尹進，車雪梅，陳國強

清華大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，北京　100084

綜述

聚羥基脂肪酸酯的研究進展

尹進，車雪梅，陳國強

清華大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，北京100084

尹進，車雪梅，陳國強. 聚羥基脂肪酸酯的研究進展. 生物工程學(xué)報，2016，32（6）: 726-737.

Yin J，Che XM，Chen GQ. Progress on polyhydroxyalkanoates （PHA）. Chin J Biotech，2016，32（6）: 726-737.

微生物合成的聚羥基脂肪酸酯 （PHA）近來正向著材料的多樣性和生產(chǎn)技術(shù)的先進性發(fā)展。材料的多樣性在多種單體及其分布、分子量、聚合方式等方面越來越細化，形成了PHA組學(xué)的概念。而合成生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用與藍水生物技術(shù)的出現(xiàn)，有望大幅度降低PHA的生產(chǎn)成本，更有經(jīng)濟性和競爭性。PHA已經(jīng)有一些商業(yè)化的例子；同時，PHA在醫(yī)藥等領(lǐng)域的高附加值也被不斷開發(fā)出來。

聚羥基脂肪酸酯，PHA多樣性，合成生物學(xué)，藍水生物技術(shù)，PHA的應(yīng)用

Chinese Journal of Biotechnology

http://journals.im.ac.cn/cjbcn

June 25，2016，32（6）: 726-737

?2016 Chin J Biotech，All rights reserved

聚羥基脂肪酸酯 （PHA）是一類完全由微生物合成高分子聚酯的統(tǒng)稱［1］。PHA具有生物可降解性和生物相容性，因而被認為是環(huán)境友好型材料，有助于解決日益嚴重的環(huán)境污染問題。PHA從合成、提取、加工到最終產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)較多，并且涉及到發(fā)酵工程、材料提純和加工工藝等多個領(lǐng)域。多年來關(guān)于PHA的微生物合成有諸多研究，而對于PHA的應(yīng)用研究則相對較少。本文主要介紹聚羥基脂肪酸酯的多樣性、聚羥基脂肪酸酯的低成本生產(chǎn)及其應(yīng)用研究進展。

1　聚羥基脂肪酸酯的多樣性

PHA由于其單體是手性R型的羥基脂肪酸，單體可以有多種側(cè)鏈、多種碳鏈長度，所以其聚合形成的PHA也就多種多樣。1995年就已經(jīng)報道存在91種脂肪酸可作為PHA的單體［2］。絕大多數(shù)的PHA單體為3-羥基脂肪酸，但是羥基在其他位置的脂肪酸也同樣可作為PHA單體。例如重組惡臭假單胞菌能夠合成含有5-羥基己酸、4-羥基庚酸、4-羥基辛酸組成的PHA［3］。Li等報道了利用側(cè)鏈含有不飽和雙鍵的羥基脂肪酸作為單體合成PHA［4］，進一步拓寬了PHA的單體多樣性。而含有不飽和雙鍵的PHA可以進行后續(xù)的化學(xué)修飾和加工，例如在PHA的線性骨架上嫁接其他具有特殊功能的聚合物，可帶來新的高附加值應(yīng)用。

不同單體之間的聚合反應(yīng)的方式是影響PHA多樣性的另一重要因素。只有一種單體的PHA被稱為均聚物；兩種或兩種以上單體聚合形成的PHA被稱為共聚物。天然微生物合成的共聚PHA一般為隨機共聚物；且由于微生物代謝背景的影響，有些單體無法合成對應(yīng)的均聚物，例如以長鏈脂肪酸作為底物時，由于微生物會通過脂肪酸代謝來減少脂肪酸的碳鏈長度，其合成的PHA是由不同碳鏈長度單體形成的隨機共聚物。而隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的發(fā)展，微生物合成PHA的過程變得可控，從而能夠利用重組微生物生產(chǎn)天然微生物所無法合成的新型PHA。在惡臭假單胞菌Pseudomonas entomophila中敲除脂肪酸代謝途徑的相關(guān)酶的基因，可實現(xiàn)以某一碳鏈長度的長鏈脂肪酸作為底物，合成對應(yīng)碳鏈長度的均聚PHA［5］。共聚PHA的合成過程也變得可控，從而出現(xiàn)了嵌段共聚物這一新型聚合物［6-7］。嵌段共聚物理論上大大增加了PHA的多樣性，根據(jù)嵌段的組成和順序可以有多種單體的均聚物之間的嵌段、均聚物和隨機共聚物之間的嵌段、均聚物和嵌段共聚物之間的嵌段、隨機共聚物和嵌段共聚物之間的嵌段等多種形式，將PHA的多樣性拓寬到了近乎無限多種。

