鄧婷，武小，宋丹，楊成鋼

（重慶市藥品技術(shù)審評認(rèn)證中心，重慶400014）

化學(xué)藥品無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓案例分析

鄧婷，武小，宋丹，楊成鋼

（重慶市藥品技術(shù)審評認(rèn)證中心，重慶400014）

目的更好地推進(jìn)化學(xué)藥品無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作。方法分析典型案例呈現(xiàn)的問題，總結(jié)化學(xué)藥品無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中通常會遇到的突出問題，提出推進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作的建議。結(jié)果與結(jié)論生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓全過程應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)上，審評資料應(yīng)做到真實(shí)、嚴(yán)謹(jǐn)、符合邏輯，保持產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，若有變更，應(yīng)結(jié)合相關(guān)法律法規(guī)和指導(dǎo)原則，設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的解決方案，體現(xiàn)轉(zhuǎn)讓過程中的合法性、合理性和科學(xué)性。

無菌制劑；生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓；風(fēng)險(xiǎn)評估；變更管理

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2015年年底前全面實(shí)施新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［1］（以下簡稱新版GMP），但部分生產(chǎn)企業(yè)不能按時(shí)完成新版GMP改造，出現(xiàn)了藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷、兼并等情形，這涉及到藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓等問題。按《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）規(guī)定，“藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓”是國家食品藥品監(jiān)督管理局（現(xiàn)為國家食品藥品監(jiān)督管理總局＜CFDA＞）審批的補(bǔ)充申請事項(xiàng)，但為加快實(shí)施新版GMP［2］，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級，提高審評審批速度，生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓由已獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局授權(quán)的省級食品藥品監(jiān)督管理部門組織技術(shù)審評［3］、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及質(zhì)量保證體系審核，再報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理部門審批。注射劑等無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2014年12月31日前提出轉(zhuǎn)讓申請，其他類別藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2016年12月31日前提出藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請。

1　技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)注重點(diǎn)

1.1管理信息

主要關(guān)注無菌原料藥來源廠家的GMP證書是否有效，藥品批件是否在有效期，是否發(fā)生變更，變更是否合理等。

1.2綜述性內(nèi)容

主要是對產(chǎn)品本身的深度分析，對質(zhì)量、療效、不良反應(yīng)、市場等情況的綜合性描述，重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品的國內(nèi)外最新研究動態(tài)，是否在本次技術(shù)轉(zhuǎn)讓中有需要參考的研究內(nèi)容。

1.3藥學(xué)研究

藥學(xué)研究是具體研究工作的展示，本質(zhì)是體現(xiàn)轉(zhuǎn)讓前后的一致性，但如果發(fā)生變更，申請人應(yīng)建立基于風(fēng)險(xiǎn)評估的變更管理系統(tǒng)研究思路［4］，從相關(guān)的法律、法規(guī)和指導(dǎo)原則中找到解決問題的相應(yīng)科學(xué)方法。

2　案例分析

2.1案例1

該案例品種屬于轉(zhuǎn)讓情形三，即轉(zhuǎn)出方不具備生產(chǎn)能力，轉(zhuǎn)入方是具備許可和新版GMP資質(zhì)的企業(yè)。該案例的突出特點(diǎn)在于轉(zhuǎn)讓過程中有多個(gè)Ⅲ類變更［5］，集中了化學(xué)藥品無菌制劑多數(shù)的變更情形，此類變更屬于較大變更，需要通過系統(tǒng)地研究，證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量無負(fù)面影響。該品種為注射用凍干無菌制劑，工藝較簡單，其流程見圖1（已隱去相關(guān)的關(guān)鍵工藝參數(shù)）。

本次技術(shù)轉(zhuǎn)讓對于無菌保障要求較高、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)較多［6］，包括包材的處理、過濾除菌、灌裝、壓塞與凍干環(huán)節(jié)和具體操作人員等。產(chǎn)品在技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中存在如下問題。

1）轉(zhuǎn)出品種自取得批件后從未生產(chǎn)，故轉(zhuǎn)出方資料提供不全。如證明性文件及工藝驗(yàn)證資料不全，無產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告等相關(guān)資料。

