙敏;5-羥色胺

圍絕經(jīng)期綜合征是指婦女進入圍絕經(jīng)期后，卵巢功能逐漸衰退，雌激素水平發(fā)生波動性改變，而出現(xiàn)植物神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能紊亂，可伴有精神、情志異常的癥候群，約60%的圍絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)不同的臨床癥狀[1]，嚴重者可影響生活質(zhì)量。莉芙敏是一種北美黑升麻根莖的異丙醇提取物，其不含任何一種已知的雌激素和“植物雌激素”，早在上世紀40年代初，歐美國家就將其用來治療經(jīng)前期綜合征以及圍絕經(jīng)期綜合征等疾病。為了探討莉芙敏對圍絕經(jīng)期綜合征的作用機制及適用范圍，我們進行了臨床研究，現(xiàn)將結果匯報如下。

1　資料與方法

1.1一般資料符合標準的2013年1月—2014年2月就診于福建省立醫(yī)院中醫(yī)科、婦科門診部，年齡在40～55歲，平均年齡(48.76±3.08)歲，共23例患者。

1.2標準

1.2.1診斷標準參照國家衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導原則》[2](1997年版)和2013年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學會絕經(jīng)學組制定的絕經(jīng)相關激素補充治療的規(guī)范診療流程[3]。

1.2.2納入標準40～55歲的婦女，月經(jīng)失調(diào)，10個月內(nèi)≥2次鄰近月經(jīng)周期與原有周期比較相差7d以上，可伴有烘熱汗出、煩躁易怒、心悸失眠、胸悶頭痛、情志異常、記憶力減退、腰腿酸痛等；內(nèi)分泌測定雌二醇降低或代償性升高，卵泡刺激素、黃體生成素增高。

1.2.3排除標準年齡在40歲以下或55歲以上；臨床排除雙側卵巢切除、子宮切除、婦科腫瘤者；近三月內(nèi)使用過性激素類藥物者；合并嚴重心、肝、腎功能障礙；有腫瘤、免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)疾??；目前存在感染、活動性炎癥；神志不清、癡呆、精神異常者；對本藥物過敏或不能耐受者；不能配合或不愿意參加本項研究者；不符合上述納入標準者。

1.2.4剔除標準未按規(guī)定服藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者；自動退出研究者。

1.3研究方法根據(jù)自愿原則，將納入的23例患者進行干預實驗。給予莉芙敏(德國夏菩天然藥物制藥公司生產(chǎn))口服，每天2次(早、晚)，1次1片，12周為1療程，觀察12周，干預期間不能服用其他藥物。根據(jù)2008年版《證素辨證學》的四診信息采集表進行問卷調(diào)查同時采集患者血樣，觀察治療前后各證素積分變化和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol, E2)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)水平的變化，為每一例觀察對象建立檔案。

1.4證素積分計算方法各辨證要素的診斷確定，以100時作為通用閾值，各癥狀對各辨證要素貢獻度之和達到或超過100時，即可診斷為辨證要素。每一癥狀的輕重，以中等程度為準，若該癥狀重時，其定量診斷值乘1.5，若該癥狀輕時，乘0.7。辨證時，先分別將病人的癥狀，按提示的辨證要素進行累加，取超過100閾值的項目作為辨證診斷，最后將診斷結果有機結合，從而構成完整的證名診斷。積分<70，歸為0級，說明基本無病理變化；70≤積分<100，歸為1級，說明存在輕度該證素病變；100≤積分<150，歸為2級，說明存在中重度證素病變[4]。

1.5臨床療效判定參考1997年《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]并結合本研究實際情況制定。計算公式：n=(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%。痊愈：臨床癥狀消失，療效指數(shù)n≥95%；顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)70%≤n<95%；有效：癥狀有所好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)30%≤n<70%；無效：癥狀無好轉(zhuǎn)或惡化，療效指數(shù)n<30%。

1.6統(tǒng)計學處理本研究全部數(shù)據(jù)均采用SPSS l8.0統(tǒng)計軟件包進行處理。干預前后計量資料比較，先計算差值，若差值服從正態(tài)分布，采用配對樣本t檢驗；若差值不服從正態(tài)分布，采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1莉芙敏干預前后5-HT與性激素變化情況干預前后差值符合正態(tài)分布，用配對t檢驗，統(tǒng)計量用t表示；若差值不符合正態(tài)分布，用秩和檢驗，統(tǒng)計量用z表示。由表可看出，干預前后5-HT有差異，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預前后性激素差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　莉芙敏干預前后5-HT與性激素的變化　±s)