PHA的多樣性還體現(xiàn)在分子量上，可從幾萬到上千萬道爾頓。即便是在同一個微生物細胞當(dāng)中，其合成的PHA的分子量也分布在某一范圍內(nèi)，因此現(xiàn)今的檢測方法給出的是所有PHA分子的平均分子量。PHA合成過程的可控使得PHA的分子量也可以實現(xiàn)可控，例如對PHA合酶基因的N端進行突變增大PHA聚合能力［8］，利用甲醇誘導(dǎo)終止PHA合成鏈［9］，培養(yǎng)基添加聚乙二醇調(diào)控PHA分子量［10］等。若能通過分子生物學(xué)手段精確調(diào)控PHA合成過程中的關(guān)鍵酶的活性，將有可能實現(xiàn)對PHA分子量的更精細控制。

PHA多樣性PHAome示意見圖1。

圖1　PHA的多樣性PHAome示意Fig. 1　The diversity of PHA，“PHAome”.

由圖1可見，PHA的單體組成、聚合方式、排布方式、分子量等因素決定了PHA的多樣性，多種單體及其分布、不同的嵌段長度、不同的分子量、均聚物、隨機共聚物、嵌段共聚物、接枝高分子和功能高分子等帶來了PHA的多樣性。嵌段共聚物、含有特殊官能團的PHA、嫁接PHA等新型PHA又進一步拓寬了PHA的多樣性和潛在的應(yīng)用方向。對PHA這一大類高分子聚酯的研究類似于基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組，有了PHA組 （PHAome）的概念［11］。

2　聚羥基脂肪酸酯的低成本生產(chǎn)

PHA的生產(chǎn)成本居高不下是限制其應(yīng)用發(fā)展和大規(guī)模商業(yè)化的主要因素。為此，生物學(xué)家們多年來一直致力于從多角度逐步降低PHA的生產(chǎn)成本，包括底物成本、底物到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率、發(fā)酵生產(chǎn)過程的能耗等等。

2.1低成本底物PHA合成途徑的構(gòu)建

合成某一種PHA需要以相應(yīng)結(jié)構(gòu)的化合物作為底物，例如合成中長鏈PHA需要以中長鏈脂肪酸作為底物，合成含有4-羥基丁酸 （4HB）單體的PHA時需要以丁酸、1，4-丁二醇、γ-丁內(nèi)酯等作為底物。而這些底物成本過高，大大增加了PHA的生產(chǎn)成本。

使用糖類化合物等廉價底物直接合成各種PHA，是降低生產(chǎn)成本的一種思路。天然微生物以糖類為底物時，合成的PHA主要為聚3-羥基丁酸酯 （PHB），這也是在自然界被發(fā)現(xiàn)的第一種PHA［12］。也有一些微生物以糖類為底物合成3-羥基丁酸和3-羥基戊酸的共聚物（PHBV）［13］。目前尚無天然微生物以糖為單一碳源合成其他種類PHA的報道。

