胥連杰，王會松，龐廣昌*

（天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300134）

白藜蘆醇對大鼠代謝網(wǎng)絡(luò)通量的影響

胥連杰，王會松，龐廣昌*

（天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300134）

本研究設(shè)置了對照組以及白藜蘆醇低、中、高3 個(gè)劑量（2、20、200 mg/kg）實(shí)驗(yàn)組，每組各6 只雄性大鼠，對灌胃后的大鼠建立代謝網(wǎng)絡(luò)模型，進(jìn)行乳酸代謝網(wǎng)絡(luò)通量的研究。結(jié)果表明：在給大鼠喂食2 mg/kg的白藜蘆醇時(shí)，機(jī)體分解代謝降低，但當(dāng)白藜蘆醇的劑量為20 mg/kg時(shí)，機(jī)體分解代謝增加，當(dāng)白藜蘆醇劑量為200 mg/kg時(shí)，機(jī)體分解代謝增加趨勢更為明顯。在白藜蘆醇劑量為2 mg/kg時(shí)，機(jī)體分解代謝最低，低劑量的白藜蘆醇可能有助于現(xiàn)代文明病的預(yù)防和治療。當(dāng)劑量達(dá)到200 mg/kg時(shí)，機(jī)體分解代謝明顯增強(qiáng)，說明它可能會對機(jī)體造成毒副作用。顯然，白藜蘆醇只能在一定的劑量范圍內(nèi)發(fā)揮保健作用。

白藜蘆醇；代謝通量；大鼠

大量研究報(bào)道證明，白藜蘆醇對多種生物有明顯的延壽作用，其中使酵母菌的壽命延長了接近50%［1-2］。將白藜蘆醇作用于高脂飲食的老鼠，能改進(jìn)機(jī)體的各項(xiàng)健康參數(shù)，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、耐受性和胰島素抵抗［3-4］，所以建議把白藜蘆醇作為卡路里限制的模擬物［5-6］?？防锵拗埔鸬拇x緩慢可以延長壽命，并可以預(yù)防現(xiàn)代文明病，該發(fā)現(xiàn)已在很多模式生物中得到證實(shí)［7-8］。Sirtuintype（sirt）是哺乳動物中一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+，輔酶Ⅰ）的組蛋白去乙?；?，有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能激活sirt基因［9］；sirt基因又是卡路里限制的分子靶點(diǎn)［10-11］。sirt基因家族實(shí)際上是通過利用中間代謝物，如乙酰輔酶A（acetyl coenzyme A，AcCoA）、琥珀酰CoA、NAD+等，通過促進(jìn)核小體的修飾控制主要代謝途徑中酶的基因表達(dá)［12］，進(jìn)而控制代謝活性從而延長生物壽命［13］。在自然界，往往分解代謝越旺盛的生物壽命越短，相反代謝越緩慢生物相對壽命也越長。sirt基因家族其相應(yīng)的功能就是降低中心代謝途徑的分解代謝，并且sirt基因家族的3 種底物NAD+、還原型輔酶Ⅰ（NADH）、AcCoA都在中心代謝途徑中發(fā)揮重要作用［14-18］。

高等動物需要通過血液循環(huán)在細(xì)胞、組織和器官之間進(jìn)行能量、代謝物質(zhì)流通與信息交換，以維護(hù)其基本生命活動。在生物體內(nèi)血液構(gòu)成了整個(gè)機(jī)體進(jìn)行物質(zhì)、能量和信息交流的動力系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)代謝途徑和代謝網(wǎng)絡(luò)貫穿于不同組織、器官和細(xì)胞間。乳酸能夠穿梭在組織、細(xì)胞和細(xì)胞器中，在調(diào)節(jié)機(jī)體合成與分解代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用［19］。其作為一種中間產(chǎn)物參與糖酵解、生物合成和生物氧化，在調(diào)節(jié)中心代謝途徑中起到了信號調(diào)節(jié)作用［20］。由此可見，乳酸代謝通量已經(jīng)成為分解代謝的重要標(biāo)志［21］，乳酸鹽通量增加，分解代謝增強(qiáng)。據(jù)此通過研究白藜蘆醇對大鼠中心代謝途徑的作用，對白藜蘆醇健康和延壽機(jī)制進(jìn)行探索。

1　材料與方法

1.1材料與試劑

Sprague-Dawley（SD）雄性大鼠（許可證號：SCXK-2012-0004），8 周齡左右，體質(zhì)量為（220±20）g 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心。