2）原料藥供應(yīng)商發(fā)生變更（Ⅱ類或Ⅲ類變更）。按國食藥監(jiān)注［2009］518號文第十二條“原料藥來源不應(yīng)發(fā)生改變”本次轉(zhuǎn)讓涉及主要原料藥來源發(fā)生改變［7］，但申請人未對原料藥變更的合理性進(jìn)行闡述，且未補(bǔ)充相關(guān)研究資料。

圖1　凍干粉針劑的工藝流程圖

3）除菌過濾方式變更（Ⅲ類變更）。具體體現(xiàn)在無菌過濾的濾芯材質(zhì)和過濾方式變更（見表1），可能影響藥品無菌保證水平。此變更可能對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面地研究和驗(yàn)證［8］。除菌過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證包括過濾器的微生物截留驗(yàn)證，過濾器與待過濾藥液的相容性驗(yàn)證，過濾器的完整性驗(yàn)證材料。

表1　過濾系統(tǒng)信息

4）設(shè)備變更和工藝變更（Ⅲ類變更）。由于凍干設(shè)備發(fā)生變更，導(dǎo)致凍干工藝控制參數(shù)（凍干曲線）存在較大差異，并無相關(guān)研究資料，補(bǔ)充資料也未體現(xiàn)出對工藝控制參數(shù)的摸索過程和研究驗(yàn)證工作。

5）轉(zhuǎn)入方未提供培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)資料，且補(bǔ)回的資料不嚴(yán)謹(jǐn)。如提供的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)驗(yàn)證完成日期為2012年6月25日，有效期為1年，而本次工藝驗(yàn)證時(shí)間（2013年8月）已超出有效期，無法證明工藝驗(yàn)證試驗(yàn)的科學(xué)性和有效性。轉(zhuǎn)入方未考慮到提交的資料是系統(tǒng)化研究工作的體現(xiàn)，時(shí)間邏輯上出現(xiàn)了問題。

6）雜質(zhì)對比試驗(yàn)設(shè)計(jì)不科學(xué)。因轉(zhuǎn)出方自取得批件后一直未生產(chǎn)該品種，故轉(zhuǎn)入方只能選擇市售品和原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對比，未考慮對比試驗(yàn)的科學(xué)設(shè)計(jì)和實(shí)際操作對結(jié)果的影響待探討。詳見表2。

表2　雜質(zhì)對比試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.2案例2

轉(zhuǎn)出情形與工藝過程與案例1相同，因保密原則隱去工藝參數(shù)，本案例存在2個(gè)主要問題。

1）轉(zhuǎn)入方的生產(chǎn)工藝與轉(zhuǎn)出方生產(chǎn)工藝一致，但二者均與注冊申報(bào)工藝不一致。申請人未提供工藝變更的相關(guān)證明性文件，亦未對工藝變更作相關(guān)研究。

2）在質(zhì)量對比研究中，提供的轉(zhuǎn)出方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與轉(zhuǎn)入方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，二者存在較大差異，如含量及有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)的色譜條件不同。

2.3問題總結(jié)

從資料的提交、變更控制、有關(guān)物質(zhì)等方面總結(jié)化學(xué)藥品無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓中值得關(guān)注的高頻問題。

1）如遇轉(zhuǎn)出方資料不具法律效力或未經(jīng)相關(guān)部門核實(shí)，轉(zhuǎn)出方應(yīng)對提交的轉(zhuǎn)讓前藥品信息資料做真實(shí)性承諾。

2）企業(yè)應(yīng)將轉(zhuǎn)讓過程中的風(fēng)險(xiǎn)評估分析報(bào)告作為技術(shù)轉(zhuǎn)讓整個(gè)工作的綱領(lǐng)性文件，提交的資料應(yīng)符合新版GMP的要求。

3）轉(zhuǎn)入方不能盲目地追求一致。有企業(yè)為了符合“完全一致”，在審評資料中將自己的工藝規(guī)程和設(shè)備等制作得跟轉(zhuǎn)出方一模一樣，甚至連標(biāo)點(diǎn)符號都一樣，這是不符合邏輯的。產(chǎn)品的生命周期是延續(xù)的，在任何一個(gè)環(huán)節(jié)都有可能因?yàn)椴缓侠怼⒉豢茖W(xué)而遇到阻礙，故在技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中仍應(yīng)秉持科學(xué)的研究態(tài)度，從風(fēng)險(xiǎn)控制的角度及實(shí)際生產(chǎn)情況出發(fā)，將研究工作完整地呈現(xiàn)出來。

