李小芬

（衡陽(yáng)市第三人民醫(yī)院肝病科，湖南421005）

·臨床研究·

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性1b型丙型肝炎療效觀察

李小芬

（衡陽(yáng)市第三人民醫(yī)院肝病科，湖南421005）

目的觀察聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-INF α-2a）聯(lián)合利巴韋林治療慢性1b型丙型肝炎的療效及不良反應(yīng)。方法將2013年5月至2015年9月收治的100例1b型丙型肝炎患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，各50例。治療組患者給予PEG-INF α-2a每周180 μg聯(lián)合利巴韋林15 mg/（kg·d）治療，對(duì)照組患者予以普通干擾素α-2b（INF α-2b）600萬(wàn)U隔天1次聯(lián)合利巴韋林15 mg/（kg·d）治療。治療48周后停藥，隨訪24周。分別統(tǒng)計(jì)兩組患者治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR）率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率及隨訪24周時(shí)的持續(xù)病毒性應(yīng)答（SVR）率、ALT復(fù)常率，進(jìn)行分析比較，并觀察兩組治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療組患者治療結(jié)束時(shí)ETVR率為86%，SVR率為57.5%，明顯高于對(duì)照組（ETVR率為64%，SVR率為32.5%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。停藥時(shí)兩組患者ALT復(fù)常率及隨訪24周時(shí)ALT復(fù)常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論

PEG-INF α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性1b型丙型肝炎的療效優(yōu)于普通INF α-2b聯(lián)合利巴韋林，不良反應(yīng)相當(dāng)。

聚乙烯二醇類；干擾素類；利巴韋林；肝炎，丙型，慢性

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染率為2.8%，約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例數(shù)約為350 000例［1-3］。慢性丙型肝炎嚴(yán)重危害著國(guó)民健康。HCV基因易變異，目前可至少分為6個(gè)基因型及多個(gè)亞型，HCV 1b和HCV 2a基因型在我國(guó)較為常見(jiàn)，其中以HCV 1b型為主（56.8%）［4-5］。目前口服直接抗病毒藥物還未在我國(guó)上市，現(xiàn)階段HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案仍是聚乙二醇干擾素（PEG-INF）聯(lián)合利巴韋林治療，該方案可應(yīng)用于治療HCV所有基因型現(xiàn)癥感染，同時(shí)用于治療無(wú)治療禁忌證的患者［3］。本研究旨在觀察PEG-INF α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性1b型丙型肝炎的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年5月至2015年9月在本院門診就診及住院的慢性1b型丙型病毒性肝炎患者100例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)丙型肝炎防治指南規(guī)定的慢性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）血清抗-HCV陽(yáng)性，HCV核心抗體陽(yáng)性；（2）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)異常或出現(xiàn)反復(fù)；（3）患者依從性好，愿意使用干擾素（INF）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他病毒［乙型肝炎病毒（HBV）/丁型肝炎病毒（HDV）/人類免疫缺陷病毒（HIV）］感染者；（2）失代償期肝硬化患者；（3）免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重精神性疾病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病等患者；（4）血紅蛋白含量低下者：男小于130 g/L，女小于110 g/L；（5）治療前6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗病毒、免疫調(diào)節(jié)藥物或抑制劑、細(xì)胞毒性藥物或接受激素治療患者；（6）妊娠及哺乳期婦女。將丙型肝炎基因分型測(cè)定為HCV 1b型的100例慢性丙型肝炎患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，各50例。

1.2方法

1.2.1治療方法治療組患者給予PEG-INF α-2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：B1346，規(guī)格：每支180 μg）180 μg皮下注射，每周1次；利巴韋林（山東齊都藥業(yè)有限公司，批號(hào)：ID1507064，規(guī)格：每片0.1g）15mg/（kg·d），分3次餐后口服。對(duì)照組患者予以普通INF α-2b（安達(dá)芬，安徽安科生物工程集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：20141126，規(guī)格：每支600萬(wàn)U）600萬(wàn)U，皮下注射，隔天1次；利巴韋林15 mg/（kg·d），分3次餐后口服。治療48周，隨訪至停藥后24周。

1.2.2觀察指標(biāo)兩組患者治療第48周停藥時(shí)、停藥后24周時(shí)觀察：（1）常規(guī)血生化指標(biāo)，主要是反映肝功能的ALT水平；（2）血清病原學(xué)標(biāo)記物（抗-HCV，化學(xué)發(fā)光法），HCV-RNA（熒光定量PCR法）。同時(shí)觀察不良反應(yīng)。

1.2.3療效標(biāo)準(zhǔn)（1）ALT恢復(fù)正常。（2）治療結(jié)束時(shí)HCV-RNA小于檢測(cè)值下限，即治療結(jié)束時(shí)病毒性應(yīng)答（end of treatment virologic responde，ETVR），治療結(jié)束隨訪24周時(shí)HCV-RNA小于檢測(cè)值下限，即持續(xù)病毒性應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前臨床資料比較兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量，治療前ALT、HCV-RNA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組患者抗病毒治療療效比較兩組停藥時(shí)ALT復(fù)常率及停藥后隨訪24周ALT復(fù)常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組ETVR、SVR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1　兩組治療前臨床資料比較

