張博雅（編譯），宋紅麗（審校）（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

本文節(jié)選自2009年4月Hepatology雜志，作者Ghany等，主要是以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，以循證為指導(dǎo)，更新各種類型丙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療方案。本譯文節(jié)選指南中器官移植相關(guān)的內(nèi)容，對(duì)肝臟、腎臟及其他器官移植術(shù)前和術(shù)后丙型肝炎的診斷及治療進(jìn)行詳細(xì)論述，以期在國(guó)內(nèi)缺乏小分子抗丙型肝炎藥物治療的情況下，為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供一定的幫助。

本文已通過(guò)美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（ASSLD）、美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）和美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）的批準(zhǔn)。

導(dǎo)言

本指南的建立基于以下數(shù)據(jù)支持。① 近期在全球性專題著作上發(fā)表的正式綜述和分析（Medline搜索到2008年9月）；② 美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)手冊(cè)中關(guān)于健康原則指南[1]；③ 方針政策，包括ASSLD發(fā)表的實(shí)踐指南的發(fā)展和應(yīng)用，以及ACG發(fā)表的醫(yī)療實(shí)踐指南的應(yīng)用[2]；④ 關(guān)于丙型肝炎診療的經(jīng)驗(yàn)。

通過(guò)內(nèi)科醫(yī)生的應(yīng)用，這些意見(jiàn)已成為診斷、治療和預(yù)防的首選方案。與病例中標(biāo)準(zhǔn)而僵化的護(hù)理政策相比，此方案的目的是使丙型肝炎病毒（HCV）感染的診斷和治療更加靈活。為了更全面地描述指導(dǎo)方案，AASLD的實(shí)踐指南委員會(huì)要求設(shè)定其分類（反映利益與風(fēng)險(xiǎn)）和水平（評(píng)估或確定強(qiáng)度），用以提供診斷和治療建議（表1，改編自美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)實(shí)踐指南）[3-4]。

背景

HCV感染是一個(gè)重要的公共健康問(wèn)題，也是引發(fā)慢性肝病的主要原因[5]。全世界約有1.8億患者感染HCV[6]。1999年至2002年，美國(guó)HCV感染的發(fā)病率為1.6%，相當(dāng)于大約410萬(wàn)患者HCV抗體呈陽(yáng)性，其中約80%為病毒血癥[7]。丙型肝炎是導(dǎo)致肝臟疾病患者死亡的主要原因，在美國(guó)也是肝移植的主要指標(biāo)[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HCV感染相關(guān)的病死率（死于肝功能衰竭或相關(guān)肝細(xì)胞癌）在未來(lái)20年將繼續(xù)增加[9]。本指南的目的在于通過(guò)循證方法為臨床醫(yī)生提供關(guān)于HCV感染的預(yù)防、診斷和治療建議。

腎臟疾病患者的治療

丙型肝炎對(duì)腎臟的影響至少有兩種途徑。首先，進(jìn)行血液透析的慢性腎臟疾?。–KD）患者是受到HCV感染的高危人群[10-12]?；颊哐和肝鰰r(shí)間越長(zhǎng)，HCV感染的風(fēng)險(xiǎn)越大[11]。對(duì)7個(gè)國(guó)家的8 615例血液透析患者進(jìn)行HCV感染篩查的數(shù)據(jù)顯示，HCV感染的平均發(fā)生率為13.5%，范圍從英國(guó)的2.6%到西班牙的22.9%，美國(guó)HCV感染的發(fā)生率為14.9%[10]。一些發(fā)展中國(guó)家報(bào)道HCV感染的發(fā)生率更高[13-14]。2000年美國(guó)透析中心的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，8.4%的患者和1.7%參與透析的工作人員存在丙型肝炎病毒抗體（抗-HCV）[12]。HCV傳播率高的原因是對(duì)感染控制不夠，病毒可以經(jīng)皮膚直接接觸血液而傳播[15]。而病毒傳播的根源是患者之間的交叉感染，如共用一瓶肝素時(shí)因血液溢出未立即清洗而感染，使用普通消毒治療設(shè)備效果不佳。因此，抑制病毒傳播，需嚴(yán)格遵守控制措施并密切監(jiān)測(cè)HCV陰性患者。如果堅(jiān)持這些原則，透析時(shí)對(duì)HCV陽(yáng)性患者使用專用設(shè)備[15-17]，就不需要采取隔離措施。

