劉小陽，劉超，鄭桃林，戴忠友，杜萬紅，張勇，劉禮軍，萬華平，秦惠

首次確診的中老年2型糖尿病患者動脈粥樣硬化影響因素的相關(guān)性研究

劉小陽，劉超，鄭桃林，戴忠友，杜萬紅，張勇，劉禮軍，萬華平，秦惠

目的：研究首次確診中老年2型糖尿病患者血清胰島素樣生長因子-（1IGF-1）、胱抑素C（ Cys-C）、白細胞介素（IL）-6水平與動脈粥樣硬化的相關(guān)性。

方法：收集來我院就診的首次確診2型糖尿病206例，按照彩色多普勒超聲心動圖檢查結(jié)果無斑塊或無增厚者為對照組（n=105）和有斑塊或增厚者為試驗組（n=101），收集一般資料及空腹血糖、餐后兩小時血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯、總膽固醇、IGF-1、Cys-C、IL-6及高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。計算體重指數(shù)（BMI）。

結(jié)果：對照組頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）及血清IGF-1、hs-CRP、Cys-C、IL-6與試驗組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多元逐步回歸分析結(jié)果顯示CIMT與IGF-1呈負相關(guān)（r=-0.493，P＜0.01），與Cys-C、IL-6及hs-CRP呈正相關(guān)（r=0.464，r=0.219，r=0.618，P＜0.01）。

結(jié)論：Cys-C、IL-6可能是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，聯(lián)合測定血清Cys-C、IL-6及IGF-1水平對預(yù)測新診斷2型糖尿病患者動脈粥樣硬化可能更優(yōu)。

糖尿??；胰島素樣生長因子-1；白細胞介素；胱抑素C；動脈粥樣硬化

Abstract

Objective: To study the relationship between serum levels of insulin-like growth factor-1 （IGF-1）， cystation-C （Cys-C），interleukin-6 （IL-6） and atherosclerosis in middle and old age patient with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus （T2DM）.

Methods: A total of 206 patients with newly diagnosed T2DM at the age of （67.3±10.4） years were enrolled. Based on color Doppler ultrasound examination， the patients were divided into 2 groups: Control group， the patient without carotid plaque or increased intima thickening， n=105 and Experiment group， patient with carotid plaque or increased intima thickening， n=101. The general information， fasting blood glucose， 2h postprandial blood glucose， glycosylated hemoglobin， LDL-C， HDL-C， TG， TC and IGF-1， Cys-C， IL-6， hs-CRP were recorded and compared between 2 groups， BMI was calculated in all patients.

Results: Compared with Control group， Experiment group had increased carotid intima-media thickness （CIMT）， elevated serum levels of Cys-C， IL-6， hs-CRP and reduced IGF-1， all P＜0.05. Multiple Logistic regression analysis showed that CIMT was negatively related to IGF-1 （r=-0.493， P＜0.01）， positively related to Cys-C， IL-6 and hs-CRP （r=0.464， r=0.219 and r=0.618， all P＜0.01）.

Conclusion: Serum levels of Cys-C and IL-6 might be the independent risk factors for atherosclerosis occurrence in meddle and old patients with T2DM； combined detection of IGF-1， Cys-C and IL-6 could help clinical diagnosis in relevant patients.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 874.）

眾所周知，動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了“內(nèi)皮功能障礙—動脈僵硬化度增高—脂質(zhì)條紋形成—動脈粥樣硬化斑塊—斑塊不穩(wěn)定狀態(tài)—心腦血管事件”的過程。2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化在診斷前已開始，且其心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險遠高于非糖尿病患者，程度亦較重［1］。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）是反映動脈粥樣硬化的“窗口指標”，本文旨在尋找動脈粥樣硬化的影響因素，通過對新診斷的2型糖尿病患者血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、胱抑素C （Cys-C）、白細胞介素（IL）-6水平測定，探討其與動脈粥樣硬化的相關(guān)性。

1　資料與方法

一般資料：選取2013-01至2015-01來我院診治的首次確診的2型糖尿病患者206例，男性100例（48.5%），平均年齡（67.3±10.4）歲。診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）的2型糖尿病診斷標準。排除標準：（1）嚴重心、肝、腎等重要器官病變者；（2）急性腦梗死、心力衰竭者；（3）嚴重感染或凝血機制異常者；（4）近期內(nèi)使用他汀類或非甾體類藥物；（5）惡性腫瘤或其他慢性消耗性疾??；（6）自身免疫性疾病及其他內(nèi)分泌代謝疾病。同時均取得本人或家屬同意并簽署知情同意書。按照彩色多普勒超聲心動圖檢測結(jié)果，無斑塊或無增厚者為對照組（n=105），男性55例，女性50例，平均年齡（66.8±10.7）歲；有斑塊或增厚者為試驗組（n=101），男性45例，女性56例，平均年齡（67.4±10.1）歲。

標本采集：206例患者空腹8～10 h于次日清晨，測量身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI=體重/身高2）。同時靜息狀態(tài)下采集靜脈血分別檢測空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、IGF-1、Cys-C、IL-6及高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。早餐后2 h再次采集靜脈血檢測餐后2 h血糖（2 h PBG）。

