張保國(guó)

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CCND1基因G870A多態(tài)性與食管癌遺傳易感性的meta分析

張保國(guó)

目的探討CCND1基因G870A多態(tài)性與食管癌易感性的關(guān)系。方法依據(jù)PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù),檢索CCND1基因G870A多態(tài)性與食管癌易感性關(guān)系的病例-對(duì)照研究,通過(guò)meta分析方法合并G870A基因型與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的OR值，然后進(jìn)行異質(zhì)性分析、亞組分析和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。結(jié)果納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有8項(xiàng)研究,共包括1252例病例和1764例對(duì)照,采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型發(fā)現(xiàn),G870A在共顯性和隱性模型下與食管癌的易感性有關(guān)。人群種族分層發(fā)現(xiàn),在亞洲人群中,G870A多態(tài)性位點(diǎn)更能夠增加罹患食管癌的危險(xiǎn)性。結(jié)論CCND1基因G870A位點(diǎn)多態(tài)性可能是食管癌的危險(xiǎn)因素之一。

CCND1; 食管癌; meta分析

食管癌是全球發(fā)病率和死亡率均較高的上消化道腫瘤,中國(guó)屬于高發(fā)地區(qū)。目前發(fā)現(xiàn)食管癌與吸煙、飲酒、營(yíng)養(yǎng)缺陷和攝入硬/熱的食物等有關(guān)[1-3]。然而暴露于這些危險(xiǎn)因素的人,只有少部分會(huì)罹患食管癌,提示遺傳因素可能起著重要的作用。CCND1基因可以編碼cyclin D1蛋白,在細(xì)胞周期調(diào)控中起著重要作用,CCND1可以促進(jìn)細(xì)胞周期由G1期向S期轉(zhuǎn)化。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),CCND1基因第4外顯子最后1個(gè)堿基存在G>A的單核苷酸多態(tài)性,即G870A(rs603965),可使CCND1的mRNA 通過(guò)2種不同的方式被剪切。目前,已經(jīng)有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了CCND1基因G870A多態(tài)性與食管癌易感性的關(guān)系,但是結(jié)果均不一致,本文擬通過(guò)meta分析的方法來(lái)探討CCND1基因與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1檢索文獻(xiàn)檢索PubMed和EMBASE文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),并收集相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),檢索中使用的關(guān)鍵詞包括: CCND1、G870A、polymorphism、esophageal cancer,檢索最后時(shí)間為2014年5月1日。

1.2文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)必須采用病例-對(duì)照的設(shè)計(jì)方法,同時(shí)在病例和對(duì)照中能夠獲取G870A的基因型。對(duì)研究人群有明顯交叉重疊的文獻(xiàn),仔細(xì)篩查后,選取其中涵蓋人數(shù)最全最新的。

1.3方法

1.3.1數(shù)據(jù)提取:分別由2位研究者獨(dú)立檢索和提取數(shù)據(jù),所有項(xiàng)目達(dá)到一致后再進(jìn)行分析。提取的數(shù)據(jù)包括:作者、年份、國(guó)家、人種(高加索人和亞洲人)及基因型在病例和對(duì)照中的分布情況。

1.3.2統(tǒng)計(jì)分析:用OR值和95%可信區(qū)間(95%CI)分析各研究的效應(yīng)指標(biāo),同時(shí)對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.05),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(D-L法)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并,否則選用固定效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用漏斗圖來(lái)進(jìn)行。使用的軟件為STATA 11.0,所有的P值均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)一般情況本研究共檢索到符合要求的文獻(xiàn)8篇[4-11],均為英文文獻(xiàn),累計(jì)食管癌病例1252例,對(duì)照1764例。各研究食管癌病例均經(jīng)過(guò)病理診斷,納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2003～2011年。所有研究的對(duì)照組基因型分布都符合Hardy-Weinberg(HWE)平衡(P>0.05)。根據(jù)種族來(lái)源分類,有5組研究為漢族人群,3組為高加索人群。見表1。

表1　meta分析納入的文獻(xiàn)和病例-對(duì)照中各基因分型分布

2.2meta分析的主要結(jié)果納入的8項(xiàng)研究分別采用共顯性模型、顯性模型和隱性模型分析了CCND1基因G870A多態(tài)性與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,見表2。在共顯性GA比GG模型和顯性模型下G870A多態(tài)性與食管癌的易感性無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(共顯性GA 比GG模型:OR=1.35,95%CI為0.91～1.99;顯性模型:AA/GA比GG:OR=1.48,95%CI為0.99～2.20)。在共顯性AA比GG模型和隱性模型下，G870A多態(tài)性能夠增加食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(共顯性AA 比GG模型:OR=1.85,95%CI為1.12～3.05,見圖1;隱性模型:AA 比GA/GG:OR=1.39,95%CI為1.03～1.87,見圖2)。同時(shí)依據(jù)人種進(jìn)行分層分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)G870A多態(tài)性與食管癌易感性的關(guān)系在亞洲人群中更具有顯著性(共顯性模型:AA 比GG:OR=2.00,95%CI為1.01～3.98;隱性模型:AA比GA/GG:OR=1.25,95%CI為1.01～1.54),而在高加索人群中并未發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果。見表2。

