沈　偉　劉　巖

(中國人民解放軍第三零七醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100071)

?

· 消化內(nèi)鏡新進展 ·

放射性支架治療肝外膽管癌的臨床研究

沈偉劉巖*

(中國人民解放軍第三零七醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100071)

目的 評價一種新的放射性支架治療晚期肝外膽管癌的安全性和有效性。方法本研究為回顧性研究，將9名符合條件的患者經(jīng)十二指腸鏡植入新型放射性支架，放射劑量的確定由計算機按照新的治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system， TPS)進行計算，觀察實際吸收劑量、支架通暢時間和生存期等指標。結果9例患者均成功完成手術。實際的輻射劑量為(57.10±21.14)Gy，中位生存期為397 d。在放射性支架聯(lián)合普通塑料支架和單純使用放射性支架的情況下，平均通暢時間分別為125.7 d和101.8 d。本研究的局限性在于非隨機和回顧性設計。結論放射性支架治療晚期肝外膽管癌安全、有效。

放射性支架；肝外膽管癌； 腔內(nèi)照射治療

目前，肝外膽管癌仍然是一個極具有挑戰(zhàn)性的臨床問題，因為大多數(shù)情況下患者被確診時都已處于晚期階段[1]。梗阻性黃疸為最常見的首發(fā)癥狀，大部分患者往往通過內(nèi)鏡下植入支架以減輕黃疸?；颊咄ǔＴ谥踩胫Ъ芎蠼邮芑瘜W藥物治療或放射治療，以對抗腫瘤，并阻止腫瘤引起的支架再填塞。在過去的幾年中，腔內(nèi)照射治療(intraluminal brachytherapy，ILBT)和間質(zhì)內(nèi)植入近距離放射治療(interstitial brachytherapy，IBT)已得到應用，并在一些晚期癌癥患者局部病灶的控制方面發(fā)揮了作用。最近的研究[2-3]中，在植入支架后進行腔內(nèi)照射治療已取得了令人鼓舞的成效。

為了將腔內(nèi)照射治療與支架相結合，本課題組[4]發(fā)明了一種新的放射性膽道塑料粒子支架。本課題組前期研究表明，這種支架用于治療不可切除的肝外膽管癌應該是安全和有效的。然而，這種新型支架在臨床中的有效性尚不完全清楚。本次研究的目的是評估新型放射性支架在晚期肝外膽管癌的姑息治療中的潛在療效。

1　研究對象與方法

1.1病例篩選標準

本研究所有入選患者均需簽署知情同意書，并經(jīng)倫理委員會批準?；颊叩娜虢M標準為不適合手術切除的肝外膽管癌。此處從2013年9月至2015年6月，共有9例于中國人民解放軍第三零七醫(yī)院消化內(nèi)科接受治療的患者參加。這9例患者的特點總結在表1。有7名男性和2名女性，年齡中位數(shù)為68(52～80)歲，Karnofsky(KPS)評分值中位數(shù)為80(60～90)分。6例患者處于腫瘤第3階段，另外3例已處于第4階段(表1)。入組的晚期腫瘤患者KPS評分≥60分且自診斷明確開始預計生存期在3個月以上，具有足夠的骨髓造血功能(中性粒細胞絕對計數(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥100 g/L)、腎功能(血清肌酐≤132.6 μmol/L)，凝血酶原時間控制在正常范圍3 s內(nèi)。排除不簽署知情同意書的患者。在納入研究前，所有患者均需要控制腹部疼痛及其他伴隨疾病的相關癥狀。

1.2放射性支架腔內(nèi)照射治療

支架是由幾乎不屏蔽γ射線的聚乙烯材料制成。該支架的特點參見本課題組[4]前期報道，患者接受的腔內(nèi)近距離照射范圍從碘125粒子源軸心開始向外約1 cm。在參考點設定的劑量為60 Gy。實際參考點的輻射劑量由計算機使用治療計劃系統(tǒng)軟件根據(jù)實際插入的范圍計算得出。

1.3隨訪和療效評價

6例患者在植入放射性支架前將先放置一個普通塑料支架，其余的患者則作為單用放射性支架組。所有患者進行每周1次的病史、體格檢查、血液常規(guī)、生物化學指標以及尿液分析。所有征象、癥狀或?qū)嶒炇耶惓６紖⒖际澜缧l(wèi)生組織[5]對毒性、合并癥和不良事件的標準進行評估。在治療初始和治療后每12周對腫瘤進行螺旋CT檢查評估。根據(jù)放射性粒子的主要活度和支架的通暢時間進行支架置換。當發(fā)生膽管炎時將要求患者更換放射性支架?；颊叩钠骄嫫跒殡S訪工作的重要部分。