空腹血糖及餐后2 h血糖的測定：采用葡萄糖氧化酶法測定，放射免疫法測定IGF-1，免疫比濁法測定Cys-C及hs-CRP，酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6，高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白，批內(nèi)、批間變異系數(shù)均＜10%，且由本院檢驗科同一名技師操作完成。

CIMT的測定：雙側(cè)CIMT使用荷蘭PHILIPS公司生產(chǎn)的彩色多普勒超聲心動圖診斷儀檢測。由同一名超聲科醫(yī)師行頸動脈彩色超聲檢查。于頸總動脈分叉下方1 cm處及距此近心、遠心各1 cm這3點，左右兩側(cè)共6點的平均值為CIMT值。

2　結(jié)果

兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

注：BMI：體量指數(shù)；HbA1C：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；2hPBG：餐后2小時血糖；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

項目　　對照組 （n=105）　　試驗組 （n=101）男/女 （例）　55/50　45/56年齡 （歲）　66.8±10.7　67.4±10.1 BMI （kg/m2）　24.8±3.1　25.2±3.2 HbA1C （%）　8.4±1.4　8.5±1.3 FBG （mmol/L）　7.9±1.8　8.1±1.7 2hPBG （mmol/L）　11.7±3.1　11.1±2.7 TC （mmol/L）　5.83±2.04　5.71±2.16 TG （mmol/L）　3.14±2.23　3.26±2.11 HDL-C （mmol/L）　0.92±0.15　0.89±0.16 LDL-C （mmol/L）　3.31±1.32　3.38±1.36

兩組受試者CIMT及血清IGF-1、hs-CRP、Cys-C、IL-6比較（表2）：與對照組比較，試驗組CIMT較高； hs-CRP和Cys-C水平也較高， IL-6和IGF-1水平較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果：各指標中以CIMT為因變量，血清IGF-1、Cys-C、IL-6及hs-CRP水平為自變量進行多元Logistic回歸進行相關(guān)的危險因素分析，剔除性別、年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、LDL-C、HDL-C、甘油三酯、總膽固醇及2 h PBG等干擾因素，結(jié)果顯示CIMT與IGF-1呈負相關(guān)（r=-0.493，P＜0.01），與Cys-C、IL-6及hs-CRP呈正相關(guān)（r=0.464，r=0.219，r=0.618，P均＜0.01）。

表2　兩組患者IGF-1、hs-CRP、IL-6、Cys-C、CIMT的比較

表2　兩組患者IGF-1、hs-CRP、IL-6、Cys-C、CIMT的比較

注：CIMT：頸動脈內(nèi)膜中層厚度； IGF-1：血清胰島素樣生長因子-1；Cys-C：胱抑素C； IL-6：白細胞介素-6； hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白

項目　　對照組 （n=105）　試驗組 （n=101）　P值CIMT （mm）　0.65±0.10　1.28±0.19　0.001 hs-CRP （mg/L）　2.89±0.36　5.11±2.23　0.042 IGF-1 （μg/L）　218.5±48.1　198.5±49.2　0.034 IL-6 （ng/L）　11.9±4.7　15.2±5.3　0.001 Cys-C （mg/L）　0.31±0.24　0.83±0.40　0.001

3　討論

目前，對動脈粥樣硬化的評估多采用CIMT，其增厚反映全身動脈粥樣硬化的早期指標，已有研究表明炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化進展過程中起著重要作用。同時有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白參與頸動脈粥樣硬化病理生理全過程［2，3］。由此有學(xué)者提出，2型糖尿病存在著細胞因子介導(dǎo)的急性時相反應(yīng)假說?？赡艿臋C制如下：C反應(yīng)蛋白能直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生血漿纖溶酶原抑制物（PAI-1）mRNA和PAI-1蛋白的表達，使其活性增加，進而抑制擴血管物質(zhì)一氧化氮酶，導(dǎo)致血管病變［4，5］。由此得出hs-CRP可能是2型糖尿病及其大動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的一個良好的預(yù)測因子。本文通過對血清中IGF-1、Cys-C、IL-6及hs-CRP水平的測定，尋找2型糖尿病患者動脈粥樣硬化更早期的影響因素及敏感指標。

人IL-6基因具有促炎和抗炎的特性，其升高可顯著削弱胰島β細胞的功能，引起胰島素分泌障礙，胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生，加重血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞變性壞死，導(dǎo)致動脈粥樣硬化［6］。本研究顯示血清IL-6水平與hs-CRP水平明顯相關(guān)，由此得出測定血清IL-6水平同樣反映機體的炎癥狀態(tài)。

