西電集團(tuán)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(西安710077)

李會琪 王海過 何劍波 姚 力 沙娟娟 翟潔敏 郭 強(qiáng)

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同型半胱氨酸與帕金森病認(rèn)知損害的相關(guān)性研究*

西電集團(tuán)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(西安710077)

李會琪 王海過 何劍波 姚 力 沙娟娟 翟潔敏 郭 強(qiáng)

目的：探討同型半胱氨酸(Hcy)與帕金森病(PD)及帕金森病認(rèn)知損害的相關(guān)性。方法：對75例PD患者進(jìn)行一般情況記錄,行UPDRS Ⅲ 運(yùn)動狀態(tài)評分及H-Y分期評定,并設(shè)25例健康對照組,對兩組對象均行MoCA認(rèn)知功能測評,血漿Hcy、葉酸、維生素B12檢測,分析與PD和PD認(rèn)知損害的相關(guān)性。結(jié)果：PD組和健康對照組相比，存在Hcy水平高，葉酸水平低，認(rèn)知功能評分低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；PD患者認(rèn)知損害的發(fā)生率為41.33%(31/75)，PD認(rèn)知功能損害組 (A組)較PD無認(rèn)知功能損害組(B組)，年齡大，受教育年限短，UPDRS Ⅲ運(yùn)動狀態(tài)評分高,H-Y分期重,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)相關(guān)性分析,起病年齡、維生素B12水平與MoCA評分不相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.225(P>0.05),0.274(P>0.05)；受教育年限、葉酸水平與MoCA評分呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.557(P<0.05),0.742(P<0.01)；年齡、UPDRSⅢ、H-Y分期、血漿Hcy水平與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.467(P<0.05)，-0.795(P<0.01),-0.582(P<0.01),-0.614(P<0.05)。結(jié)論：年齡大、PD運(yùn)動癥狀重、H-Y分期重及Hcy水平高,葉酸水平低,是PD認(rèn)知損害的危險因素,受教育程度高是PD認(rèn)知損害的保護(hù)因素,其中Hcy水平高,葉酸水平低是可干預(yù)的危險因素。

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)合并認(rèn)知損害,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)調(diào)查PD患者發(fā)生癡呆的機(jī)率是非PD患者的6倍,在確診后3～5年內(nèi)輕度認(rèn)知損害(PD-MCI)的發(fā)生率可達(dá)到20%～57%,80%的PD-MCI進(jìn)展為帕金森癡呆(PDD)[1]。如在不可逆癡呆發(fā)生之前,早期發(fā)現(xiàn)PD認(rèn)知損害的危險因素并干預(yù),或許能延緩PD認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生。同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)作為心腦血管病、癡呆、認(rèn)知損害的獨(dú)立危險因素已成為共識，其與認(rèn)知損害發(fā)生、嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。一些國內(nèi)外研究認(rèn)為Hcy是PD的可能的危險因素之一,與PD認(rèn)知損害相關(guān),但各家研究結(jié)果不一。本研究擬觀察Hcy與PD及PD認(rèn)知損害的相關(guān)性,期望尋找PD認(rèn)知損害能積極干預(yù)的高危因素,為延緩PD認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生提供一條防治途徑。