4）圖譜真實(shí)性問題和溯源。涉及到近年突出的一個(gè)名詞“數(shù)據(jù)完整性”［9］，圖譜信息應(yīng)盡量全面，包括樣品采集時(shí)間、數(shù)據(jù)處理時(shí)間、樣品的進(jìn)樣信息、色譜峰的相關(guān)信息（保留時(shí)間、峰面積、峰高、分離度等）、數(shù)據(jù)存儲路徑等。

5）變更項(xiàng)目應(yīng)做相應(yīng)的系統(tǒng)研究，作出科學(xué)判斷。如工藝變更，應(yīng)通過科學(xué)試驗(yàn)評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的變更，還應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)充申請的方式報(bào)CFDA總局審批?！霸纤巵碓窗l(fā)生變更”實(shí)際上不同于“原料藥產(chǎn)地發(fā)生變更”，后者屬于省食品藥品監(jiān)督管理局備案內(nèi)容，因?yàn)椴煌?yīng)商生產(chǎn)的同一原料藥所采用的生產(chǎn)工藝、使用的試劑和溶劑等的不同［10］，導(dǎo)致終產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量會有所不同，此類變更需要做相關(guān)研究，如原料藥來源變更后雜質(zhì)譜發(fā)生了變化［11］，應(yīng)按照《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究和控制。

6）對未采用終端滅菌工藝而已上市的注射液品種［12］，應(yīng)按國食藥監(jiān)辦［2007］504號《關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知》的要求進(jìn)行變更研究和申報(bào)。經(jīng)處方工藝研究確認(rèn)主藥對熱穩(wěn)定，應(yīng)變更為最終滅菌工藝，F(xiàn)0≥8，保證產(chǎn)品的微生物殘存概率低于10-6。

7）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。轉(zhuǎn)讓前后應(yīng)一致，且不能僅以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未收載有關(guān)物質(zhì)檢測項(xiàng)目而作為免于考察研究的依據(jù)。應(yīng)結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，對產(chǎn)品質(zhì)量作全面分析和對比。在找不到轉(zhuǎn)出方產(chǎn)品對比的情況下，應(yīng)與原研產(chǎn)品進(jìn)行對比。若原標(biāo)準(zhǔn)過低，則應(yīng)結(jié)合國內(nèi)外的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以最嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)研究工作。

8）委托研究應(yīng)考慮委托項(xiàng)目本身的目的和意義。在注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查時(shí)，需提供原始的實(shí)時(shí)記錄材料來證明數(shù)據(jù)的可靠性和符合性。申請人多數(shù)將研究驗(yàn)證工作和資料撰寫交給了研發(fā)部門，應(yīng)注意研發(fā)機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)部門的銜接，在撰寫審評資料的過程中注意資料呈現(xiàn)出來的工作與GMP是否符合。

3　推進(jìn)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作的建議

3.1藥品生產(chǎn)企業(yè)（申請方）

應(yīng)以風(fēng)險(xiǎn)評估為基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)讓過程中如有變更，應(yīng)按實(shí)際情況去研究，科學(xué)地開展驗(yàn)證，保證數(shù)據(jù)的完整性，系統(tǒng)地撰寫申報(bào)資料。

3.2技術(shù)部門（審評方）

應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)化工作流程，加快審評進(jìn)度。因技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作要求轉(zhuǎn)讓前后一致，故可制訂標(biāo)準(zhǔn)化的核對清單，對證明性文件列表對比，將時(shí)間信息、GMP證書和范圍情況、證照有效期信息列出，一目了然。審評中心可按品種特點(diǎn)擬訂標(biāo)準(zhǔn)化表格，利于自查和審評，以突出各個(gè)品種的關(guān)鍵點(diǎn)和核心變更。設(shè)立必要的咨詢討論會，尋找權(quán)威的咨詢?nèi)耍ㄈ鐕沂称匪幤范焦芾砜偩炙幤穼徳u中心專家）。

3.3行政部門（監(jiān)管方）

及時(shí)對審評過程中出現(xiàn)的政策性疑問作出答復(fù)，并有相應(yīng)的指導(dǎo)原則或辦法規(guī)定，將各省市突出的案例進(jìn)行分析和點(diǎn)評，作階段性指示，為下一步的技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作打好基礎(chǔ)。開展藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)核查后的飛行檢查和跟蹤檢查。