表1 建議的分級(jí)系統(tǒng)

感染HCV可能合并存在一些肝外疾病，最嚴(yán)重的是原發(fā)混合型（Ⅱ型）冷球蛋白血癥[18-21]。其基本特征是系統(tǒng)性血管炎、臨床上有明顯紫癜、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎、疲勞、周圍神經(jīng)病變和腎小球腎炎[18-21]，最常見(jiàn)的組織學(xué)癥狀是彌散性膜增生性腎小球腎炎[21]。一般非冷球蛋白血癥、膜增生性腎小球腎炎、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、肌原纖維性和免疫性腎小球疾病較少發(fā)生[18-23]。大多數(shù)混合冷球蛋白血癥患者存在HCV感染。因?yàn)槔淝虻鞍籽Y的早期表現(xiàn)僅為蛋白尿和腎功能障礙，沒(méi)有冷球蛋白血癥或肝臟疾病的癥狀，缺乏臨床和（或）肝病生化檢測(cè)的證據(jù)，所有蛋白尿和冷球蛋白血癥患者都應(yīng)進(jìn)行HCV RNA檢測(cè)。

HCV感染對(duì)CKD患者具有重大影響。血液透析患者感染HCV的病死率高于未受HCV感染的患者，最終發(fā)展為肝硬化和（或）肝癌[24-26]。而且，對(duì)于感染HCV的患者來(lái)說(shuō)，接受腎移植可能降低其生存率[27-29]。此外，腎移植受者HCV感染、移植后患糖尿病[30-32]以及新發(fā)膜性腎小球腎炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)很高[33-35]。因此，一般來(lái)說(shuō)，感染HCV的CKD患者，有必要在腎移植前治療丙型肝炎[36]。

盡管HCV感染對(duì)CKD患者具有嚴(yán)重影響，但這些患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平往往較低，甚至可能正常[37-39]。一項(xiàng)研究指出，ALT水平與組織學(xué)的損傷程度有顯著差異[40]。因此，對(duì)于沒(méi)有CKD的患者來(lái)說(shuō)肝活檢很重要。尿毒癥患者存在血小板功能障礙，這增加了肝活檢出血的風(fēng)險(xiǎn)[41-43]。雖然CKD患者經(jīng)常進(jìn)行肝活檢并接受血液透析治療，但并沒(méi)有導(dǎo)致出血增加[40，44-46]，因此，肝活檢不僅可以用于腎功能不全的患者，也可以用于 CKD 患者[47]。

HCV感染患者首先應(yīng)進(jìn)行抗-HCV檢測(cè)，隨后進(jìn)行高敏HCV的RNA檢測(cè)[48]。HCV感染的發(fā)生率高，對(duì)患者有不良影響，因此，無(wú)論腎臟疾病的嚴(yán)重程度或ALT水平的高低，所有CKD患者均應(yīng)進(jìn)行HCV感染的檢測(cè)，以便制定相應(yīng)的治療計(jì)劃[35]。CKD患者血液透析開始前及腎移植前后，都應(yīng)該檢測(cè)血清中HCV的RNA表達(dá)水平。HCV感染的篩查也應(yīng)在血液透析伴不明原因的肝臟相關(guān)生化檢測(cè)異常的患者中進(jìn)行，因?yàn)樗谢颊呔赡鼙┞队谠簝?nèi)HCV[48]。接受血液透析治療的患者應(yīng)每個(gè)月檢測(cè)ALT水平，每6個(gè)月進(jìn)行抗-HCV檢測(cè)，如果這些檢測(cè)數(shù)據(jù)升高，即懷疑有新發(fā)HCV感染，應(yīng)進(jìn)行 HCV RNA 檢測(cè)[48]。

確定感染HCV的CKD患者，必須考慮基礎(chǔ)的干擾素抗病毒治療，根據(jù)不同的腎臟疾病類型確定治療方案。CKD可以分為四類：① 早期CKD確診患者，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降，但不需要透析；② 需要血液透析的患者；③ 接受腎移植的患者；④ HCV相關(guān)腎小球腎炎，大多數(shù)伴隨冷球蛋白血癥的患者。