1.4統(tǒng)計學方法

2　結果

2.1支架植入情況分析

6例患者進行了放射性支架聯(lián)合普通塑料支架同時植入。其余3例通過術中造影發(fā)現(xiàn)狹窄部膽總管腔隙最大處僅約4 mm，不足以同時插入其他支架，所以單獨使用了放射性支架。

2.2輻射劑量

對比所有患者的治療計劃和實際輻射劑量的信息，并在表2中總結了第一階段治療信息。在本研究中，根據(jù)計劃，輻射時間為每個患者2 160 h，實際的平均輻射時間為99.7 d(9～188 d)，參考點的規(guī)劃劑量為(58.50±1.40)Gy(57.36～61.16 Gy)，而實際的輻射劑量為(57.10±21.14)Gy(7.96～81.88 Gy)。比較聯(lián)合普通塑料支架植入和單獨使用放射性支架的情況發(fā)現(xiàn)，前者的實際輻射劑量為(50.54±21.27)Gy，后者為(70.21±16.41)Gy，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1入組患者基本屬性

Tab.1Baseline characteristics of recruited patients

表2　首次治療中計劃放射劑量和實際放射劑量

NumberStenosis/cmLength/cmNumberActivity/mCiDosimetryreferencepoint/mmPlanningtime/hPlanningdose/GyActualtime/hActualdose/GyOtherstents140911081021605972198256477cm(85F)P?24081008102160581645127730-330810081021605736223657677cm(85F)P440810081021605756284665337cm(85F)P5307100810216057362167968cm(85F)P64081208102160599216745144-74581408102160611638688188-835610081021605736187253727cm(85F)P925811081021605796233862117cm(85F)P

P*：plastic stent.

2.3相關合并癥

9例患者手術成功實施并耐受性良好。隨訪中未發(fā)現(xiàn)支架和放射性粒子移位。1例接受了聯(lián)合普通塑料支架植入的患者術后發(fā)生了明顯的早期膽管炎癥狀，經(jīng)藥物保守治療仍無法控制高膽紅素血癥，只能移除放射性支架而僅植入普通支架引流。7例伴有梗阻性黃疸的患者在成功植入放射性支架后癥狀明顯緩解，高總膽紅素血癥和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(大于兩倍正常值)的情況在30 d內(nèi)都恢復了正常。

2.4生存期

中位生存時間是397 d(189～605 d)。所有患者存活時間都超過了6個月，有5名患者存活時間超過了12個月，其中聯(lián)合塑料支架情況下的中位生存時間為109 d，而單獨使用放射性支架條件下中位生存時間為244 d，然而，由于本研究樣本量較小的原因，兩組間生存時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5膽管通暢時間

9名患者在隨訪的總時間能共進行了21次成功的放射性支架植入(平均每人1～3次)，其中6名患者使用放射性支架結合普通塑料支架的辦法共進行了16次支架的植入，另外3名患者共接收了5次單獨的放射性支架植入。平均支架植入后通暢時間為115.4 d(9～287 d)，其中聯(lián)合塑料支架情況下的平均通暢時間為125.7 d，而單獨使用放射性支架則減少至101.8 d，兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3　討論

晚期肝外膽管癌的治療極其困難。對于不能手術切除的膽管癌的放射治療的目的是延長患者生存期或延長支架通暢時間，并盡可能的緩解疼痛。由于周圍器官耐受性差使得外照射放療特別適用于肝外膽管癌。ILBT用發(fā)射γ射線的放射性同位素如192Ir或60Co聯(lián)合普通塑料支架植入已被證明可以提高腫瘤的反應和生存率[6-7]。

使用192Ir射線源的情況下，距源軸1 cm處腔內(nèi)放射治療的常規(guī)照射劑量為30～60 Gy[8-9]。在本研究的計劃中，參考點劑量(距源軸1 cm)為60 Gy，實際平均輻射劑量為(57.10±21.14)Gy。適當?shù)谋┞稌r間對腫瘤的局部控制有重要的意義。在本研究中，因無法緩解的膽管炎僅接受了較短內(nèi)照射時間(9 d)的一名患者，生存時間僅為189 d。

在本研究中，中位生存期為397 d，5例存活超過12個月。根據(jù)兩個隨機臨床試驗[10-11]的報道，膽道支架植入術聯(lián)合光動力療法與單純的膽道支架植入術相比，中位生存期分別為7個月和98 d。新的放射性支架可能會產(chǎn)生良好的預后。本研究病例數(shù)較少且為非隨機，還有待于進一步的驗證。

在這項研究中，放射性支架聯(lián)合普通塑料支架和單純放射性支架的平均通暢時間分別為125.7 d和101.8 d，明顯長于單純普通塑料支架植入的通暢時間(約3個月)[12-13]。也可以看出，放射性支架和普通塑料支架的聯(lián)合似乎是更好的選擇。

然而，如何評價腫瘤局部控制情況仍然不是很清楚[14-15]。多個支架和放射性粒子的存在限制了CT三維評價的可能性。膽管腔內(nèi)超聲可能是目前最準確的方法。在支架內(nèi)植入放射性粒子可能會導致放射相關的膽總管狹窄。因此，筆者認為，已報道的腫瘤體積的計算方法不適合本研究。

總之，目前的研究表明，對于晚期肝外膽管癌患者來說，放射性支架和塑料支架的組合是安全和有效的。本研究的局限性在于較少的病例數(shù)和對照組的缺失，所以還需要精心設計的大樣本前瞻性試驗來進一步確認初步研究結果。

[1] Sung J J, Chung S C. Endoscopic stenting for palliation of malignant biliary obstruction. A review of progress in the last 15 years[J]. Dig Dis Sci, 1995, 40(6): 1167-1173.