IGF-1具有胰島素樣生物活性。本研究發(fā)現(xiàn)其與頸動脈粥樣硬化程度呈負相關(guān)，可能的機制是［7，8］：（1）胰島素抵抗是動脈粥樣硬化的病理生理基礎(chǔ)，IGF-1改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性。（2）IGF-1具有擴張血管平滑肌及降低血壓的作用，而糖尿病患者的血漿IGF-1水平降低，使得Na+泵活性下降，K+泵通道關(guān)閉，血管收縮，進而血壓升高。（3）IGF-1作用于脂肪細胞，促進脂肪分解和糖原合成，降低血中總膽固醇、LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平，同時能夠促進外周組織利用LDL-C，明顯降低血清TC。（4）有研究發(fā)現(xiàn)在孵育加有IGF-1的主動脈平滑肌細胞中，一氧化氮生成是對照組的6倍，進而表明IGF-1能使平滑肌細胞生成一氧化氮增加，使得血管舒張，血壓下降，起到延緩糖尿病大血管并發(fā)癥的作用。

既往的研究報道［9］，Cys-C與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，高水平的Cys-C使蛋白水解酶和抗蛋白水解酶失衡，血管壁重構(gòu)導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生。王雅琴等［10］研究發(fā)現(xiàn)Cys-C高水平是代謝綜合征獨立危險因素（比值比=1.951，95%可信區(qū)間1.265～1.009，P＜0.05），且可能與代謝綜合征代謝異常嚴重性相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)老年高血壓患者脈搏波速度與 Cys-C密切相關(guān)，由此Cys-C可能是動脈粥樣硬化的獨立影響因素。本文研究同樣證明Cys-C水平與動脈粥樣硬化的相關(guān)性。

綜上所述，各項指標在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中可能起到相互促進作用，聯(lián)合檢測可用作判斷新診斷2型糖尿病患者動脈粥樣硬化病變程度的指標，為臨床醫(yī)師提供一個早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療動脈硬化的臨床依據(jù)。本研究的局限性是病例資料有限，未得出IGF-1、Cys-c及IL-6哪個在評估新診斷2型糖尿病患者動脈粥樣硬化方面更優(yōu)，需擴大樣本量進一步研究。

［1］ Goraya TY， Leibson CL， Palumbo PJ， et al. Coronary atherosclerosis in diabetes mellitus: a population based autopsy study. J Am Coll Cardiol，2002， 40: 946-953.

［2］ 師姍， 劉幼文， 金光臨， 等. 高敏C反應(yīng)蛋白對動脈硬化及心血管事件的早期診斷意義. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2012， 30: 507-508.

［3］ 張明華， 葉平， 駱雷鳴， 等. 社區(qū)健康人群血漿同型半胱氨酸水平與脈搏速度的相關(guān)性研究. 中國循環(huán)雜志， 2013， 28: 132-135.

［4］ Limbu YR， Rajbhandari R， Sharma R， et al. Carotid intimamedia thickness（CIMT） and carotid plaques in young Nepalese patients with angiographically documented coronary artery disease. Cardiovasc Diagn Ther， 2015， 5: 1-7.

［5］ Mita T， Watada H， Uchino H， et al. Association of C-reactive protein with Early stage Carotid Atherosclerosis in Japanese Patients with Early state Type 2 Diabetes Mellitus. Endor J， 2006， 53: 693-698.

［6］ 付海霞， 張嘉瑩， 趙子牛， 等. 白細胞介素-6基因多態(tài)性及血清水平與原發(fā)性高血壓的關(guān)心. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報， 2007， 29: 1797-1800.

［7］ Colao A， Spiezia S， Di Somma C， et al. Circulating insulin-like growth factor-1 levels are correlated with the atherosclerotic profile in healthy subjects independently of age. J Endocrinol Invest， 2005， 28: 440-448.

［8］ Standley PR， Zhang F， Iayas RM， et al. IGF-1 regulation of Na+-K+-ATPase in rat arterial smooth muscle. Am J physiol， 1997， 273: 113-121.

［9］ Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature， 2006，444: 860-867.

［10］ 王雅琴， 曹霞， 楊娉婷， 等. 體檢人群代謝綜合征與血清胱抑素C水平的相關(guān)性. 中南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2015， 40: 742-747.

Atherosclerosis Related Risk Factor Analysis in Middle and Old Age Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus

LIU Xiao-yang， LIU Chao， ZHENG Tao-lin， DAI Zhong-you， DU Wan-hong， ZHANG Yong， LIU Li-jun， WAN Hua-ping，QIN Hui.
Department of Geriatrics， 163 Hospital of PLA， Changsha （410003）， Hunan， China
Corresponding Author: LIU Chao， Email:hanshi163007@163.com

Diabetes mellitus； Insulin-like growth factor-1； Interleukin； Cystation-C； Atherosclerosis

2015-12-01）

（編輯: 曹洪紅）

湖南省衛(wèi)計委課題（C2015-028）

410003 湖南省長沙市，中國人民解放軍第163醫(yī)院 老年病科（劉小陽、劉超、鄭桃林、杜萬紅、張勇、劉禮軍、萬華平、秦惠）；中國人民解放軍75210部隊醫(yī)院（戴忠友 ）

劉小陽 副主任醫(yī)師 學(xué)士 主要從事老年心血管病研究 Email: grace-lily618@163.com 通訊作者：劉超 Email:hanshi163007@163.com

R541

A

1000-3614（2016）09-0874-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 09.011