決定治療方案時(shí)必須考慮CKD和慢性肝病治療之間的矛盾以及治療本身的風(fēng)險(xiǎn)，是否需要進(jìn)行血液透析，是否患有其他影響發(fā)病率和病死率的疾病，如心血管疾病等。腎臟具有分解代謝和過(guò)濾作用，使用干擾素[49-50]和利巴韋林[51-52]可能會(huì)導(dǎo)致患者腎功能衰竭[53-54]。雖然血液透析對(duì)其清除率沒(méi)有較大影響，但腎功能衰竭患者的聚乙二醇干擾素清除率下降[55-56]。利巴韋林通過(guò)腎臟過(guò)濾，因此，晚期腎臟疾病患者利巴韋林的清除率降低，并沒(méi)有被濾過(guò)，而是使貧血患者的病情加重，發(fā)展為溶血性貧血[51-52]。因此，腎功能開始惡化時(shí)，必須減少上述兩種藥物的用量。事實(shí)上，利巴韋林在肌酐清除率下降至低于50 ml/min時(shí)就應(yīng)謹(jǐn)慎使用[57]。有限的研究表明，肌酐清除率降低時(shí)應(yīng)該減少利巴韋林、標(biāo)準(zhǔn)干擾素[58]和聚乙二醇干擾素[55]的劑量。這些治療方案不良反應(yīng)的發(fā)生率非常高，因此，治療時(shí)需要極其密切地監(jiān)測(cè)并且經(jīng)常增加生長(zhǎng)因子的劑量。

治療方案及藥物劑量需根據(jù)CKD嚴(yán)重程度而定。輕度腎臟疾病〔GFR＞60 ml /（min·1.73 m2）〕，稱為CKD 1期和2期（表2），可使用與無(wú)腎臟疾病的HCV感染患者相同的治療方案。對(duì)于腎功能惡化的患者來(lái)說(shuō)，需要在血液透析前（CKD 3～5期）治療，但是有效的治療指導(dǎo)建議并不多。盡管如此，大多數(shù)專家支持慎用聚乙二醇干擾素α，根據(jù)腎臟功能障礙的程度調(diào)整用藥劑量，其推薦劑量為：皮下注射1 μg/kg干擾素α-2b，每周1次；或皮下注射135 μg/kg干擾素α-2a，每周1次，聯(lián)合使用利巴韋林200～800 mg/d，分2次給藥，只要不良反應(yīng)可控，從低劑量開始逐漸增量。

表2 CKD治療分期依據(jù)

關(guān)于需血液透析的HCV感染患者（CKD 5D期）治療的小規(guī)模研究結(jié)果表明[58-74]，標(biāo)準(zhǔn)干擾素單一療法[60-65]可使整體持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）從33%升高到37%，其中26%～31%患者感染乙型肝炎病毒（HBV）基因1型[60-61]，但其停藥率也很高[60，63]。值得注意的是，未患腎臟疾病且使用標(biāo)準(zhǔn)干擾素治療的患者SVR率高。使用標(biāo)準(zhǔn)干擾素和減少劑量的利巴韋林[58，64-66]，僅用聚乙二醇干擾素α-2a[67-71]或聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林[58，72]治療血液透析患者的SVR更高，但聯(lián)合使用干擾素和利巴韋林，不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，需要使用生長(zhǎng)因子治療貧血和中性粒細(xì)胞減少癥狀，在完成治療的過(guò)程中存在高停藥和復(fù)發(fā)率[58，64-66]。顯然，需要進(jìn)行血液透析患者的治療充滿困難，其不良反應(yīng)也需要更加謹(jǐn)慎地監(jiān)測(cè)。