合成生物學(xué)和代謝工程技術(shù)，可以在微生物當(dāng)中構(gòu)建全新的代謝途徑來實現(xiàn)非天然化合物的合成。以葡萄糖為單一碳源合成PHA為例，Wang等構(gòu)建了2種葡萄糖合成3-羥基丁酸和3-羥基己酸共聚物 （PHBHHx）的代謝途徑；Wang等構(gòu)建了2種不同的葡萄糖合成PHBV的代謝途徑，這2種代謝途徑之間組合可以得到不同單體組成比例的PHBV［14］；加上已經(jīng)報道的葡萄糖合成P3HB4HB （3-羥基丁酸和4-羥基丁酸共聚物）［15］和P4HB （聚4-羥基丁酸酯）［16］的代謝途徑，以及天然微生物可從葡萄糖合成PHB，所有商業(yè)化的4代PHA從理論上可實現(xiàn)以葡萄糖為底物生產(chǎn)。除了商業(yè)化PHA，其他種類的PHA也實現(xiàn)了從葡萄糖合成的代謝途徑的構(gòu)建：Meng等在重組大腸桿菌中構(gòu)建了葡萄糖合成聚3-羥基丙酸 （P3HP）和3-羥基丁酸和3-羥基丙酸共聚物 （P3HB3HP）的代謝途徑［17］；Zhuang等通過在重組大腸桿菌中構(gòu)建反脂肪酸氧化途徑來合成含有中鏈單體的PHA［18］；聚乳酸的單體乳酸也可以通過新的代謝途徑引入到PHA的合成過程當(dāng)中，形成含有乳酸單體的新型PHA［19］。截至目前，幾乎所有的常見PHA都實現(xiàn)了可從葡萄糖為唯一碳源來合成［20］。

2.2PHA產(chǎn)量的提高和產(chǎn)品優(yōu)化的新策略

對微生物進行代謝工程改造，引入新的代謝途徑能夠?qū)崿F(xiàn)低成本底物合成目標PHA，而想要提高PHA的產(chǎn)量，還需要通過調(diào)控代謝途徑中基因的表達量和調(diào)控整個細胞的代謝網(wǎng)絡(luò)來實現(xiàn)優(yōu)化。

PHA的合成，可以通過調(diào)節(jié)代謝途徑中基因啟動子的轉(zhuǎn)錄強度或核糖體結(jié)合位點RBS的翻譯強度，來實現(xiàn)PHA合成代謝流的強弱調(diào)控。然而PHA的合成途徑并非獨立于微生物自身的代謝網(wǎng)絡(luò)，盲目地過表達PHA合成途徑，并不一定會提高PHA的生產(chǎn)，有可能會影響細胞中的其他代謝途徑，從而反過來抑制細胞生長和PHA積累。系統(tǒng)生物學(xué)可以從細胞的全體代謝網(wǎng)絡(luò)出發(fā)，系統(tǒng)地分析各個代謝途徑對于目標產(chǎn)物的影響，通過對其他代謝途徑的調(diào)控來優(yōu)化PHA的合成。例如，惡臭假單胞菌比起葡萄糖更傾向于利用脂肪酸作為底物，而敲除了葡萄糖脫氫酶基因gcd之后，重組菌中葡萄糖代謝及PHA合成相關(guān)基因的表達量都得到了上調(diào)，而其他代謝途徑的基因表達幾乎沒有受到影響，重組菌合成PHA的能力也提高了100%［21］。在敲除了gcd基因的重組菌中過表達編碼丙酮酸脫氫酶亞基的acoA基因，可進一步提高PHA合成，比野生型惡臭假單胞菌提高了121%［22］。