2.2莉芙敏干預前后證素的變化情況干預前后差值符合正態(tài)分布，用配對t檢驗，統(tǒng)計量用t表示；差值不符合正態(tài)分布，用秩和檢驗，統(tǒng)計量用z表示。由表可看出，干預前后腎、肝、脾、心神、陰虛、氣虛、血虛、氣滯、陽亢、濕、熱證素差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；干預前后陽虛、血瘀證素差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　莉芙敏干預前后證素的變化　±s)

2.3莉芙敏干預前后各證素療效比較根據(jù)表2結果，表3主要評價腎、肝、脾、心神、陰虛、氣虛、血虛、氣滯、陽亢、濕、熱證素的療效，根據(jù)療效判定計算公式，n≥30%定為有效?？梢姴∥灰愿?、心神療效好，虛證以陰虛療效好，實證以濕、熱、陽亢療效好。見表3。

表3　各證素的療效比較　(例，%)

3　討論

圍絕經(jīng)期是每個婦女必經(jīng)的一個生理階段，婦女進入圍絕經(jīng)期后，卵巢功能逐漸減退，性激素水平發(fā)生波動性改變，下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)失衡，排卵周期減少，月經(jīng)紊亂，甚至伴有一系列癥狀，包括血管舒縮功能障礙，如潮熱、盜汗，神經(jīng)、精神異常，如焦慮、抑郁、失眠，嚴重者發(fā)生心血管事件，這些都可影響婦女的生活質(zhì)量，現(xiàn)代醫(yī)學稱圍絕經(jīng)期綜合征。

隨著女性社會地位的提高，面臨工作、家庭的壓力逐步增加，導致圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病率較前升高，癥狀較前嚴重，故多數(shù)患者選擇到醫(yī)院就診。根據(jù)2013年絕經(jīng)學組意見，認為激素補充治療是緩解圍絕經(jīng)期綜合征的最有效方法，其能迅速改善潮熱、盜汗等癥狀，并預防心血管等危險事件的發(fā)生，但長期服用激素卻可能帶來乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等疾病的發(fā)生風險，同時由于患有婦科腫瘤、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增生癥等患者需慎重或禁用[3]，使得激素治療受到一定限制，導致國內(nèi)使用激素替代治療較少，圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀及心血管事件不能得到很好的控制。2008年莉芙敏進入國內(nèi)市場，給很多對激素恐慌的患者帶來了希望。早在40年代初，歐美國家就將黑升麻根莖的異丙醇提取物用來治療經(jīng)前期綜合征以及圍絕經(jīng)期綜合征等疾病，之后隨著各種動物試驗的研究發(fā)現(xiàn)，莉芙敏具有雌激素樣作用，但不含任何一種已知的雌激素和“植物雌激素”，安全性較高[5]。莉芙敏能改善圍絕經(jīng)期綜合征患者的血管舒縮癥狀，同時有研究發(fā)現(xiàn)其能升高高密度脂蛋白水平，且能降低低密度脂蛋白水平[6]，考慮對心血管有保護作用，但能否減少心血管事件發(fā)生有待進一步長時間及大樣本觀察。目前對于莉芙敏的作用機制尚不明確，有認為其可能通過神經(jīng)遞質(zhì)途徑起作用，因研究證實5-HT與圍絕經(jīng)期綜合征癥狀的發(fā)生存在相關性，故考慮莉芙敏可能通過改變5-HT的濃度緩解癥狀。

本研究進行莉芙敏干預圍絕經(jīng)期綜合征患者，發(fā)現(xiàn)干預后5-HT水平有升高，但認為差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預前后FSH、LH、E2差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。莉芙敏是北美黑升麻根莖的提取物，目前有些國家的指南推薦使用，如中國《絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期激素補充治療臨床應用指南(2009版)》、北美更年期聯(lián)合會(North American Menopause Association NAMS)和美國婦產(chǎn)科醫(yī)學會(American Obstetrics and Gynecology ACOG)[7]。近年來的藥理學研究表明[7，8]，莉芙敏對卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇等水平?jīng)]有影響，且不增加子宮內(nèi)膜厚度，不刺激乳腺細胞增生。胡光民等[8]研究黑升麻治療去卵巢大鼠后血清雌激素水平及子宮內(nèi)膜的變化，發(fā)現(xiàn)雌激素的水平、去勢大鼠子宮重量指數(shù)沒有變化。本次試驗同樣證實莉芙敏無雌激素活性，考慮通過雌激素樣作用改善圍絕經(jīng)期綜合征癥狀。有研究認為莉芙敏的作用可能與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關，通過5-HT及其受體途徑發(fā)揮作用[9]。另有研究認為黑升麻可以抑制麥角酸酰二乙胺(Lysergic acid diethylamide acid LSD)與5-羥色胺受體結合，考慮其受體可能是競爭性配體[10]。本次研究發(fā)現(xiàn)莉芙敏干預后5-HT水平有所升高，但無明顯差異，暫不能證實莉芙敏是通過改變5-HT濃度來緩解癥狀，可能需要進一步大樣本研究或從5-HT受體的角度出發(fā)，研究其作用機制。