國(guó)際腎臟和肝臟疾病專家組建議，對(duì)HCV感染且需血液透析的患者進(jìn)行治療，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)干擾素α-2a或干擾素α-2b，更傾向于使用聚乙二醇干擾素，不聯(lián)合利巴韋林[48]。因?yàn)槭褂脴?biāo)準(zhǔn)干擾素和聚乙二醇干擾素對(duì)血液透析患者效果相似，且在患者體內(nèi)排泄減少，不良反應(yīng)也低。推薦使用的劑量為3 mU/次皮下注射，每周給藥3次[48]。而最近研究顯示，血液透析患者每周使用干擾素α-2a（135 μg/kg）和低劑量的利巴韋林（200 mg/d）治療，SVR率為29%，其中1/2患者為基因1型HCV單一感染，1/3患者合并感染人類免疫缺陷病毒（HIV）[73]。停藥率高（71.4%）的原因主要是嚴(yán)重貧血，因此，在今后的臨床試驗(yàn)中應(yīng)控制使用聯(lián)合治療方案[73]。

也有一些關(guān)于治療腎移植術(shù)后HCV感染患者的研究報(bào)道，因?yàn)槠洳∷缆矢哂谖锤腥綡CV的腎移植患者。臨床試驗(yàn)包括僅使用干擾素[74]、干擾素聯(lián)合低劑量利巴韋林[75-77]和僅使用利巴韋林治療[77-79]。治療的SVR低和移植排斥是始終存在的問(wèn)題。因此，在移植手術(shù)后，不推薦常規(guī)的干擾素基礎(chǔ)抗病毒治療，僅對(duì)移植術(shù)后發(fā)展為纖維化性淤膽型肝炎的患者使用干擾素治療[80]。

冷球蛋白血癥相關(guān)腎小球腎炎的治療也很困難。使用干擾素治療可能加重血管炎[81-82]，因此，應(yīng)該限制有明顯癥狀的患者使用干擾素，并密切監(jiān)

測(cè)其腎臟功能，以確保腎臟疾病不進(jìn)一步惡化[20]。腎功能衰竭患者通常需要使用免疫抑制藥物，如環(huán)磷酰胺或利妥昔，也可以使用血漿置換和類固醇脈沖治療[83-84]?；A(chǔ)干擾素對(duì)丙型肝炎伴隨冷球蛋白血癥患者抗病毒治療仍然有效，但只對(duì)于那些輕度至中度腎臟疾病或急性發(fā)作后被控制的腎臟疾病有免疫抑制作用[85]。單獨(dú)使用干擾素[86-87]、干擾素聯(lián)合利巴韋林[88-89]和聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療效果好壞參半[90-92]。這些研究大部分是小范圍且難控制的，所以缺乏以證據(jù)為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)。因此，建議中度蛋白尿和緩慢發(fā)展的腎臟疾病患者使用上述的標(biāo)準(zhǔn)干擾素或低劑量聚乙二醇干擾素治療12個(gè)月[48]。用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的患者，通常減輕冷球蛋白血癥狀，同時(shí)SVR率（62.5%）較高。

建議

1 所有CKD進(jìn)行腎臟替代治療的患者，即血液透析或腎移植患者，應(yīng)進(jìn)行HCV感染篩查，以制定相關(guān)的治療計(jì)劃（Ⅰ級(jí)B）。

2 根據(jù)臨床評(píng)估肝臟疾病的必要性和亟需治療的嚴(yán)重性對(duì)腎臟疾病患者進(jìn)行個(gè)體化肝臟活檢（Ⅱa級(jí)C）。

3 對(duì)于慢性HCV感染伴輕度腎病的患者，GFR＞60 ml/（min·1.73m2），可以通過(guò)與無(wú)腎臟疾病的患者相同的聯(lián)合抗病毒療法治療（Ⅱa級(jí)C）。

4 慢性HCV感染伴嚴(yán)重腎病和不需要接受血液透析的患者，可以使用低劑量干擾素α-2a，每周135 μg/kg或干擾素α-2b 1 μg/kg聯(lián)合利巴韋林200～800 mg/d并密切監(jiān)控并發(fā)癥（Ⅱ級(jí)C）。

5 HCV感染患者血液透析治療可以使用標(biāo)準(zhǔn)干擾素α-2a或2b，3mU 每周3次，或每周低劑量聚乙二醇干擾素 135 μgα-2a或 1 μg/kg干擾素α-2b（Ⅱa級(jí)C）；也可聯(lián)合使用利巴韋林和減少干擾素的劑量，密切監(jiān)測(cè)貧血和其他不良反應(yīng)（Ⅱb級(jí)C）。