白藜蘆醇、4-羥乙基哌嗪乙磺酸（4-（2-hydroxyethyl）-1-piperazineethanesulfonic acid，HEPES）、乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）、1，3-二磷酸甘油酸（1，3-diphosphoglycerate，1，3-BPG）、二羥基苯乙酮（dihydroxyacetophenone，DHAP） 美國Sigma公司；羧甲基纖維素 上海阿拉丁生化科技股份有限公司；KCl、MgSO4生工生物工程（上海）股份有限公司。

1.2儀器與設(shè)備

3K15高速冷凍離心機(jī) 美國Sigma公司；J2-21高速冷凍離心機(jī) 美國Beckman公司；HVE-50哈雅瑪高壓滅菌器 日本Hirayama Manufacturing公司；SBA-40C生物傳感器分析儀 山東省科學(xué)院生物研究所。

1.3方法

1.3.1動物實(shí)驗(yàn)

在實(shí)驗(yàn)過程中，24 只大鼠都飼養(yǎng)在12 h /12 h的晝夜循環(huán)環(huán)境中，并保持環(huán)境溫度25 ℃左右。在此期間大鼠自由攝食及飲水，給大鼠喂養(yǎng)普通飼料1 周后，隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組（低、中、高劑量白藜蘆醇），每組6 只，白藜蘆醇用0.5%的羧甲基纖維素溶解［22］。所有大鼠在上午8點(diǎn)進(jìn)行灌胃，對應(yīng)劑量分別為2、20、200 mg/kg。在灌胃后的2.5、3.5 h后進(jìn)行眼眶取血。將采集到的血液樣品靜置，然后4 ℃、2 000 r/min離心10 min分離得到血清，將血清分裝到離心管中，置于-80℃保存待測［23］。

1.3.2大鼠代謝網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

根據(jù)代謝網(wǎng)絡(luò)（一個(gè)含有多種酶反應(yīng)的系統(tǒng)，這些反應(yīng)產(chǎn)生和消耗代謝物，并通過共同的前體物、產(chǎn)物或效應(yīng)物相互影響）的研究方法及代謝網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建原則［24］，以白藜蘆醇為研究對象，以糖酵解（glycolysis，EMP）、磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）和三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA）為主要代謝途徑，將沒有分支的直線反應(yīng)合并為一個(gè)反應(yīng)，忽略不在研究范圍內(nèi)的代謝途徑，減少代謝網(wǎng)絡(luò)的反應(yīng)數(shù)目，得到如圖1所示的代謝網(wǎng)絡(luò)圖，該代謝網(wǎng)絡(luò)圖呈現(xiàn)出整個(gè)中心代謝途徑的大致構(gòu)架。

圖1　中心代謝途徑網(wǎng)絡(luò)簡化圖Fig.1　Central metabolic pathways

1.3.3乳酸代謝通量的測定

由圖1可知，需要測定的代謝速率有9 個(gè)，由胞內(nèi)中間代謝產(chǎn)物可以確定的質(zhì)量平衡方程有6 個(gè)。假設(shè)胞內(nèi)中間代謝物的量均處于擬穩(wěn)態(tài)，這6 個(gè)途徑代謝物沒有積累，它們的質(zhì)量平衡方程均為0，這樣就可以得到6 個(gè)約束向量。此時(shí)該系統(tǒng)的自由度F=3。而代謝產(chǎn)物系統(tǒng)中的NADH的代謝速率P、葡萄糖的變化速率r1、乳酸的變化速率r7可通過實(shí)驗(yàn)測得，已知速率為3 個(gè)，此方程可以得到唯一解（式1），進(jìn)而通過計(jì)算方程（表1、2）得到乳酸的代謝通量［24-25］。

式中：v為葡萄糖、乳酸和NADH的反應(yīng)速率。

表1　中心代謝途徑生化反應(yīng)方程式Table1　Biochemical reaction equations for central metabolic pathways

表2　質(zhì)量平衡方程式Table2　Metabolic flux model equations

運(yùn)用SBA-40C型生物傳感器分析儀測定出不同劑量的白藜蘆醇對實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)葡萄糖、乳酸的含量，然后分別對其進(jìn)行時(shí)間微分，測定出變化速率用于通量的計(jì)算。NADH、NADPH的含量測定采用酶偶聯(lián)法，通過熒光化學(xué)發(fā)光檢測儀進(jìn)行測定，參考Teusink等［26］的方法，其反應(yīng)體系為0.25 mmol/L HEPES/EDTA緩沖液、100 mmol/L KCl、10 mmol/L MgSO4、3 mmol/L 1，3-BPG、0.5 mmol/L DHAP、0.4 U/mL GAPDH。

