高 浩，寧松毅，劉 廣，胡有根，湯元杰

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萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石有效性和安全性的Meta分析

高 浩1，寧松毅2，劉 廣2，胡有根2，湯元杰2

目的 系統(tǒng)評價高選擇性α1D受體阻滯藥萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石的有效性及安全性。方法 計算機檢索了Pubmed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，收集了萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石的隨機對照試驗。由2名評價者共同評價納入文獻質(zhì)量并提取資料，采用Review Manager 5.0完成資料分析。結(jié)果 共納入11個研究，包含983例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與觀察等待組相比，萘哌地爾組的排石率明顯提高(RR=1.63，95%CI1.32～2.03，P<0.01)，排石時間縮短(WMD=-2.83，95%CI-3.75～-1.92，P<0.01)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。與α1A受體阻滯藥組相比，二者排石率(RR=0.97，95%CI0.78～1.20，P=0.76)和排石時間(WMD=0.15，95%CI0.40～0.69，P=0.59)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但萘哌地爾組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.52，95%CI0.27～0.98，P=0.04)。結(jié)論 萘哌地爾能有效促進輸尿管遠端結(jié)石排出，與α1A受體阻滯藥相比無明顯差異，但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

輸尿管遠端結(jié)石；萘哌地爾；高選擇性α1D受體阻滯藥；藥物排石；Meta分析

近些年來，我國泌尿系結(jié)石的發(fā)病率日漸升高，逐漸成為世界上3大結(jié)石高發(fā)區(qū)之一。輸尿管結(jié)石占泌尿系結(jié)石的33%～54%，其中約70%的結(jié)石位于輸尿管遠端[1]。目前藥物排石治療是處理輸尿管遠端結(jié)石(直徑≤10 mm、單側(cè)單純性輸尿管結(jié)石)的一種有效方式。α1受體阻滯藥是研究較多的排石藥物之一[2]。目前應(yīng)用較多的坦索羅辛及西洛多辛等高選擇性α1A受體阻滯藥在輸尿管遠端結(jié)石治療中的作用已被證實，并被應(yīng)用于輸尿管遠端結(jié)石的治療。萘哌地爾是近期被用于治療輸尿管遠端結(jié)石的新型高選擇性α1D受體阻滯藥，但目前對于萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石的療效是否優(yōu)于α1A受體阻滯藥，仍然存在較大爭議。本系統(tǒng)評價通過收集國內(nèi)外關(guān)于萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石的相關(guān)研究，從中提取出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行Meta分析，以明確萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：所有涉及萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石的隨機對照試驗，語種限制英文和中文。(2)研究對象：患者性別不限，所有適合萘哌地爾治療的直徑≤10 mm、單側(cè)單純性輸尿管遠端結(jié)石患者，無禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)雜性輸尿管結(jié)石、嚴(yán)重腎積水、急慢性腎衰竭(血清肌酐>132.6 μmol/L)、泌尿系感染、妊娠期或哺乳期婦女、嚴(yán)重的軀體疾病、有輸尿管內(nèi)鏡或者開放手術(shù)病史、目前正在使用其他藥物(如：α1A受體阻滯藥、抗膽堿藥物、鈣通道阻滯藥等)治療輸尿管結(jié)石、期望以外科手段解決問題的患者。

1.1.2 干預(yù)措施 實驗組的治療措施為萘哌地爾(必要時給予鎮(zhèn)痛治療)，對照組的治療措施包括α1A受體阻滯藥(西洛多辛、坦索羅辛)和觀察等待(鎮(zhèn)痛、飲水等)。

1.1.3 終點指標(biāo) 選擇排石率及排石時間為終點指標(biāo)。

1.2 檢索策略 以“selective α1-adrenoceptor blocker”、“naftopidil”、“tamsulosin”、“silodosin”、“ureteral calculi”、“reterolithiasis”、“ureteral stone”、“distal ureteral stones”、“選擇性α1腎上腺素能受體阻滯藥”、“萘哌地爾”、“西洛多辛”、“坦索羅辛”、“輸尿管結(jié)石”、“輸尿管遠端結(jié)石”、“膀胱壁內(nèi)段結(jié)石”等為檢索詞，檢索Pubmed、Cochrane Library、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2015年11月。