資料和方法

1 一般資料 符合2006年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙及帕金森病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能不全、甲狀腺疾病、貧血、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、惡性腫瘤等病史及其他嚴(yán)重疾病，近期均未服用葉酸及B族維生素者,能配合相關(guān)量表檢查的患者作為研究對象。并同期選擇性別、年齡、受教育程度匹配的25例門診體檢正常的健康者為對照組。2013年1月至2015年3月共納入PD患者75例,其中男42例,女33例；平均年齡66.72±11.25歲；起病年齡45～68歲,平均起病年齡59.57±14.89歲；平均病程5.22±2.36年；平均受教育年限8.63±4.15年；平均UPDRS Ⅲ評分27.79±12.43；H-Y分級1～5級,平均2.18±1.04級。對照組25例,其中男14例,女11例；平均年齡64.24±8.54歲；對照組與PD組在性別、年齡、受教育年限方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2 方 法 ①對所有符合標(biāo)準(zhǔn)的PD病例進(jìn)行相關(guān)病情記錄，包括性別、年齡、受教育程度、發(fā)病年齡、病程等一般情況記錄。②對PD患者進(jìn)行統(tǒng)一帕金森病運(yùn)動狀態(tài)及病情程度分期。由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科兩名醫(yī)師進(jìn)行統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS 3.0)第三部分運(yùn)動狀態(tài)檢查及帕金森病(H-Y)分期評定，在藥物開期評定。③對PD患者和對照組行MoCA認(rèn)知功能測評：由專業(yè)心理測評師進(jìn)行統(tǒng)一評分，在藥物開期評定,10～15 min內(nèi)完成。受教育年限在12年及以下的被測試者加1分，得分最高30分，得分≥26分為認(rèn)知功能正常，得分<26分為存在認(rèn)知功能障礙。④對PD患者和對照組行血漿Hcy、葉酸、維生素B12檢測：抽空腹血,采用德國羅氏診斷羅氏Cobas C501比濁法測定Hcy水平,采用羅氏Cobas E601電化學(xué)發(fā)光法測定葉酸、維生素B12水平。

結(jié) 果

1 PD組和對照組MoCA評分、Hcy、葉酸、維生素B12水平比較 見表1。PD組和健康對照組相比,Hcy水平高,葉酸水平低,認(rèn)知功能評分低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；而兩組維生素B12水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 PD組和健康對照組MoCA評分、Hcy、葉酸、維生素B12水平比較

注：與對照組相比，*P<0.05,△P<0.01

2 PD認(rèn)知功能損害組(A組)和PD無認(rèn)知功能損害組(B組)一般情況比較 見表2。PD患者認(rèn)知損害的發(fā)生率為41.33%(31/75)。PD認(rèn)知功能損害組 (A組)較PD無認(rèn)知功能損害組(B組)相比,存在年齡大,受教育年限短，UPDRS Ⅲ運(yùn)動狀態(tài)評分高,H-Y分期重,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；而性別分布比例、起病年齡及病程方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 PD認(rèn)知功能損害組(A組)和PD無認(rèn)知功能損害組(B組)一般情況比較

注：與PD無認(rèn)知功能損害組(B組)相比，*P<0.05,△P<0.01

3 PD認(rèn)知功能損害組(A組)和PD無認(rèn)知功能損害組(B組) Hcy、葉酸、維生素B12水平比較 見表3。PD認(rèn)知功能損害組 (A組)較PD無認(rèn)知功能損害組(B組)相比，血漿Hcy水平高，葉酸水平低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而兩組維生素B12水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 PD認(rèn)知功能損害組(A組)和PD無認(rèn)知功能損害組(B組)Hcy、葉酸、維生素B12水平比較

注：與無認(rèn)知功能損害(B組)相比，*P<0.05,△P<0.01

4 PD認(rèn)知障礙組年齡、受教育年限、起病年齡、病程、UPDRSⅢ、H-Y分期、血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平與MoCA評分的相關(guān)性分析 起病年齡、維生素B12水平與MoCA評分不相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.225(P>0.05)，0. 274(P>0.05)；受教育年限、葉酸水平與MoCA評分呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.557(P<0.05)，0. 742(P<0.01)，提示受教育程度是PD認(rèn)知損害的保護(hù)因素，體內(nèi)的低葉酸水平是PD認(rèn)知損害的高危因素；年齡、UPDRSⅢ、H-Y分期、血漿Hcy水平與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)-0.467(P<0.05)，-0. 795(P<0.01)，-0. 582(P<0.01)，-0.614(P<0.05)。提示年齡大、PD運(yùn)動癥狀重、H-Y分期重及Hcy水平高，是PD認(rèn)知損害的高危因素。

討 論

本研究中PD患者認(rèn)知損害的發(fā)生率為41.33%(31/75)，與國內(nèi)外報告的發(fā)生率20%～60%基本一致。本研究支持與健康人群相比，PD患者和PD并發(fā)認(rèn)知損害患者均存在Hcy水平高和葉酸水平低，且PD認(rèn)知損害患者較無認(rèn)知損害患者相比，Hcy水平更高和葉酸水平更低，均具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