1.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

使用Matlab 7.0軟件以及SPSS 17.0軟件進(jìn)行計(jì)算。

2　結(jié)果與分析

2.1白藜蘆醇作用于實(shí)驗(yàn)大鼠所產(chǎn)生的乳酸代謝網(wǎng)絡(luò)通量

根據(jù)1.3.3節(jié)測定的葡萄糖、乳酸和NADH的數(shù)據(jù)進(jìn)行通量分析，利用Matlab 7.0數(shù)據(jù)處理軟件，得到對照組和白藜蘆醇不同劑量組（2、20、200 mg/kg）的乳酸代謝通量，結(jié)果如圖2所示。

圖2　白藜蘆醇作用于實(shí)驗(yàn)大鼠所產(chǎn)生乳酸通量圖Fig.2　Metabolic flux maps of lactic acid for resveratrol groups

2.1.1低劑量白藜蘆醇作用于實(shí)驗(yàn)大鼠所產(chǎn)生的乳酸代謝網(wǎng)絡(luò)通量

由圖2B可知，給大鼠喂食低劑量（2 mg/kg）的白藜蘆醇后與對照組相比乳酸鹽通量由-19.39降低到-49.32，機(jī)體分解代謝降低，進(jìn)入PPP的通量由105.82增加到114.79，機(jī)體合成代謝增強(qiáng)。一個(gè)普遍存在的自然規(guī)律是代謝越旺盛的生物壽命越短，代謝越慢的生物相對壽命也越長，延長壽命的本質(zhì)就是最大程度地降低機(jī)體的分解代謝。

圖3　丙酮酸的代謝流向圖Fig.3　Metabolic flux direction of pyruvic acid

由圖3可知，當(dāng)氧氣充足（機(jī)體呼吸不受限）時(shí)Glu主要由丙酮酸脫氫酶復(fù)合物催化生成 AcCoA，進(jìn)入TCA循環(huán)，生成NADH，通過氧化磷酸化作用轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD+，為機(jī)體提供能量。蛋白質(zhì)的乙酰化過程需要用到代謝中間物-AcCoA作為底物，而去乙酰化酶中包含了一大類以NAD+作為底物的催化酶——沉默信息調(diào)節(jié)因子（sirt）［27-28］。乙?；c脫乙?；ㄟ^修飾核小體、組蛋白傳遞信號途徑，乙?；瘋鬟f的是AcCoA過剩的信號，脫乙酰化傳遞的則相反。乳酸鹽通量減少，機(jī)體氧化供能降低，通過氧化磷酸化為機(jī)體提供能量。白藜蘆醇可能模擬卡路里限制，降低機(jī)體的代謝水平，這說明此劑量的白藜蘆醇可能在對抗現(xiàn)代文明病以及延壽方面有積極的作用［6］。

2.1.2中、高劑量白藜蘆醇作用于實(shí)驗(yàn)大鼠所產(chǎn)生的乳酸代謝網(wǎng)絡(luò)通量

由圖2C可知，給大鼠喂食中劑量20 mg/kg的白藜蘆醇后相對于對照組，乳酸鹽通量由-19.39增加到0.23，機(jī)體分解代謝升高，進(jìn)入PPP的通量由105.82降低到99.93，機(jī)體合成代謝降低。喂食白藜蘆醇中劑量20 mg/kg，機(jī)體分解代謝增強(qiáng)，但是增強(qiáng)的趨勢不明顯。如圖2D所示，給大鼠喂食高劑量200 mg/kg的白藜蘆醇后相對于對照組乳酸鹽通量由-19.39增加到179，機(jī)體分解代謝升高，進(jìn)入PPP的通量由105.82降低到46.19，機(jī)體合成代謝降低。喂食白藜蘆醇高劑量200 mg/kg時(shí)，機(jī)體分解代謝大幅度增強(qiáng)。

由圖3可知，當(dāng)機(jī)體氧化呼吸鏈?zhǔn)芟藁蛘哐鯕獠蛔愕那闆r，線粒體內(nèi)的氧化磷酸化過程受到阻礙。PYR轉(zhuǎn)化為AcCoA進(jìn)入TCA循環(huán)的過程受限，通過大幅提高乳酸脫氫酶的濃度使PYR流向Lac，重新獲得NAD+來維持NADH/NAD+比例的平衡，機(jī)體把剩余的H+交給Lac，機(jī)體以乳酸鹽的形式在血液進(jìn)行不斷地循環(huán)，血液中的乳酸鹽含量增加。由圖2C、D可知，當(dāng)白藜蘆醇超過一定限度時(shí)（排除受試對象本身的原因），乳酸鹽通量增加，機(jī)體氧化供能增加。