1.3 文獻篩選及質(zhì)量評價 由2位評價者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立決定文獻的納入與排除，如有分歧，則討論解決或者通過第3位評價者的介入達成一致。隨機對照試驗的質(zhì)量評價采用Jadal質(zhì)量評分[3]，隨機對照試驗得分為1～5分，其中1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。評價內(nèi)容：(1)隨機序列產(chǎn)生的恰當(dāng)與否；(2)雙盲法采用恰當(dāng)與否；(3)是否描述了撤出或退出的數(shù)目和理由。

1.4 提取資料 提取各個研究的排石率、排石時間及不良反應(yīng)的發(fā)生率等數(shù)據(jù)，設(shè)計資料提取表，交叉核對，如有分歧，則討論解決或通過第3位評價者介入?yún)f(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager 5.0軟件進行Meta分析。二分類資料采用相對危險度(RR)分析統(tǒng)計量；連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)分析統(tǒng)計量，各統(tǒng)計量均以95%CI表示。采用Q檢驗進行異質(zhì)性分析，若各研究之間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索和篩選結(jié)果 首先根據(jù)檢索策略及限定條件進行數(shù)據(jù)庫檢索，獲得文獻655篇。通過閱讀文獻標(biāo)題及摘要，根據(jù)制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻642篇。剩余13篇文獻經(jīng)過仔細閱讀全文，剔除重復(fù)發(fā)表及缺乏原始數(shù)據(jù)的文獻，最終納入11個研究進行分析。11個研究中，4個研究以α1A受體阻滯藥為對照，7個研究以觀察等待為對照。

2.2 納入研究的特征和質(zhì)量評價 見表1，隨訪時間最少2周，最多6周；Jadal評分2～5。

表1 萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石的有效性及安全性納入研究資料的基本特征和質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果 7個研究比較了萘哌地爾與觀察等待的排石率，各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.006，I2=67%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：萘哌地爾的排石率明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.63，95%CI1.32～2.03，P<0.01，圖1)。

敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除7個研究，合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變，研究結(jié)果穩(wěn)定。4個研究比較了萘哌地爾和α1A受體阻滯藥的排石率，各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=67%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：二者排石率無明顯差異(RR=0.97，95%CI0.78～1.20，P=0.76，圖1)。敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除4個研究，合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變，研究結(jié)果穩(wěn)定。

圖1 萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石實驗組與對照組排石率的Meta分析

觀察等待組中，3個研究未統(tǒng)計排石時間，2個研究以中位排石時間作為統(tǒng)計量，2個研究以平均時間作為統(tǒng)計量比較了萘哌地爾組與觀察等待組的排石時間。對2個以平均排石時間為統(tǒng)計量的研究進行Meta分析。2個研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：萘哌地爾組的排石時間明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-2.83，95%CI-3.75～-1.92，P<0.01，圖2)。4個研究以平均時間為統(tǒng)計量比較了萘哌地爾和α1A受體阻滯藥的排石時間，各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：二者排石時間無明顯差異(WMD=0.15，95%CI-0.40～0.69，P=0.59，圖2)。

4個研究比較了萘哌地爾和α1A受體阻滯藥不良反應(yīng)(眩暈、頭痛、體位性低血壓、逆行射精等)的發(fā)生率，各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：與α1A受體阻滯藥組相比，萘哌地爾組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.52，95%CI0.27～0.98，P=0.04，圖3)。