表2　CCND1基因G870A多態(tài)性和食管癌危險(xiǎn)性的關(guān)系

注:a異質(zhì)性檢驗(yàn);b隨機(jī)模型

圖1　CCND1基因G870A多態(tài)性AA versus GG模型下與食管癌危險(xiǎn)性關(guān)系的森林圖

圖2　CCND1基因G870A多態(tài)性隱性模型下與食管癌危險(xiǎn)性關(guān)系的森林圖

2.3各個(gè)研究的異質(zhì)性分析和發(fā)表偏倚結(jié)果異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,在所有遺傳模型中均存在異質(zhì)性(AA 比GG:P<0.001;GA 比GG:P=0.001;AA/GA比GG:P=0.003;AA比GA/GG:P=0.009)。在隱性模型下的漏斗圖,成對(duì)稱性,進(jìn)一步適應(yīng)Egger’s檢驗(yàn),其中t=1.68,P=0.145,顯示無(wú)發(fā)表偏倚。見圖3。

圖3　隱性模型下判斷發(fā)表偏倚的漏斗圖

3　討論

CCND1是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白,能夠控制細(xì)胞周期從G1期到S期的轉(zhuǎn)變,與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12]。CCND1基因具有許多多態(tài)性位點(diǎn),其中主要的是位于第4外顯子的G870A多態(tài)性位點(diǎn),其發(fā)生的變異可以導(dǎo)致CCND1剪切方式發(fā)生改變,最終產(chǎn)生半衰期更長(zhǎng)的CCND1蛋白[13]。本研究通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn)CCND1基因G870A多態(tài)性,在共顯性模型和隱性模型下與食管癌的易感性有關(guān),其可能的解釋為G870A多態(tài)性位點(diǎn)的改變,影響了CCND1基因和蛋白的表達(dá)水平,從而導(dǎo)致了對(duì)食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的改變[14]。

我們進(jìn)一步根據(jù)人群種族的來(lái)源進(jìn)行了亞洲人和高加索人群的分層分析,結(jié)果顯示CCND1基因G870A多態(tài)位點(diǎn)僅在亞洲人群具有易感性,而高加索人群并未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。不同種族人群獲得不同研究結(jié)果,可能的原因一是地域性差異與基因多態(tài)有密切關(guān)系,二是研究中心數(shù)量過(guò)少(高加索人群只有3個(gè)研究),研究樣本量偏少可能對(duì)結(jié)果有偏差。因此,期待在對(duì)高加索人群多中心、大樣本的研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)基因多態(tài)與食管癌易感性關(guān)系。

本研究采用文獻(xiàn)檢索途徑,制定了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn),充分考慮了可能對(duì)結(jié)果造成影響的因素,所有研究均符合HWE平衡。同時(shí),漏斗圖也發(fā)現(xiàn)納入的8項(xiàng)研究不存在發(fā)表偏倚,表明來(lái)源的可靠性。但異質(zhì)性存在于整個(gè)研究當(dāng)中,說(shuō)明可能受到其他一些因素的影響,因?yàn)槭彻馨┦黔h(huán)境和遺傳多個(gè)因素共同作用的結(jié)果,其作用機(jī)制復(fù)雜,有必要進(jìn)一步結(jié)合環(huán)境因素進(jìn)行分析[15]。

本研究也存在一些局限性。首先,食管癌的發(fā)生是多因素、多步驟的病理變化過(guò)程,是內(nèi)在遺傳因素和外在環(huán)境因素共同作用的結(jié)果,由于基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用可能影響腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性,以及未納入研究的原始數(shù)據(jù)限制了可能潛在交互作用的評(píng)估;其次,我們的研究未進(jìn)行年齡、性別以及病理分級(jí)和分期的調(diào)整,對(duì)結(jié)果可能會(huì)造成偏倚;再次,對(duì)已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)未能進(jìn)行全面的統(tǒng)計(jì)分析,腫瘤的大小、部位都未納入分析。盡管如此,我們的meta分析仍具有明顯優(yōu)勢(shì),對(duì)不同種族、不同研究中心的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,所選病例和對(duì)照質(zhì)量滿意,對(duì)我們更深入了解CCND1基因G870A多態(tài)性與食管癌易感性的關(guān)系有更好的參考價(jià)值。

綜合上述,我們發(fā)現(xiàn)CCND1基因G870A多態(tài)與食管癌易感性在不同種族的研究中結(jié)果不同,在亞洲人群中罹患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)更為明顯。我們的結(jié)論還需要今后多中心、大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Meta analysis of the association between CCND1 G870A polymorphism and esophageal cancer susceptibility

ZHANGBao-guo.

DepartmentofOncology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

ObjectiveTo explore the association between CCND1 gene G870A polymorphism and esophageal cancer susceptibility by meta analysis.MethodsPubMed and EMBASE databases were used to search the case-control studies of the association between G870A polymorphism and esophageal cancer susceptibility. In addition,ORwas obtained from meta-analysis. Heterogeneity, stratified analysis, and publication bias test were also performed.ResultsTotally, eight case-control studies with 1252 esophageal cancer cases and 1764 controls were included in this study. A significant association was found in the codominant and recessive genetic model between G870A polymorphism and esophageal cancer risk using fixed model or random model. Furthermore, in the subgroup of races, G870A polymorphism was significantly associated with esophageal cancer in Asians.ConclusionsCCND1 G870A polymorphism may be one of the risk factors of esophageal cancer.

CCND1; esophageal cancer; meta-analysis

210006江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院腫瘤科

R 735.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.015

2015-11-17)