6 不推薦腎移植術(shù)后慢性HCV感染患者接受治療，除非他們患有進(jìn)行性纖維化性淤膽型肝炎（Ⅲ級(jí)C）。

8 冷球蛋白血癥伴顯著蛋白尿與進(jìn)行性腎臟疾病，或急性暴發(fā)冷球蛋白血癥的患者可以使用利妥昔、環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍治療，或用干擾素基礎(chǔ)治療后進(jìn)行血漿置換，以減輕急性過(guò)程（Ⅱa級(jí)C）。

代償性和失代償性肝硬化患者的治療

通常根據(jù)CTP評(píng)分系統(tǒng)鑒別代償性肝硬化和失代償性肝硬化 （表3）。在早期的臨床治療試驗(yàn)中，HCV相關(guān)的代償性肝硬化患者可以發(fā)生SVR，但發(fā)生率低于未發(fā)生肝硬化的患者[93-95]。隨后的兩項(xiàng)研究只關(guān)注代償性肝硬化患者[96-97]。第1項(xiàng)研究是針對(duì)僅用干擾素α-2a治療的患者，其中30%患者達(dá)到SVR，盡管10%發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，但是治療中止后癥狀可逆[96]。第2項(xiàng)研究中的患者使用干擾素α-2a聯(lián)合兩種不同劑量的利巴韋林（1 000～1 200 mg/d或600～800 mg/d）治療，接受標(biāo)準(zhǔn)利巴韋林治療劑量的患者SVR達(dá)到52%，而低劑量組SVR率為38%[97]。接受標(biāo)準(zhǔn)劑量和低劑量利巴韋林治療的患者，不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為14%和18%，而兩組中分別有78%和57%的患者需要減少用藥劑量。因此，HCV相關(guān)代償性肝硬化患者可以治愈，但治療不良反應(yīng)的發(fā)展速度比預(yù)期更快。

表3 重度肝臟疾病改良CTP評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

失代償性肝硬化患者在治療過(guò)程中會(huì)發(fā)生一種或多種慢性肝病，如腹腔積液、肝性腦病、靜脈曲張導(dǎo)致的出血和（或）肝臟合成功能受損。雖然在接受移植前期，靜脈曲張的出血不進(jìn)行手術(shù)治療也可以長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，但失代償性肝硬化治療的最佳選擇仍是肝移植。同種異體肝移植術(shù)后患者再感染HCV及術(shù)后移植物進(jìn)展性疾病也很常見(jiàn)[98-99]。因此，在移植術(shù)前根除HCV可以降低術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，然而，這些治療常導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如致命性感染和加速肝臟失代償。

至少有5項(xiàng)研究評(píng)估了正在治療的肝臟失代償性肝硬化移植術(shù)前的患者[100-104]。最早的報(bào)道研究結(jié)果顯示，32例等待肝移植的患者需要進(jìn)行抗病毒治療，但其中一半患者因患有血細(xì)胞減少癥而不符合治療標(biāo)準(zhǔn)[100]。使用標(biāo)準(zhǔn)劑量或低劑量的干擾素α-2b、低劑量的干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療，33%患者的HCV RNA轉(zhuǎn)為陰性。而所有治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)都幾乎達(dá)到了最嚴(yán)重的等級(jí)。在第2項(xiàng)研究中，30例感染HCV的肝硬化患者需進(jìn)行肝臟移植（其中一半患者CTP為A級(jí)），如果預(yù)期移植時(shí)間少于4個(gè)月，則需使用3 mU/d 干擾素α-2b，聯(lián)合800 mg/d利巴韋林進(jìn)行治療[101]。治療12周后，30%的患者可產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，然后再進(jìn)行肝移植，術(shù)后46周隨訪中，2/3的患者HCV RNA依然為陰性。60%患者中性粒細(xì)胞減少癥狀加重。同年報(bào)道的一項(xiàng)20例患者的研究中大多數(shù)為HCV基因1型感染，移植術(shù)前使用干擾素 α-2b平均治療 14個(gè)月，劑量為 5 mU/d[102]。在移植時(shí)，60%的患者HCV RNA為陰性，術(shù)后20%患者仍然為陰性。第4項(xiàng)研究包含124例晚期肝硬化患者（CTP A、B和C級(jí)），主要使用干擾素α-2b與利巴韋林聯(lián)合治療，很少使用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療[103]。起始治療使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的一半，然后每2周逐漸增量（稱為低劑量加速方案），必要時(shí)使用生長(zhǎng)因子。感染HCV基因1型的患者中13%達(dá)到SVR，而非基因1型感染者為50%。如頻繁出現(xiàn)不良反應(yīng)，則需要減少用藥劑量或終止治療。移植術(shù)前HCV RNA轉(zhuǎn)陰性患者中，80%可在移植后6個(gè)月或更久的時(shí)間內(nèi)持續(xù)陰性。最近僅有一項(xiàng)研究報(bào)道了病情控制不佳的患者[104]。每周使用1.0 μg/kg干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林800～1 000 mg，治療24周。44%的HCV基因2或3型患者達(dá)到SVR，HCV基因1或4型患者SVR為7%。20%的患者必須停止治療，39%患者需減少劑量而41%可耐受。在超過(guò)30個(gè)月隨訪期間，83%的患者發(fā)生失代償性肝硬化，其中非應(yīng)答者為62%，而達(dá)到SVR的患者為23%。本研究的結(jié)論為抗病毒治療可以挽救患者生命，提高肝功能，而這種治療似乎更適合感染HCV基因2和3型的患者，尤其是CTP A和B級(jí)肝硬化患者。