4　結(jié)語

筆者分析了技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中風(fēng)險(xiǎn)較高的無菌制劑，其他制劑也應(yīng)有類似的系統(tǒng)研究思路。審評資料應(yīng)系統(tǒng)地展現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓的整體工作，包括轉(zhuǎn)讓品種的市場調(diào)研報(bào)告，品種本身來龍去脈的全面分析，體現(xiàn)研究工作的邏輯性和科學(xué)性，資料的準(zhǔn)備應(yīng)清晰、易讀［13］。轉(zhuǎn)讓后也應(yīng)持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量，做好年度質(zhì)量回顧分析，并將結(jié)果運(yùn)用于產(chǎn)品的生命周期。

［1］國務(wù)院.關(guān)于印發(fā)《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》的通知［EB/OL］.國發(fā)［2012］5號.http：//www.gov.cn/zwgk/ 2012-02/13/content_2065197.htm

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局，國家發(fā)展改革委，工業(yè)和信息化部，衛(wèi)生部.關(guān)于加快實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級有關(guān)問題的通知［EB/OL］.國食藥監(jiān)安［2012］376號.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/77483.html.

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳.關(guān)于實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知［EB/OL］.食藥監(jiān)辦藥化管〔2013〕101號.http：// www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/93855.html.

［4］李森，張景辰.基于藥品質(zhì)量體系的生產(chǎn)工藝變更管理［J］.中國藥學(xué)雜志，2015，50（16）：1 462-1 466.

［5］國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的通知［EB/OL］.國食藥監(jiān)注［2008］242號.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/30232.html.

［6］賀燕娜.凍干粉針關(guān)鍵工藝及風(fēng)險(xiǎn)控制的設(shè)計(jì)［J］.機(jī)電信息，2010（17）：1-9.

［7］吳曉明，鄭強(qiáng).原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量的影響［J］.中國新藥雜志，2014，23（12）：1 382-1 389.

［8］劉玉軍，徐占鰲，梁毅.藥品無菌過濾驗(yàn)證的缺陷探析［J］.中國藥事，2010，24（6）：608-611.

［9］劉璐，程魯榕，蕭惠來，等.藥品注冊申報(bào)資料的現(xiàn)狀與問題（二）——化學(xué)藥品藥學(xué)研究［J］.中國新藥雜志，2010，19（24）：2 251-2 253.

［10］史繼峰，王亞敏，劉璐.藥品制劑中所用原料藥產(chǎn)地變更關(guān)鍵問題探討［J］.中國新藥雜志，2014，23（8）：944-947.

［11］霍秀敏.化學(xué)藥物分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容和評價(jià)［J］.中國新藥雜志，2009，18（10）：883-886.

［12］許真玉.注射劑滅菌工藝變更常見問題分析［J］.中國新藥雜志，2014，23（11）：1 248-1 251.

［13］溫寶書，楊志敏，何燕萍，等.藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的體系設(shè)計(jì)及探討［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2009，25（1）：82-85.

Case Analysis of Production Technology Transfer of Chemical Sterile Preparation

Deng Ting，Wu Xiaoyun，Song Dan，Yang Chenggang
（Center for Review and Certification，Chongqing Food and Drug Administration，Chongqing，China400014）

ObjectiveTo better promote the production technology transfer of chemical sterile preparation.MethodsThe typical case of problems were analyzed，the outstanding problems often encountered in production technology transfer process of chemical sterile preparation were summed up，the proposals were put forward to promote the technology transfer.Results and ConclusionThe entire process of production technology transfer should be based on risk assessment，the documents for reviewing should be truthful，rigorous，logical，to maintain consistency of product quality.If there are any changes，it should design scientific and rational solutions that combine with relevant laws，regulations and guidelines，to reflect the legitimacy，rationalness and scientificness of the transfer process.

sterile preparation；production technology transfer；risk assessment；change management

R954

A

1006－4931（2016）14－0013－03

鄧婷，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)樗幤窓z查員專職化與藥品審評，（電話）023-63852285（電子信箱）89341655@qq.com。

2016－02－20；

2016－03－30）