合成生物學(xué)技術(shù)也可以調(diào)控PHA合成途徑。例如CRISPR技術(shù)可以實現(xiàn)基因的敲除、替換等編輯目的，而其衍生技術(shù)CRISPRi則能夠抑制目標基因的表達量從而實現(xiàn)代謝途徑的調(diào)控。該技術(shù)也可以應(yīng)用到PHA的合成。Lü等在含有葡萄糖合成P3HB4HB代謝通路的重組大腸桿菌中，利用CRISPRi技術(shù)抑制了編碼琥珀酸半醛脫氫酶的sad基因，從而調(diào)控4HB合成方向的代謝流。通過設(shè)計不同的sgRNA，抑制sad基因的效果不同，流向4HB合成的代謝流強度就不同，最終可以合成從1%到9%含有不同摩爾比例4HB的P3HB4HB。在此基礎(chǔ)上再抑制琥珀酰輔酶A合成酶基因和琥珀酸脫氫酶基因 （sucC、sucD、sdhA和sdhB）可進一步增強4HB合成的代謝流，將P3HB4HB中4HB的組成比例的調(diào)控范圍擴大到了1.4%到18.4%［23］。按照傳統(tǒng)的分子生物學(xué)手段，對這些基因逐個進行基因敲除費時費力，而且有些是必需基因，無法進行基因敲除。而CRISPRi技術(shù)則能夠?qū)崿F(xiàn)包括必需基因在內(nèi)的多個目標基因的同時抑制，且通過設(shè)計不同的sgRNA實現(xiàn)對目標基因不同程度的抑制，能夠做到對代謝途徑的精細可控調(diào)控。

除了代謝途徑的調(diào)控，對微生物細胞的形態(tài)改造，也可以提高PHA合成［24］。通過表達或抑制參與細胞分裂過程的蛋白的表達量，可以使細胞變得更長或更大，胞內(nèi)就會有更多的空間用于PHA積累。例如，過表達細胞分裂抑制因子SulA蛋白的基因可以阻遏細胞的正常分裂，使得細胞變成狹長的線形，增大的胞內(nèi)空間使PHA積累量提高了27%［25］。在大腸桿菌中敲除細胞骨架蛋白MreB的基因，并在低拷貝質(zhì)粒上弱表達回復(fù)MreB，可以減弱細胞壁的強度，當(dāng)胞內(nèi)有PHA積累時則撐大了細胞體積，而增大的胞內(nèi)空間又增加了PHA的積累量。在搖瓶實驗中重組大腸桿菌的PHA積累量從野生型的5.72 g/L提高到了9.29 g/L［26］。

提高PHA產(chǎn)量，是降低PHA生產(chǎn)成本的一種思路；而從發(fā)酵過程中制約生產(chǎn)成本的因素入手來改造菌株，則是另一種思路。微生物合成PHA是一個好氧過程，因此發(fā)酵中通常需要鼓入空氣，而使用空壓機鼓入空氣則帶來能耗和相應(yīng)成本；而且到了發(fā)酵后期隨著細胞密度的上升，鼓入的空氣也難以滿足所有細胞的氧氣需求，整個發(fā)酵體系會一直處于低氧狀態(tài)。Wu等基于減少發(fā)酵過程中鼓氣能耗的思路，在大腸桿菌中用8個串聯(lián)重復(fù)的微氧啟動子來表達PHB合成基因，提高了重組大腸桿菌在微氧條件下合成PHB的能力，積累量達到90%，有可能在發(fā)酵后期低氧條件下也能實現(xiàn)高效的PHA生產(chǎn)［27］。

2.3低成本生產(chǎn)PHA的底盤菌

降低PHA的生產(chǎn)成本，可以從發(fā)酵過程中制約成本的因素來入手，上文所述的提高低氧條件下的PHA合成便是其中之一，然而生物發(fā)酵過程還需解決的問題有很多，包括：底物成本、耗水問題、滅菌帶來的能耗、批次發(fā)酵造成的低效率生產(chǎn)、不銹鋼設(shè)備的固定資產(chǎn)成本以及人力成本［28］。通過菌種改造逐一解決這些問題，將是一個龐大而復(fù)雜的工程。