Hcy 是一種含硫氨基酸，是體內(nèi)蛋氨酸分解過程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物。與 Hcy 合成和代謝相關(guān)的先天性因素如酶系統(tǒng)發(fā)生異常缺陷，以及后天性因素營養(yǎng)因素如葉酸、維生素 B12和維生素B6的缺乏等，都可引起血漿 Hcy 水平升高。

PD和PD認(rèn)知損害患者，多發(fā)生于老年人，其可能存在先天性亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFRC677T基因突變(我國人群的MTHFRC677TT基因型的攜帶率約為25%，遠(yuǎn)高于西方國家10%～16%的水平)，影響Hcy的代謝，或由于環(huán)境、生活習(xí)慣多方面的原因，以及疾病、藥物等因素，如消化系統(tǒng)疾病、飲酒、吸煙、大量飲用咖啡、長期應(yīng)用利尿劑等藥物等均可影響維生素及葉酸的吸收，而導(dǎo)致Hcy水平增高。近年研究支持PD治療藥物左旋多巴也會引起患者Hcy水平增高。

PD和PD認(rèn)知損害有著相似的病理機(jī)制，黑質(zhì)紋狀體多巴能神經(jīng)元的變性丟失，是導(dǎo)致PD運(yùn)動癥狀的主要病理基礎(chǔ)，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能損害可影響到諸多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的損害。PD 患者出現(xiàn)的認(rèn)知損害、行為變化和情緒障礙等非運(yùn)動癥狀的共同的病理基礎(chǔ)是額葉與基底節(jié)間的多個神經(jīng)環(huán)路(額葉-紋狀體環(huán)路)的異常，涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂(包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)[2-3]。所以PD的病情越重，運(yùn)動癥狀越嚴(yán)重，病情分級越重，其認(rèn)知損害越嚴(yán)重，本研究支持。

Hcy通過神經(jīng)興奮性毒性、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元的直接毒性損傷作用等多種致病機(jī)制,加重PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷、丟失，導(dǎo)致PD病情的進(jìn)展,并引起其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的損害,從而導(dǎo)致認(rèn)知損害等多種非運(yùn)動癥狀的發(fā)生[4-5]。此外Hcy是動脈粥樣硬化、腦血管病、和血管性認(rèn)知損害的獨(dú)立危險因素,其通過產(chǎn)生過氧化物及氧自由基,損傷內(nèi)皮細(xì)胞及其功能等引起動脈粥樣硬化和腦血管病[6]。其中腦小血管病變?nèi)缒X白質(zhì)疏松、腦萎縮、腔隙性腦梗死等與血管性認(rèn)知損害關(guān)系密切[7]。PD認(rèn)知損害主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能方面，與血管性認(rèn)知損害相似，不排PD認(rèn)知損害合并有高Hcy導(dǎo)致的腦小血管病性認(rèn)知損害的機(jī)制[8]。

結(jié)合本研究，我們認(rèn)為,年齡、受教育年限、PD運(yùn)動癥狀及病情程度因素均與PD認(rèn)知損害相關(guān),但隨著PD的發(fā)生和進(jìn)展,這些因素在PD患者身上已系無法干預(yù)的因素。而高Hcy和低葉酸水平,可通過改變飲食結(jié)構(gòu)、戒煙限酒、調(diào)整影響Hcy的用藥(如左旋多巴)或補(bǔ)充葉酸等達(dá)到提高體內(nèi)葉酸水平,減少Hcy的產(chǎn)生,降低Hcy水平,從而為防治PD及PD認(rèn)知損害的發(fā)生及進(jìn)展提供一條新的防治思路。

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(收稿：2016-01-07)

*西安市衛(wèi)生局科技項目(2012033)

半胱氨酸 帕金森病 認(rèn)知障礙 因果律

R742.5

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10.3969/j.issn.1000-7377.2016.10.032