從所有生物壽命與分解代謝的關(guān)系可知，本實(shí)驗(yàn)所有受試對象都不在運(yùn)動或者應(yīng)激狀態(tài)下，所以推斷白藜蘆醇在小劑量時(shí)發(fā)揮抗炎作用，對由營養(yǎng)過剩導(dǎo)致的代謝紊亂疾病、機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)以及免疫過強(qiáng)導(dǎo)致的自身免疫性疾病所引發(fā)的炎癥起到減輕作用；對于機(jī)體來說可能在預(yù)防現(xiàn)代文明病以及延壽方面具有較好作用。當(dāng)白藜蘆醇劑量超過一定限度時(shí)，機(jī)體的免疫監(jiān)視作用提高，分解代謝明顯升高，機(jī)體通過和腸黏膜受體作用向機(jī)體傳遞分解代謝升高的信號［17］使得機(jī)體耗能過高、免疫過強(qiáng)，可能會對機(jī)體造成毒副作用，這也與Baur［5］和Lagouge［29］等報(bào)道的結(jié)果相吻合。

3　結(jié) 論

在喂食白藜蘆醇低劑量2 mg/kg時(shí)，機(jī)體分解代謝降低，白藜蘆醇可能模擬卡路里限制，降低機(jī)體的代謝水平，此劑量的白藜蘆醇可能在預(yù)防現(xiàn)代文明病以及延壽方面發(fā)揮積極作用。在喂食白藜蘆醇中劑量20 mg/kg時(shí)，機(jī)體分解代謝增強(qiáng)，但是增強(qiáng)的趨勢不大；在喂食白藜蘆醇高劑量200 mg/kg時(shí)，機(jī)體分解代謝明顯增強(qiáng)，這說明在白藜蘆醇劑量超過一定限度時(shí)，就會通過提高免疫監(jiān)視作用進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體的分解代謝，可能會對機(jī)體造成毒副作用，即中、高劑量的白藜蘆醇都不利于現(xiàn)代文明病的預(yù)防和治療，也不會發(fā)揮延壽作用。

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Effect of Resveratrol on Metabolic Network Flux in Rats

XU Lianjie， WANG Huisong， PANG Guangchang*
（Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology， College of Biotechnology and Food Science，Tianjin University of Commerce， Tianjin 300134， China）

A large number of studies have shown that lactic acid metabolism flux can be used to quantitatively describe the state of the body in the condition of normal life. When it is reduced， the body is in good shape； in contrast， when it is increased， the body is in the state of inflammation or detoxification. In recent years， a number of reports have demonstrated the prevention of diseases of modern civilization by resveratrol and it is evident that this effect is closely related to lactate metabolism flux. However， studies on its metabolism in the body have rarely been reported. In the present study， one control group and three resveratrol treatment groups at low， medium and high doses （2， 20 and 200 mg/kg）， each consisting of 6 male rats were designed. After the rats were administered by gavage， a metabolic network model for metabolic flux analysis was established. The results showed that the body catabolism was reduced by administration of 2 mg/kg of resveratrol， but it was increased dose-dependently when the dose was over 20 mg/kg. Based on these results， resveratrol at 2 mg/kg could result in the lowest body catabolism， suggesting that it can help prevent and treat diseases of modern civilization. As it resulted in a significant increase in the body catabolism， resveratrol at 200 mg/kg could cause toxic side effects to the body. Therefore，resveratrol can play a role in protecting the body against diseases only in a certain dose range.

resveratrol； metabolic fl ux； rat

10.7506/spkx1002-6630-201619037

TS255.1

A

1002-6630（2016）19-0222-05

胥連杰， 王會松， 龐廣昌. 白藜蘆醇對大鼠代謝網(wǎng)絡(luò)通量的影響［J］. 食品科學(xué)， 2016， 37（19）： 222-226. DOI：10.7506/ spkx1002-6630-201619037. http：//www.spkx.net.cn

XU Lianjie， WANG Huisong， PANG Guangchang. Effect of resveratrol on metabolic network flux in rats［J］. Food Science， 2016，37（19）： 222-226. （in Chinese with English abstract） DOI：10.7506/spkx1002-6630-201619037. http：//www.spkx.net.cn

2016-04-15

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（31371773）

胥連杰（1990—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)榘l(fā)酵工程。E-mail：1592303178@qq.com

龐廣昌（1956—），男，教授，博士，研究方向?yàn)槭称飞锛夹g(shù)。E-mail：pgc@tjcu.edu.cn