2.4 異質(zhì)性分析 納入的11個研究中，實驗組和對照組患者的年齡、性別、結(jié)石大小及位置等基線資料較為一致，但不同研究之間萘哌地爾的使用劑量不同，Lu J L 2012、張忠林2009、冉清2008和金曉華2012使用的劑量為25 mg/d，Sun X Z 2008、Lv J L 2014、Tsuzaka Y 2011和王浩敏2010使用劑量為50 mg/d， Kohjimoto Y 2015和Kumar S 2013使用劑量為75 mg/d，Zhou SG 2011使用劑量為10 mg/d。11個研究中，患者在服藥期間采用腹部平片或腹部CT定期復(fù)查，但不同研究之間復(fù)查時間不全一致，因此，可能導(dǎo)致不同研究間結(jié)石排出時間有一定差異。

圖2 萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石實驗組與對照組排石時間的Meta分析

圖3 萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石實驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3 討 論

越來越多的隨機對照試驗及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，α1受體阻滯藥能有效地提高輸尿管遠端結(jié)石的排出率。輸尿管的腎上腺素能受體于1970年由Malin等[15]首次發(fā)現(xiàn)。Dellabella等[16]發(fā)現(xiàn)α1腎上腺素能受體阻滯藥可能通過松弛輸尿管平滑肌、增加結(jié)石周圍的輸尿管壓力梯度、減少結(jié)石周圍輸尿管蠕動，同時降低排尿壓力來促進結(jié)石的排出。α1受體分為3個不同的亞型：α1A、α1B和α1D，且在輸尿管上的分布數(shù)量依次為α1D>α1A>α1B[17]。α1D受體在輸尿管遠端中的分布數(shù)量最多，因此，α1D受體阻滯藥可能在治療輸尿管遠端結(jié)石時療效優(yōu)于α1A受體阻滯藥。萘哌地爾是高選擇性的α1D受體阻滯藥，其對α1D受體的親和力大約是α1A的3倍[18]。Ohgaki等[19]的一項研究比較了坦索羅辛、萘哌地爾和烏拉地爾與傳統(tǒng)治療方式的療效，結(jié)果顯示：與對照組相比，只有萘哌地爾明顯提高了排石率。但Sasaki等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在人類輸尿管中α1A受體在腎上腺素誘導(dǎo)的輸尿管收縮中起主要作用。Tsuzaka等[7]的隨機對照研究結(jié)果顯示：與萘哌地爾組相比，西洛多辛組排石率明顯提高，二者排石時間和鎮(zhèn)痛藥物使用次數(shù)無明顯差異。故目前對于萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石是否優(yōu)于α1A受體阻滯藥尚存爭議。

目前，關(guān)于萘哌地爾與α1A受體阻滯藥的研究較少，且各研究之間的結(jié)果尚不一致。Ohgaki 等[19]研究結(jié)果顯示萘哌地爾排石率高于坦索羅辛，該研究萘哌地爾使用劑量較高、研究樣本量較少，可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性。Meta分析可以通過定量的方式將多個單中心研究結(jié)果進行合并，以提高結(jié)論的可靠性，尋求解決問題的最佳證據(jù)。本研究結(jié)果顯示：萘哌地爾在治療輸尿管遠端結(jié)石時，與觀察等待相比，能明顯提高排石率及縮短排石時間；與高選擇性α1A受體阻滯藥相比，二者排石率和排石時間無明顯差異，但萘哌地爾組眩暈、頭痛、體位性低血壓和逆行射精等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低。

上述不良反應(yīng)發(fā)生的原因可能與α1受體阻滯藥對α1不同亞型受體的親和力有關(guān)。雖然α1A受體阻滯藥對α1A受體的親和力較強，但同時對α1B受體也有一定的親和力[21]。α1A受體阻滯藥除作用于輸尿管遠端的α1A受體外，也作用于心腦血管的α1B受體，引起心腦血管擴張[22]，從而導(dǎo)致眩暈、頭痛和體位性低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生。α1A受體阻滯藥作用于泌尿生殖腔的α1A受體，可引起生殖道管腔擴張，從而導(dǎo)致逆行射精的發(fā)生[23]。萘哌地爾是高選擇性的α1D受體阻滯藥，對α1B受體無明顯阻斷作用，且對α1A受體的親和力也不如α1A受體阻滯藥，這是它不良反應(yīng)發(fā)生率低的主要原因。因各研究采用中位數(shù)或均數(shù)比較鎮(zhèn)痛藥使用次數(shù)等，故未能將鎮(zhèn)痛藥的使用次數(shù)進行合并分析。