圍絕經(jīng)期綜合征在古代醫(yī)籍無明確記載，屬“臟躁”“百合病”“奔豚氣”等范疇，近代中醫(yī)將其歸納為“經(jīng)斷前后諸證”。中醫(yī)認為七七之女，經(jīng)歷了經(jīng)、帶、產(chǎn)、乳等耗傷陰血階段后，腎精虧虛，天癸耗竭，表現(xiàn)為腎虛為主的一派征象。腎主水，受五臟六腑之精而藏之，若腎水不足，水不涵木，肝失調(diào)達，全身氣機不暢，甚至累及心、脾等臟腑，導致全身功能障礙。中醫(yī)通過不同的辨證論治，能有效改善圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，但尚無統(tǒng)一標準。莉芙敏是一種植物藥提取物，其改善癥狀是否通過補腎、疏肝、滋陰、健脾、化痰等完成，尚無文獻記載，故可通過研究莉芙敏治療前后證素改變來觀察其功效。

本研究還發(fā)現(xiàn)，干預前后腎、肝、脾、心神、陰虛、氣虛、血虛、氣滯、陽亢、濕、熱證素差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；干預前后陽虛、血瘀證素差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；且證素在肝、心神、陰虛、濕、熱、陽亢的療效好。認為莉芙敏適用于證素在肝、心神、陰虛、濕、熱、陽亢等患者。圍絕經(jīng)期綜合征婦女的這些證素主要表現(xiàn)為潮熱、盜汗、失眠、煩躁、心悸等臨床癥狀，呈現(xiàn)出陰相對不足、陽相對偏盛。有研究認為雌激素有類似中醫(yī)“陰”的作用[11]，而莉芙敏有雌激素樣作用，故可考慮其通過滋陰達到調(diào)節(jié)陰陽平衡的作用，其臨床適用范圍較廣，且安全性較高，有利于提高圍絕經(jīng)期綜合征婦女的生活質(zhì)量。

[1]黃濃香,黃姣蓮.MRS評分系統(tǒng)評價圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女相關癥狀的嚴重程度及對生活質(zhì)量影響的有效性[J].中國當代醫(yī)藥,2012,19(25):21-22.

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導原則(第三輯)[S].北京：人民衛(wèi)生出版社,1997:3-4.

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[11]李冬梅.中藥輔佐圍絕經(jīng)期性激素替代治療舉隅[J].光明中醫(yī)，2011，26(2)：355-356.

Clinical Observation on Remifemin in the Intervention of Perimenopausal Syndrome Women

LI Hong1CHEN Ying2LI Yajing3LYU Shaoguang2

(1. Provincial Clinic College of Fujian Medical University, Fujian, Fuzhou, 350001, China; 2.Department of traditional Chinese medicine, Fujian Province-owned Hospital, Fujian, Fuzhou, 350001, China; 3.Department of Endocrinology, Jinjiang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Fujian, Jinjiang 362200, China)

ObjectiveTo observe serum level of 5-HT and syndrome elements score before and after Remifemin in the treatment of perimenopausal syndrome women. Methods23 cases of perimenopausal women met the inclusion criteria of the syndrome were selected. Remifemin intervention trials were conducted for 12 weeks. Before and after treatment, the primary syndrome elements score, level of FSH, LH, E2 and 5-HT were analyzed and compared. ResultsThe difference was not statistically significant in the levels of 5-HT before and after Remifemin intervention (P>0.05). The FSH, LH and E2 were no significant difference before and after intervention (P>0.05). The kidney, liver, spleen, mind, yin deficiency, qi deficiency, blood deficiency, qi stagnation, hyperactivity of yang, wet and hot points difference were statistically significant before and after intervention (P<0.05). The yang deficiency and blood stasis points’ difference was not statistically significant before and after intervention (P>0.05). ConclusionRemifemin is suitable for syndrome elements in the liver, mind, yin deficiency, wet, hot and hyperactivity of yang patients.

Climacteric syndrome; Syndrome elements; Remifemin; 5-hydroxytryptamine

國家自然基金項目(No.81473599)；福建省科技廳重點項目(No.2014Y0008)；2013-2015年度福建省中醫(yī)藥科技項目(No.wzfg201307)；全國名老中醫(yī)藥專家呂紹光工作室。作者單位：1.福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院(福州 350001); 2.福建省立醫(yī)院中醫(yī)科(福州 350001)；3.福建省晉江市中醫(yī)院內(nèi)分泌科(晉江 362200)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.20.022

1003-8914(2016)-20-2956-04

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2016-03-09)