伴隨肝硬化尤其是臨床失代償性肝臟疾病的患者，其血液病學(xué)不良反應(yīng)比未發(fā)生肝硬化患者更常見(jiàn)，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少癥。

建議

9 HCV感染相關(guān)代償性肝硬化患者（CTP A級(jí)），可以用標(biāo)準(zhǔn)劑量的聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療，但需要密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)的發(fā)生（Ⅰ級(jí)A）。

10 HCV感染相關(guān)的失代償性肝硬化患者應(yīng)該考慮肝移植（Ⅰ級(jí)B）。

校企合作的常態(tài)化管理是校企合作機(jī)制成熟化的重要體現(xiàn)。作為獨(dú)具“前院后?！碧厣闹械葘I(yè)學(xué)校，我校尤其重視健全校院合作機(jī)制，充分發(fā)揮連接醫(yī)院和學(xué)校的紐帶優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)學(xué)校發(fā)展。

11 基礎(chǔ)干擾素療法治療失代償性肝硬化患者（CTP B和C級(jí)） 最初可以使用低劑量，但需要由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師密切監(jiān)測(cè)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，患者最好已經(jīng)做好肝臟移植的準(zhǔn)備 （Ⅱb級(jí)B）。

12 生長(zhǎng)因子可用于輔助治療失代償性肝硬化患者貧血和白細(xì)胞減少癥以提高生活質(zhì)量，也可減少抗病毒藥物劑量（Ⅱb級(jí)C）。

實(shí)體器官移植術(shù)后患者的治療

不同的實(shí)體器官HCV感染的受者發(fā)病率依移植器官而異。目前，肝臟移植受者的HCV感染率為40%～50%，而心臟、肺、腎移植受者HCV感染率較低。接受心、肺、腎移植的患者，移植術(shù)后HCV感染可能是由于移植術(shù)前即存在HCV感染，也有可能是接受了被感染的移植物、血液或血液制品，尤其是在1992年之前的肝移植病例，因?yàn)榇撕蟛乓際CV篩查[105]。從那時(shí)以后，在移植期間受到HCV感染的風(fēng)險(xiǎn)一直很低。多數(shù)移植前感染HCV合并肝臟疾病、且有HCV病毒血癥的移植受體，可能影響實(shí)體器官移植患者的生存[106-107]。使用免疫抑制劑可以防止移植后肝臟疾病加重和同種異體排斥反應(yīng)的發(fā)生。