本系統(tǒng)評價的不足之處是：(1)各研究之間萘哌地爾使用劑量不同；(2)部分研究樣本量小，隨機化及盲法不明確；(3)各個研究隨訪時間不同。這些因素可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性。因此期待更多高質(zhì)量、大樣本的隨機對照研究驗證萘哌地爾治療輸尿管遠端結(jié)石的療效。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)萘哌地爾能明顯促進輸尿管遠端結(jié)石的排出，療效與α1A受體阻滯藥無明顯差異，但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，因此，萘哌地爾可作為輸尿管遠端結(jié)石排石治療的一種新選擇。

[1] 劉志華, 周祥福. 輸尿管下段結(jié)石的治療進展[J]. 中華腔鏡泌尿外科雜志(電子版)，2010, 4(1)：76-78.

[2] Wook K D, Gorbachinsky I, Gutierrez J. Medical expulsive therapy [J]. Indian J Urol, 2014, 30(1): 60-64.[3] Jadal A R, Moore R A,Carroll D，etal. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?[J]. Control Clin Trials, 1996, 17(1): 1-12.

[4] Lu J L, Tang Q L, De L F，etal. Naftopidil and tolterodine in the medical expulsive therapy for intramural ureteral stones: a prospective randomized study[J]. Urol Res, 2012, 40(6): 757-762.

[5] Lv J L,Tang Q L.Comparative evaluation of efficacy of use of naftopidil and/or celecoxib for medical treatment of distal ureteral stones[J]. Urolithiasis, 2014,42(6): 541-547.

[6] Kumar S, Kurdia K C,Ganesamoni R，etal. Randomized controlled trial to compare the safety and efficacy of naftopidil and tamsulosin as medical expulsive therapy in combination with prednisolone for distal ureteral stones [J]. Korean J Urol, 2013, 54(5):311-315.

[7] Tsuzaka Y, Matsushima H,Kaneko T，etal. Naftopidil vs silodosin in medical expulsive therapy for ureteral stones: a randomized controlled study in Japanese male patients[J]. Int J Urol, 2011,18(11): 792-795.

[8] Zhou S G, Lu J L, and Hui J H.Comparing efficacy of alpha1D-receptor antagonist naftopidil and alpha1A/D-receptor antagonist tamsulosin in management of distal ureteral stones[J]. World J Urol, 2011, 29(6): 767-771.[9] 王浩敏,王 芳,李永生,等.萘哌地爾治療輸尿管下段結(jié)石的療效觀察[J].藥物與臨床,2010,17(31):51-52.

[10] 張忠林,李火金,史 明,等.萘哌地爾治療輸尿管下段結(jié)石的療效觀察[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,19(1):34-36.

[11] 金曉華,王 競,范 波,等.萘哌地爾治療輸尿管下段結(jié)石的臨床研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2012, 21(30): 3369-3371.

[12] Kohjimoto Y, Hagino K, Ogawa T，etal. Naftopidil versus flopropione as medical expulsive therapy for distal ureteral stones: results of a randomized, multicenter, doubleblind, controlled trial [J]. 2015, 33(12): 2125-2129.

[13] Sun X Z, Lei H, Wei H G，etal. Efficacy of selective 1D-blocker naftopidil as medical expulsive therapy for distal ureteral stones [J]. J Urol, 2009,181(4):1716-1720.[14] 冉 清,竇 科,熊 偉.萘哌地爾治療輸尿管下段結(jié)石的臨床評價[J].四川醫(yī)學(xué), 2008, 29(5): 540-541.

[15] Malin J M, Deane R F, Boyarsky S. Characterisation of adrenergic receptors in human ureter [J]. Br J Urol, 1970, 42(2): 171-174.