尋找一種新的PHA生產(chǎn)菌株作為底盤菌，若其可以解決上述問題中的幾項，再經(jīng)過菌種改造解決剩余的其他問題，就有可能實現(xiàn)PHA生產(chǎn)成本的大幅度降低。上述問題很多是由發(fā)酵的滅菌過程引起的：例如滅菌需要高溫高壓蒸汽，制備蒸汽就消耗能量；同時對設(shè)備提出了耐受高溫高壓的要求 （不銹鋼）；為了防止染菌，發(fā)酵過程就分為多個批次；滅菌相關(guān)的操作復(fù)雜、耗時耗力，最終會算進人力成本當(dāng)中。因此新的底盤菌應(yīng)當(dāng)是無需滅菌也不會被其他雜菌污染的PHA生產(chǎn)菌。而極端微生物由于其生長條件的特殊性，抑制其他雜菌的生長，恰好能夠滿足無滅菌發(fā)酵的要求。

嗜鹽微生物作為極端微生物的一種，已被用來研究PHA的無滅菌發(fā)酵。這種微生物生長所需條件為高濃度的鹽 （NaCl），很多嗜鹽微生物還同時喜歡堿性條件，在這種雙重壓力下普通的細菌無法生長，因此用嗜鹽微生物進行發(fā)酵生產(chǎn)，可進行無滅菌的連續(xù)發(fā)酵，且降低了滅菌過程帶來的相關(guān)成本 （能耗、設(shè)備、人力成本等）［29］。除此以外，嗜鹽微生物需要含鹽培養(yǎng)基意味著能夠用海水來替代發(fā)酵培養(yǎng)基中的淡水，因而不會與日益嚴重的水資源問題產(chǎn)生沖突。這種基于海水的發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)被稱為藍水生物技術(shù)。

嗜鹽微生物中能夠合成PHA的代表性菌株包括鹽單胞菌屬的玻利維亞鹽單胞菌Halomonas boliviensis、鹽單胞菌Halomonas TD01、鹽單胞菌Halomonas campaniensis LS21、嗜鹽古菌地中海富鹽菌Haloferax mediterranei等。這些菌株均可以在無滅菌發(fā)酵條件下進行PHA生產(chǎn)，且不會發(fā)生雜菌污染。例如，鹽單胞菌TD01在無滅菌條件下連續(xù)發(fā)酵14 d，PHB含量在70%以上［30］；而鹽單胞菌LS21更是連續(xù)發(fā)酵了65 d沒有發(fā)生雜菌污染，細胞干重達到70 g/L，PHB含量達到74%［31］。經(jīng)粗略估算，藍水生物技術(shù)生產(chǎn)PHA的成本能夠降低近一半［32］。

合成生物學(xué)和代謝工程改造手段也可以應(yīng)用到嗜鹽微生物上。近年來，越來越多的嗜鹽微生物有了全基因組序列和分析信息，對于嗜鹽微生物的改造更具有靶向性。例如，對鹽單胞菌TD01及其衍生菌進行代謝工程改造，表達異源基因構(gòu)建以葡萄糖為唯一碳源合成PHBV的代謝途徑［33］。在鹽單胞菌TD01中過表達細胞分裂抑制因子MinCD的基因，可以對細胞進行形態(tài)改造，使細胞纖長化達到近百微米，增加了胞內(nèi)積累PHA的空間，PHA含量從野生型對照的69%提高到82%［34］。在地中海富鹽菌Haloferax mediterranei中敲除pyrF基因 （乳清酸核苷-5-磷酸脫羧酶），用5-氟乳清酸和尿嘧啶作為選擇壓力，大大提高了基因重組的效率，這種高效基因敲除技術(shù)可廣泛應(yīng)用于嗜鹽微生物的基因組改造［35］。

隨著對嗜鹽微生物的改造技術(shù)日益成熟，所有的PHA合成代謝途徑都有可能轉(zhuǎn)移到嗜鹽微生物這一底盤菌當(dāng)中，再通過合成生物學(xué)手段改造底盤菌，將有可能實現(xiàn)利用藍水生物技術(shù)低成本生產(chǎn)所有種類的PHA （圖2）。代謝工程、合成生物學(xué)、形態(tài)學(xué)工程等改造手段與藍水生物技術(shù)整合，可以提高PHA生產(chǎn)的競爭性，并獲得PHA材料的多樣性。

圖2　代謝工程、合成生物學(xué)、形態(tài)學(xué)工程等改造手段與藍水生物技術(shù)整合Fig. 2　Metabolic engineering，synthetic biology and morphology engineering，combined with seawater-based biotechnology.