心臟和肺移植：受體心臟來(lái)自抗-HCV陽(yáng)性與抗-HCV陰性的供體相比，移植物和患者的短期生存報(bào)告結(jié)果是相互矛盾的。早期研究顯示，與接受抗-HCV陰性供者心臟或術(shù)后無(wú)HCV感染的病例比較，接受抗-HCV陽(yáng)性供者心臟或移植術(shù)后HCV感染患者5年存活率均為71%～86%[108-109]。然而，之后的研究報(bào)道顯示，抗-HCV陽(yáng)性的供者與HCV陰性的供者相比，由于冠狀動(dòng)脈血管病變、肝臟疾病和進(jìn)行性加重的移植物損傷，其病死率會(huì)增加[110-111]。報(bào)道結(jié)果的差異可能與使用不同的免疫抑制方案、供受者人類白細(xì)胞抗原（HLA）錯(cuò)配、受者的年齡和肝臟疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)（在移植前存在HCV感染的患者中）。

肺移植的結(jié)果僅有抗-HCV陽(yáng)性受體的病例報(bào)告。在一項(xiàng)報(bào)告中，6例慢性HCV感染患者接受了肺移植，其中1例患有肝硬化，2例死亡，其中1例為術(shù)后8個(gè)月死亡，另1例于術(shù)后2年死亡，無(wú)1例死于肝臟相關(guān)的問(wèn)題[112]。

HCV感染心臟和肺受體的治療數(shù)據(jù)來(lái)自一系列規(guī)模較小的研究[113-114]。這些研究結(jié)果顯示，可以安全地使用干擾素，但反應(yīng)率低。在更多可靠數(shù)據(jù)出現(xiàn)前，對(duì)抗-HCV陽(yáng)性的心臟和肺移植受者的抗病毒治療應(yīng)該是個(gè)體化的。

慢性HCV感染是美國(guó)成年人肝移植的主要適應(yīng)證。移植物再次感染現(xiàn)象普遍存在，丙型肝炎復(fù)發(fā)患者移植物損傷率約為25%～30%[115-116]。進(jìn)展為肝臟纖維化后可能會(huì)加速移植術(shù)后患者HCV復(fù)發(fā)，6%～23%的患者平均在3.4年后發(fā)展為肝硬化[98，117-118]。肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)患者的生存率低于因其他病因而行移植者[119]。因?yàn)槊庖呋钚哉５娜讼啾龋琀CV相關(guān)肝臟疾病與其疾病進(jìn)展更快，存活率更低，許多專家提倡使用基礎(chǔ)干擾素進(jìn)行抗病毒治療。然而，復(fù)發(fā)患者治療的適應(yīng)證、最佳時(shí)機(jī)、治療劑量和持續(xù)時(shí)間尚不清楚。

肝炎組織學(xué)進(jìn)展先于生化功能的改變，或者在臨床發(fā)病的早期，開始治療效果較好。因單中心的患者數(shù)量很少，治療復(fù)發(fā)性HCV感染有效性的分析受阻，如使用不同的免疫抑制方案，可能導(dǎo)致肝移植后肝臟疾病加重，應(yīng)采取不同的啟動(dòng)和停止治療的標(biāo)準(zhǔn)，最后使用個(gè)體化治療方案。

預(yù)防性的治療方案似乎更有說(shuō)服力，在病毒水平較低而且移植物受損前進(jìn)行治療，理論上可能使SVR率升高。然而在臨床實(shí)踐中，只有40%～60%的患者是由于使用高劑量的免疫抑制劑在肝移植術(shù)后早期會(huì)出現(xiàn)潛在的血細(xì)胞減少、輕度腎功能障礙和其他醫(yī)療問(wèn)題。也不推薦使用標(biāo)準(zhǔn)干擾素或聚乙二醇干擾素進(jìn)行治療，因?yàn)檫_(dá)到SVR率很低，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示SVR率分別為0%和8%[120-122]。盡管增加利巴韋林可以提高反應(yīng)率，但使用利巴韋林不易耐受，移植早期常需減少其使用劑量[123-124]。在一些小型而質(zhì)控不佳的試驗(yàn)中，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的SVR率為18%～19%。在所有的研究中，預(yù)防性的治療產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率高，包括排斥和死亡，因而多數(shù)患者需要減少劑量。鑒于SVR率低和缺乏改善移植物損失或病死率等不利影響，目前不推薦采用預(yù)防性治療。

