西安市中心醫(yī)院(西安710004)

王 崢 陳洪志 董濟民 馬小斌 林 帥 康華峰△

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乳腺癌肝轉移患者化療后維持治療的療效及安全性研究

西安市中心醫(yī)院(西安710004)

王 崢 陳洪志 董濟民 馬小斌 林 帥 康華峰△

目的：評價乳腺癌肝轉移患者化療臨床獲益后卡培他濱維持治療的療效及安全性。方法：乳腺癌肝轉移患者53例,給予多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱化療,疾病控制患者給予卡培他濱2000 mg/(m2·d)維持治療，連用14 d，21 d為1周期，直至PD或不良反應不能耐受。主要觀測指標為至疾病進展時間(TTP)和有效率(RR),并記錄不良反應。結果：53例患者247周期化療,中位化療數(shù)為4周期。其中CR 7例(13.21%),PR 22例(41.51%),SD 15例(28.30%),PD 9例(13.21%),RR為54.72% (29/53),疾病控制率(DCR,DCR=CR+PR+SD) 為 83.02%(44/53 )。給予卡培他濱單藥維持治療至PD，中位TTP為9.5個月。主要不良反應為骨髓抑制及手足綜合征。結論：乳腺癌肝轉移患者采用含卡培他濱聯(lián)合化療方案達到緩解或穩(wěn)定后給予卡培他濱維持化療，患者耐受性及安全性良好，TTP明顯延長。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來我國發(fā)病率迅速增高，據(jù)文獻報道，我國乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)占女性惡性腫瘤的第1位，病死率居第六位。20%～30%的乳腺癌患者術后出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移,肝轉移的發(fā)生率占8%～14%[1],早期病灶隱匿,可以不表現(xiàn)任何臨床癥狀,與其他部位轉移相比,肝轉移患者對化療、內(nèi)分泌等全身治療的反應差,生存期相對較短,生存時間一般短于常見的其他部位轉移(如軟組織、骨、肺及胸膜轉移)，是重要的預后不良因素之一。我們于2010年1月至2013年12月采用多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌肝轉移患者53例，對疾病得到有效控制的44例患者進行卡培他濱維持治療，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 一般資料 53例患者均為確診乳腺癌術后肝轉移，預計生存期≥3個月。原發(fā)腫瘤均為非特殊性浸潤性導管癌，發(fā)病年齡35～61歲，中位年齡46歲。肝轉移灶經(jīng)CT、MRI及穿刺活檢等檢查確診，其中37例轉移灶經(jīng)超聲引導下穿刺活檢獲得病理診斷并重新用免疫組化方法測定激素受體、Her-2及Ki-67表達狀態(tài)，均有可測量的影像學指標。治療前血常規(guī)、肝腎功能和心電圖均正常。內(nèi)臟轉移僅累及肝者31例,17例患者累及肝、肺2個部位,5例累及肝、肺等3個及以上部位,其中38例合并骨轉移；絕經(jīng)前患者37例,絕經(jīng)后患者16例；激素受體陽性25例，陰性28例；患者在新輔助治療中應用過紫杉類藥物，至少停藥1年以上，或選用非紫杉類藥物?；颊逰arnofsky評分為70～90分。53例乳腺癌肝轉移患者的臨床病理特征見表1。

表1 53例乳腺癌肝轉移患者的臨床病理特征[n(%)]

2 化療方法 化療方案具體劑量為長春瑞濱25 mg/m2靜脈滴注,d1、d8；多西他賽75 mg/m2靜脈滴注,d1；吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注,d1、d8；卡培他濱2000 mg/m2口服,每日2次,d1-14；21d為1周期。每周期評價不良反應,每2周期后評價療效。未進展患者化療4～6周期后,腫瘤不再明顯縮小時序貫卡培他濱單藥維持治療,直至疾病進展或不能耐受不良反應。伴骨轉移患者應用唑來膦酸4 mg/次,靜脈滴注,每28天1次。化療時常規(guī)予以止吐等輔助用藥，不良反應按常規(guī)處理，Ⅳ度骨髓抑制化療藥物減量20%進行。如腫瘤病灶增大達到PD則更換化療方案。