3　PHA的應(yīng)用

3.1PHA的工業(yè)化應(yīng)用

PHA由于其繁多的單體種類，造成了不同PHA 之間的物理化學(xué)性能也有很大的差異，既可以獲得堅硬質(zhì)脆的硬塑料，又可得到柔軟的彈性體，可以滿足不同需求。通常情況下，短鏈PHA 具有比較高的結(jié)晶度，表現(xiàn)出強而硬的塑料特性［36］；而中長鏈的PHA 由于結(jié)晶度很低，表現(xiàn)出軟而韌的彈性體特征。

目前商業(yè)化的PHA，主要是可降解熱塑性材料，其性能可以和傳統(tǒng)的石油基材料相媲美（表1），當(dāng)前多數(shù)用于包裝和涂層等領(lǐng)域。PHA先后被Wella AG 、P&G、Biomers、Metabolix及其他的一些公司開發(fā)為包裝膜，主要用于購物袋、集裝箱、紙張涂層和一次性的用品，例如剃面刀、器皿、尿布、女性衛(wèi)生產(chǎn)品、化妝品容器、杯子、醫(yī)療器械手術(shù)服、家居裝飾材料、地毯、包裝袋和堆肥袋等［36］。

表1　PHA和傳統(tǒng)聚合物塑料性能的比較Table 1　Comparison of PHA and conventional plastics regarding properties

通常情況下，PHA的原始狀態(tài)并不能很好地滿足工業(yè)產(chǎn)品的要求，常采用化學(xué)和物理等方法對其改性，以滿足不同的性能要求。最簡單的方法就是通過物理共混改變結(jié)晶性能，以提高其機械性能。同時，PHA的引入也可以提高其他生物基材料的性能。中國科學(xué)院寧波材料所研究人員將PLA與PHBV反應(yīng)性共混，再經(jīng)熔融紡絲制得品質(zhì)優(yōu)異的新型生物基化學(xué)纖維——禾素TM［45］。在加工過程中，PHBV和PLA相互促進結(jié)晶，短時間內(nèi)可以達到較高的結(jié)晶度，得到性能優(yōu)異的纖維，其風(fēng)格與手感等方面與真絲、銅氨等高檔纖維品種相媲美。美國Metabolix公司還將PHA作為一種新型環(huán)保的增塑劑改性PVC，拓展了PHA在塑料添加劑方面的應(yīng)用［46］。Sudesh等研究發(fā)現(xiàn)PHA具有明顯吸油效果，可能在化妝品和護膚品領(lǐng)域具有應(yīng)用市場［47］，基于吸油性，也可用于處理污水，吸附污水中的有機物［48］。

3.2PHA在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

PHA除了具有生物可降解性外，還具有良好的生物相容性，能夠提供多種組織器官細胞生長的環(huán)境，且不具有致癌性，其降解產(chǎn)物大多在動物體內(nèi)存在。以最常見的PHB來說，其降解產(chǎn)物3HB的血液中的濃度在0.3-1.3 mmol/L之間［49-50］，因此PHA材料作為醫(yī)用的植入性材料具有極大的潛力。研究者針對 PHB、PHBV、P3HB4HB、P4HB、聚-3羥基辛酸P3HO（poly-R-3-hydroxyoctanoate）和PHBHHx等PHA 材料在外科手術(shù)中用到的 （外科縫合線、繃帶、紗布、防黏連膜）和各類支架 （關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)支架、脊髓支架、人造食道、心臟支架）等方面的應(yīng)用進行了開發(fā)［51］。PHA材料制備的三維支架可以支持細胞生長，隨后降解保留修復(fù)組織，可以用于心血管系統(tǒng)、角膜、胰腺、消化系統(tǒng)、腎臟、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、牙齒、口腔和皮膚等［52］。美國Tepha的P4HB以PHA4400為名字作為醫(yī)用材料進入市場［53］。近期研究顯示，PHBHHx因其良好的壓電性而被成功地用于促進骨骼再生［54］。研究者對于PHBHHx在神經(jīng)損傷的修復(fù)和人工血管方面的應(yīng)用也加以開發(fā)［54］。理想情況下，組織工程支架在實現(xiàn)組織修復(fù)的同時，自身完全降解，因而PHA制成的支架需要滿足各種組織器官的結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能同時以合理的速率進行降解，在這兩個方面PHA材料性能仍有待提高。