無(wú)論是否出現(xiàn)無(wú)法解釋的ALT水平持續(xù)升高，或肝活檢顯示顯著纖維化（Metavir和IASL分期≥ 2 或 Batts-Ludwig和 Ishak 分期≥ 3）[125]，在疾病確診前，大多數(shù)移植中心傾向于推遲抗HCV的治療。因此，移植術(shù)后的患者進(jìn)行肝臟活檢的標(biāo)準(zhǔn)低于未移植患者。開始治療前，患者必須達(dá)到SVR的標(biāo)準(zhǔn)，包括具有改善組織學(xué)變化的潛力，提高對(duì)急性細(xì)胞排斥反應(yīng)的抵抗和減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自小型而質(zhì)控不佳的觀察性研究表明，肝移植術(shù)后早期使用基礎(chǔ)干擾素治療，無(wú)論單藥還是聯(lián)合利巴韋林治療，通常不能達(dá)到預(yù)期效果。

移植術(shù)后使用聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的聯(lián)合治療方案，尚未顯示出優(yōu)于干擾素單藥的治療效果[126]。聯(lián)合治療的SVR率（33%）與單藥治療的SVR率（38%）相似。這可能是因?yàn)橐浦残g(shù)后患者對(duì)利巴韋林不耐受，需降低初始劑量并減少常用劑量。研究表明，與肝臟疾病進(jìn)行性加重的患者相比，組織學(xué)輕度改變的患者應(yīng)答率高。對(duì)于輕度HCV感染丙型肝炎復(fù)發(fā)的患者（Metavir F0～F2） 及對(duì)病情嚴(yán)重的復(fù)發(fā)患者（Metavir F3、F4和淤膽型肝炎），應(yīng)隨機(jī)采用干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療48周或不治療[127]。48%的輕度感染復(fù)發(fā)患者及19%的嚴(yán)重感染復(fù)發(fā)患者達(dá)到SVR，而未經(jīng)治療的患者SVR為0%。因此，需要密切監(jiān)測(cè)肝移植術(shù)后患者肝臟活檢結(jié)果，如果出現(xiàn)肝臟進(jìn)行性纖維化，應(yīng)該制定相應(yīng)的治療方案。

移植術(shù)后治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)指標(biāo)尚無(wú)全面的研究。回顧性分析35例肝移植術(shù)后使用干擾素α和利巴韋林聯(lián)合治療48周而HCV感染復(fù)發(fā)的患者作為SVR的預(yù)測(cè)因子，以確定HCV RNA的低基線水平，HCV RNA 12周呈陰性。

在所有受試的HCV感染復(fù)發(fā)的患者中，其肝移植術(shù)后常見(jiàn)不良反應(yīng)，其中血細(xì)胞減少癥最常見(jiàn)。急性細(xì)胞排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)一個(gè)重要且很難預(yù)測(cè)的問(wèn)題。臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示其發(fā)生率為11%～30%[128-130]，但隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)告的發(fā)生率更低，為0%～5%[127，131-132]。病毒清除后可能發(fā)生嚴(yán)重的移植物功能障礙，但其發(fā)生并不普遍且治療也需要說(shuō)明。應(yīng)該定義診斷和治療的標(biāo)準(zhǔn)，以便在疾病嚴(yán)重前確定肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)性HCV治療的最佳時(shí)機(jī)、持續(xù)時(shí)間和劑量。一旦發(fā)展為肝硬化，易導(dǎo)致肝臟代謝失調(diào)[133]，再移植效果不佳[134-135]。

建議

13 肝移植術(shù)后HCV相關(guān)疾病的治療應(yīng)該從有適應(yīng)證的患者開始，這些患者組織學(xué)符合治療標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)移植手術(shù)也應(yīng)該在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的監(jiān)督下謹(jǐn)慎進(jìn)行（Ⅱa級(jí)A）。

14 干擾素α聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林，應(yīng)該是肝移植術(shù)后丙型肝炎治療的首選方案（Ⅱa級(jí)B）。

15 除患有進(jìn)行性纖維化性淤膽型肝炎的患者（Ⅲ級(jí)C），接受心臟、肺和腎臟移植時(shí)不應(yīng)使用基礎(chǔ)干擾素治療。