表2　兩組患者抗病毒治療療效比較［n（%）］

2.3兩組患者抗病毒治療不良反應(yīng)比較治療組各不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3　兩組患者抗病毒治療不良反應(yīng)比較［n（%）］

3　討論

丙型肝炎防治指南指出，只要HCV-RNA為陽(yáng)性，即使ALT正常的患者也需予以積極抗病毒治療，目前我國(guó)批準(zhǔn)用于慢性丙型肝炎的治療藥物為PEG-IFN α-2a、普通INF和利巴韋林［6］。IFN抗病毒的作用機(jī)制可能是通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)多種多肽信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)引起細(xì)胞核內(nèi)基因表達(dá)變化，產(chǎn)生抗病毒蛋白，降解病毒RNA，還可能通過(guò)抑制病毒蛋白合成，病毒酶活性降低達(dá)到抑制病毒的目的。利巴韋林是一種廣譜抗DNA和RNA病毒的鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，口服吸收好。抗病毒機(jī)制可能包括通過(guò)直接抑制單磷酸次嘌呤核苷脫氫酶，抑制病毒信使RNAs的5′-端結(jié)構(gòu)，抑制病毒依賴RNA多聚酶。國(guó)外有臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PEG-IFN α聯(lián)合利巴韋林治療48周，停藥后24周SVR（54%～56%）明顯優(yōu)于普通INF聯(lián)合利巴韋林（44%～47%）［7］。王學(xué)祥［8］研究證實(shí)，PEGIFN α-2a對(duì)慢性丙型肝炎患者的療效優(yōu)于IFN α-1b，但長(zhǎng)效干擾素在用藥不良反應(yīng)方面較普通干擾素稍重。劉元元等［9］也認(rèn)為，長(zhǎng)效PEG-IFN α-2a與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是治療慢性丙型肝炎非常有效的治療方案，較普通INF能顯著提高療效。本研究結(jié)果顯示，使用PEG-INF α-2a聯(lián)合利巴韋林治療的治療組ETVR率為86%，SVR率為57.5%，而使用普通INF α-2b聯(lián)合利巴韋林治療的對(duì)照組ETVR率為64%，SVR率為32.5%，兩組ETVR及SVR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明PEGINF α-2a聯(lián)合利巴韋林療效顯著。PEG-IFN α-2a抗病毒療效優(yōu)于普通INF，其原因可能與聚乙二醇（PEG）共價(jià)結(jié)合IFN α的藥代動(dòng)力學(xué)特征和其分子相關(guān)，PEGIFN α-2a分支狀結(jié)構(gòu)使INF抗原結(jié)構(gòu)區(qū)不被暴露，使抗原性降低，減少了IFN抗體的產(chǎn)生［10］。近期有研究報(bào)道，將基線HCV-RNA水平大于4×105U/mL接受PEG-INF α-2a聯(lián)合利巴韋林治療2周后HCV-RNA陰轉(zhuǎn)的基因1型丙型肝炎患者隨機(jī)分為兩組隨訪后發(fā)現(xiàn)，如在2周時(shí)獲得病毒學(xué)應(yīng)答，治療36周的療程與48周療程的SVR相當(dāng)［11］，提示在以后的研究中可觀察不同基線HCVRNA對(duì)長(zhǎng)效INF療效的影響。INF不良反應(yīng)明顯，主要有感冒樣癥狀、骨髓抑制、甲狀腺功能異常、脫發(fā)；利巴韋林不良反應(yīng)主要是疲乏、劑量依賴性貧血、胃腸道反應(yīng)，本研究中兩組患者均出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，在治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)，定期檢查肝功能、血常規(guī)、血糖、甲狀腺激素等指標(biāo)，及時(shí)處理調(diào)整，保證療程順利完成。

［1］Mohd Hanafiah K，Groeger J，F(xiàn)laxman AD，et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection：new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence［J］.Hepatology，2013，57（4）：1333-1342.

［2］Lavanchy D.The global burden of hepatitis C［J］.Liver Int，2009，29 Suppl 1：74-81.

［3］WHO.ISBN：9789241548755 Guidelines for the screening，care and treatment of persons with hepatitis infection［S］.Geneva：WHO，2014.

［4］Simmonds P，Bukh J，Combet C，et al.Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes［J］.Hepatology，2005，42（4）：962-973.

［5］Rao H，Wei L，Lopez-Talavera JC，et al.Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection［J］.J Gastroenterol Hepatol，2014，29（3）：545-553.

［6］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南［J］.中華傳染病雜志，2004，22（2）：131-136.

［7］European Association for Study of Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：management of hepatitis C virus infection［J］.J Hepatol，2014，60（2）：392-420.

［8］王學(xué)祥.長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝臨床觀察［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2011，32（5）：49-50.

［9］劉元元，樸榮利，葉春艷，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎效果評(píng)價(jià)［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010，36（3）：563-567.

［10］Sharara AI.Diagnosis and management of chronic hepatitis C［J］.J Med Liban，1999，47（6）：339-342.

［11］丁崗強(qiáng)，康誼，尚佳，等.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲極快速病毒學(xué)應(yīng)答的初治基因1型慢性丙型肝炎患者療效觀察［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（5）：507-510.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.030

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1009-5519（2016）09-1366-03

（2016-02-19）