PHA作為可降解的載體用于藥物和激素等的可控靶向釋放也越來越多地引起研究者的關(guān)注［52，55］。PHA可以以凝膠、微團、微球、納米顆粒、多孔支架等多種形式進行載藥［56-57］，P（3HB）、P（3HB-co-3HV）、P（3HB-co-4HB）等均已被用于制備微米/納米顆粒進行載藥［57］。通過改進和修飾PHB聚合物的組成，得到的共聚物可以改善表面特性，可以很好地控制藥物的釋放速率和載體的降解。Gref等的研究中，成功地將PHB和PEG共聚，顯著提高了PHB納米顆粒在血液中的循環(huán)時間，從而提高藥物的生物利用率、降低給藥劑量、減輕毒副作用［58］。

在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)，PHA作為飼料添加劑表現(xiàn)出抑制細菌性病原體的效果。研究者發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)PHB的對蝦的腸道菌群得到明顯改善，抗病能力增強，存活率增加，PHB可以作為抗生素的替代品，緩解海產(chǎn)品的抗生素耐藥性問題［59-60］。

此外，研究者發(fā)現(xiàn) PHA 的寡聚物具有營養(yǎng)和治療的功效，3HB單體對治療骨質(zhì)疏松、糖尿病和神經(jīng)性退行等疾病具有一定的效果，表現(xiàn)出潛在的醫(yī)療保健藥用價值［61-63］。

4　展望

隨著PHA多樣性的日益拓寬，PHA的應(yīng)用領(lǐng)域也必然越來越廣。然而PHA的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化一直受到生產(chǎn)成本的制約，特別是新型PHA的生產(chǎn)成本大大高于傳統(tǒng)PHA，在一定程度上限制了對其應(yīng)用研究的開展。通過合成與系統(tǒng)生物學(xué)、藍水生物技術(shù)等手段整合各種PHA的合成，實現(xiàn)一種底盤菌、多個代謝途徑、按需合成某一種PHA的低成本生產(chǎn)平臺，最終將有可能降低所有種類PHA的生產(chǎn)成本，從而促進不同類型PHA應(yīng)用于不同領(lǐng)域。

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（本文責(zé)編陳宏宇）

Progress on polyhydroxyalkanoates (PHA)

Jin Yin, Xuemei Che, and Guoqiang Chen

School of Life Sciences，Tsinghua University，Beijing 100084，China

Microbial polyhydroxyalkanoates （PHA）has developed with more diversity and more advanced manufacturing technology. Diversity has now been reflected by diverse monomers，diverse structures and diverse polymerization modes，giving the concept of “PHAome”. In addition，the application of synthetic biology and the development of seawater-based biotechnology reduce the production cost of PHA，making PHA more economically competitive. Some examples of commercialized PHA products are described here. Besides，PHA with high value added applications has been exploited.

polyhydroxyalkanoates，PHAome，synthetic biology，seawater-based biotechnology，PHA's application

February 1，2016； Accepted: March 3，2016

Guoqiang Chen. Tel: +86-10-62783844； Fax: +86-10-62794217； E-mail: chengq@mail.tsinghua.edu.cn

10.13345/j.cjb.160061

Supported by: National Natural Science Foundation of China （Nos. 31430003，31270146）.

國家自然科學(xué)基金 （Nos. 31430003，31270146）資助。