3 療效和不良反應評價 隨訪截止于2015年6月。治療療效依照實體瘤療效評價標準(RECIST)1.0版進行評價，分為CR、PR、SD、PD，有效率(RR)為CR率+PR率，疾病控制率(DCR)為CR率+PR率+SD率。出現(xiàn)PD的患者立即更換化療方案。不良反應按通用不良反應術語3.0標準(NCICTCV3.0)分為0～4級。首要終點是至疾病進展時間(TTP)，次要終點包括RR、DCR及安全性。

結 果

1 近期療效 53例共接受247周期化療,患者至少完成2周期化療,中位化療周期4周期(2～9周期)。全組患者療效評價 CR 7例(13.21%，7/53),PR22例(41.51%，22/53),SD 15例(28.30%,15/53),PD 9例(13.21%，7/53),RR為54.72% (29/53),DCR為 83.02%(44/53 )。其中接受TX方案11例、GX方案24例、NX方案18例。接受TX方案化療的患者,CR 2例,PR5例,SD3例,PD1例,RR為 63.64% (7/11),DCR為 90.91%(10/11 )。接受GX方案化療的患者,CR3例,PR9例,SD7例,PD5例,RR為50.00% (12/24 ),DCR為 79.17%(19/24 )。接受NX方案化療患者,CR2例,PR8例,SD5例,PD3例,RR為 55.56% (10/18),DCR為 83.33%(15/18 )。轉移部位≤2個的患者7例獲得CR，RR為 56.25% (27/48 )，DCR為83.33%( 40/48 )，轉移灶大于2個的患者RR為40.00%(2/5)，DCR為 80.00%(4/5)。絕經(jīng)前患者的RR為 54.05% (20/37 )，DCR為 83.78% (31/37)；而絕經(jīng)后患者的RR為 56.25%(9/16)， DCR為83.02%(13/16)。9例疾病進展患者更換方案繼續(xù)治療或姑息治療緩解癥狀。

2 44例維持治療患者的療效觀察 44例獲得疾病控制的患者均接收卡培他濱單藥維持治療6～18個周期，維持治療的中位周期數(shù)是12個周期，TTP為4.5～21.5個月，中位TTP為9.5個月。

3 毒副反應 見表2。常見不良反應有骨髓抑制、手足綜合征 、便秘、腹瀉等。均經(jīng)對癥治療后好轉，無粒缺性發(fā)熱病例，全組無治療相關死亡病例。

表2 53例乳腺癌肝轉移患者的不良反應[n(%)]

討 論

轉移性乳腺癌通常被認為是不可治愈的全身性疾病，治療目的是在保持最佳生活質量的同時盡可能延長總生存、以姑息性治療為主。乳腺癌肝轉移治療效果尤差，乳腺癌肝轉移患者在接受激素及化學治療后中位生存時間為24～33個月[2]，即使只有孤立轉移灶，5年生存率也不足30%[3]，療效較差，因此，乳腺癌肝轉移是晚期乳腺癌的治療難點之一，而維持治療提供了一種延長無進展生存和總生存期的思路。