[16] Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Efficacy of tamsulosin in the medicalmanagement of juxtavesical ureteral stones [J]. J Urol, 2003, 170(6pt1): 2202-2205.

[17] Itoh Y, Kojima Y, Yasui T,etal. Examination of alpha 1 adrenoceptor subtypes in the human ureter [J]. Int J Urol, 2007, 14(8):749-753.

[18] Takei R, Ikegaki I, Shibata K，etal. Naftopidil, a novel alpha1-adrenoceptor antagonist, displays selective inhibition of canine prostatic pressure and high affinity binding to cloned human alpha1-adrenoceptors [J]. Jpn J Pharmacol, 1999, 79(4): 447-454.[19] Ohgaki K, Horiuchi K, Hikima N，etal. Facilitation of expulsion of ureteral stones by addition of α1-blockers to conservative therapy [J].Scand J Urol Nephrol, 2010,44(6):420-424.

[20] Sasaki S, Tomiyama Y, Kobayashi S，etal. Characterization of α1-adrenoceptor subtypes mediating contraction in human isolated ureters [J]. Urology, 2011,77(3):762.e13-17.

[21] Tatemichi S, Kobayashi K, Maezawa A，etal. Alpha1-adrenoceptor subtype selectivity and organ specificity of silodosin(KMD-3213)[J]. Yakugaku zasshi, 2006,126: 209-216.

[22] Take H, Shibata K, Awaji T，etal. Vascular alpha1-adrenoceptor subtype selectivity and alpha1-blocker-induced orthostatic hypotension [J]. Jpn J Pharmacol,1998, 77(1): 61-70.

[23] Bozkurt O, Demir O, Sen V，etal. Silodosin causes impaired ejaculation andenlargement of seminal vesicles in sexually active men treated for lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia[J]. Urology, 2015, 85(5):1085-1089.

(2016-04-20收稿 2016-07-12修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Efficacy and safety of naftopidil for treatment of distal ureteral calculi: a systematic review and meta-analysis

GAO Hao1, NING Songyi2, LIU Guang2, HU Yougen2, and TANG Yuanjie2.

1.The First Clinical Medical College, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China; 2. Department of Urology, Jiangsu Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Shanxi Medical University, Yangzhou 225003, China

Objective To access the efficacy and safety of naftopidil in medical expulsive therapy of distal ureteral calculi. Methods A systematic search was performed in Pubmed, Cochrane Library, CNKI, Wanfang database and VIP database to identify RCTs that compared naftopidil and other therapy for distal ureteral calculi. Two authors independently assessed study quality and extracted data. All data were analyzed using RevMan5.0. Results 11 studies with a total of 983 patients met the inclusion criteria. There was a significant overall benefit for stone expulsion rate(RR=1.63, 95%CI1.32-2.03,P<0.01)and stone expulsion time(WMD=-2.83, 95%CI-3.75--1.92,P< 0.01)in naftopidil group compared with watching waiting group. Compared with α1Aadrenergic receptor blockers group, there was no statistically significant differences in expulsion rate(RR=0.97, 95%CI0.78-1.20,P=0.76)and stone expulsion time(WMD=0.15, 95%CI-0.40-0.69,P=0.59). But naftopidil provided a significantly lower side effects rate(RR=0.52, 95%CI0.27-0.98,P=0.04). Conclusions Naftopidil can effectively promote the expulsion of distal ureteral calculi. Compared with α1A-adrenergic receptor blockers, there are no statistically significant differences in expulsion rate and stone expulsion time, but with a significantly lower side effects rate.

distal ureteral calculi; naftopidil; α1Dadrenergic receptor blockers; medical expulsive therapy; Meta-analysis

高 浩，碩士研究生。

1.030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.225003 揚州，山西醫(yī)科大學(xué)附屬武警江蘇總隊醫(yī)院泌尿外科

通迅作者：湯元杰，E-mail：tyj0701@aliyun.com

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