[2]Ballinger A B, McHugh M, Catnach S M, et al.Symptom relief and quality of life after stenting for malignant bile duct obstruction[J]. Gut, 1994,35(4): 467-470.

[3]Liu Y, Liu J L, Cai Z Z, et al. A novel approach for treatment of unresectable pancreatic cancer: design of radioactive stents and trial studies on normal pigs[J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(11): 3326-3332.

[4]Liu Y, Lu Z, Zou D W, et al. Intraluminal implantation of radioactive stents for treatment of primary carcinomas of the peripancreatic-head region: a pilot study[J]. Gastrointest Endosc, 2009, 69(6): 1067-1073.

[5]Coene P P, Groen A K, Cheng J, et al. Clogging of biliary endoprostheses: a new perspective[J]. Gut, 1990,31(8): 913-917.

[6]Aird E G, Folkard M, Mayes C R, et al. A purpose-built iodine-125 irradiation plaque for low dose rate low energy irradiation of cell lines in vitro[J]. Br J Radiol, 2001, 74(877): 56-61.

[7]Leung J W, Liu Y, Chan R C, et al. Early attachment of anaerobic bacteria may play an important role in biliary stent blockage[J]. Gastrointest Endosc, 2000, 52(6): 725-729.

[8]van Berkel A M, van Marle J, van Veen H, et al. A scanning electron microscopic study of biliary stent materials[J]. Gastrointest Endosc, 2000, 51(1): 19-22.

[9]Rey J F, Maupetit P, Greff M. Experimental study of biliary endoprosthesis efficiency[J]. Endoscopy, 1985, 17(4): 145-148.

[10]McAllister E W, Carey L C, Brady P G, et al. The role of polymeric surface smoothness of biliary stents in bacterial adherence, biofilm deposition, and stent occlusion[J]. Gastrointest Endosc, 1993, 39(3): 422-425.

[11]Costerton J W. Overview of microbial biofilms[J]. J Ind Microbiol, 1995, 15(3): 137-140.

[12]O’Toole G, Kaplan H B, Kolter R. Biofilm formation as microbial development[J]. Annu Rev Microbiol, 2000, 54(1): 49-79.

[13]Smit J M, Out M M, Groen A K, et al. A placebo-controlled study on the efficacy of aspirin and doxycycline in preventing clogging of biliary endoprostheses[J]. Gastrointest Endosc, 1989, 35(6): 485-489.

[14]Yoshioka Y. Current status and perspectives of brachytherapy for prostate cancer[J]. Int J Clin Oncol, 2009, 14(1): 31-36.

[15]van Berkel A M, van Marle J, Groen A K, et al. Mechanisms of biliary stent clogging: confocal laser scanning and scanning electron microscopy[J]. Endoscopy, 2005, 37(8): 729-734.

編輯慕萌

， E-mail：13911798288@163.com

Radioactive stent for treatment of extrahepatic cholangiocarcinoma

Shen Wei， Liu Yan*

(DepartmentofGastroenterology，the307thHospitalofChinesePeople’sLiberationArmy，Beijing100071，China)

ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of a new radioactive stent for treatment of advanced extrahepatic cholangiocarcinoma. MethodsThis is a non randomized retrospective study. Nine patients were involved.Radiation dose was determined by a new treatment planning system (TPS). Then the new radioactive stents were implanted by duodenoscope. Actual radiation dose，time of the stent patency and survival period was observed. ResultsSuccessful operations were achieved in 9 patients. The actual radiation dose was (57.10±21.14) Gy. The median survival period was 397 days. The average patency time was 125.7 days and 101.8 days in plastic stent combined and single radioactive stent respectively. ConclusionThe radioactive stent was safe and effective in patients with advanced extrahepatic cholangiocarcinoma.

radioactive stent；extrahepatic cholangiocarcinoma; intraluminal brachytherapy

北京市科技計劃“首都特色”專項(Z151100004015213)，北京市科技新星計劃(XX2016106)。This study was supported by the Beijing Municipal Science and Technology Commission(Z151100004015213)， Science and Technology New Star Program of Beijing(XX2016106).

時間：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.036.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.007]

R 575.7

2016-07-20)