隨著紫杉類及蒽環(huán)類藥物在乳腺癌輔助化療中的廣泛應用，對于轉移性乳腺癌通常選擇卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱等非蒽環(huán)類、非紫杉類藥物的方案治療，卡培他濱聯(lián)合多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱均為最常用的聯(lián)合方案，尤其是卡培他濱主要的代謝相關酶均在肝臟，其藥物濃度在腫瘤細胞和肝細胞中要明顯高于其他正常組織細胞，屬高選擇性的細胞毒藥物，理論上卡培他濱在乳腺癌肝轉移患者中有其獨特作用，且因正常組織胸腺嘧啶磷酸化酶含量明顯低于腫瘤組織，所以卡培他濱治療毒性較小，研究表明蒽環(huán)類藥物耐藥的轉移性乳腺癌，激素受體陽性患者單用多西他賽中位生存時間為12.5個月，加用卡培他濱后提高到17.7個月；激素受體陰性的患者疾病進展時間也明顯延長[4]。針對耐蒽環(huán)類耐紫杉類的轉移性乳腺癌，單藥卡培他濱一線化療客觀緩解率可高達30～36%，二線化療的客觀緩解率也可達到15%～29%，中位生存時間為9.4～15.2月[5-7]。同時，作為一種口服制劑的細胞毒藥物，服用簡單方便,成為維持治療的優(yōu)選藥物之一[8]。

本研究依據(jù)全程管理理念，對53例乳腺癌肝轉移患者給予多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱化療，疾病控制的患者給予卡培他濱維持治療，全組53例患者療效評價 CR 7例(13.21%),PR22例(41.51%),SD15例(28.30%),PD9例(13.21%),RR為54.72%(29/53),DCR為83.02%(44/53 )。其中 44例獲得疾病控制的患者接受了卡培他濱單藥維持治療6～18個周期，維持治療的中位周期數(shù)是12個周期,TTP為4.5～21.5個月,中位TTP為9.5個月，較國內(nèi)外未進行維持治療的研究明顯延長[4-7]。

有研究報道維持治療能將完全緩解的晚期乳腺癌的中位TTP顯著延長,但同時毒副作用也明顯增加[9]。本組患者耐受性良好，最常見Ⅲ、Ⅳ 級不良反應是白細胞下降，發(fā)生率約9.43%(5/53)和血小板下降發(fā)生率約5.66%(5/53),而非血液學不良反應主要表現(xiàn)為胃腸道反應、手足綜合征等,多為Ⅰ、Ⅱ級不良反應，均經(jīng)對癥治療后好轉,全組無粒缺性發(fā)熱病例，無治療相關死亡病例。

總之，乳腺癌肝轉移患者在以卡培他濱為基礎的聯(lián)合化療方案取得疾病控制后給予卡培他濱維持化療，患者耐受性及安全性良好,TTP明顯延長,是一種值得繼續(xù)探索的治療理念。

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(收稿：2016-02-28)

Effects and safety of capecitabine maintenance therapy after combination chemotherapy for patients with breast cancer liver metastasis

Central Hospital of Xi’an City (Xi’an 710004)

Wang ZhengChen HongzhiDong Jimin et al

Objective: To investigate the therapeutic effects and safety of capecitabine maintenance treatment for patients with breast cancer liver metastasis after combination chemotherapy.Methods：All the 53 patients received doxcetaxal, gemcitabine or vinorelbine combined capecitabine chemotherapeutic regime,patients with clinical benefit received capecitabine maintenance therapy until disease progressed or toxicity could not be tolerated． The response rate(RR), time to progress(TTP)and adverse reactions and were recorded．Results: All the 53 cases of breast cancer liver metastasis received combined chemotherapy for 247 cycles with 7 cases of CR(13.21%,7/53),22 cases of PR(41.51%,22/53),15cases of SD(28.30%,15/53),the response rate(RR, RR=CR+PR)wasR54.72%(29/53)，disease control rate(DCR, DCR=CR+PR+SD) was 83.02%(44/53),patients with disease control were administered capecitabine maintenance therapy until PD, the median TTP was 10.0months．Main treatment related adverse reaction was hand-foot syndrome and leucopenia.Conclusion: Capecitabine as maintenance treatment followed combined chemotherapy is an effective and safe method for breast cancer liver metastasis with good tolerability．

Breast neoplasms/drug therapy Liver neoplasms/secondary Prognosis @Capecitabine

△西安交通大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科

乳腺腫瘤/藥物療法 肝腫瘤/繼發(fā)性 預后 @卡培他濱

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.10.017