劉亞威，王建紅，賴貞貞，楊鵬坤，柴　嶺，徐　浩，徐元清，安光旭

(1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004；　2.京東方科技集團(tuán)股份有限公司，北京 100015)

?

過(guò)渡金屬催化1,2,4-三唑衍生物的合成研究進(jìn)展

劉亞威1，王建紅1，賴貞貞1，楊鵬坤1，柴嶺1，徐浩1，徐元清1，安光旭2

(1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004；2.京東方科技集團(tuán)股份有限公司，北京 100015)

1,2,4-三唑衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、功能性材料等多領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，該類(lèi)化合物的合成也成為當(dāng)前的熱點(diǎn)之一，尤其是過(guò)渡金屬催化1,2,4-三唑的合成具有簡(jiǎn)單、直接、高效等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)發(fā)展迅速. 本文針對(duì)當(dāng)前報(bào)道較多的幾種過(guò)渡金屬催化1,2,4-三唑合成新方法的研究進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹.

1,2,4-三唑；合成方法；過(guò)渡金屬；研究進(jìn)展

三唑化合物是由三個(gè)氮原子構(gòu)成的芳香族雜環(huán)結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)存在著多種分子間作用，如氫鍵、配位、離子偶極、疏水等作用等. 1,2,4-三唑環(huán)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)使其具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、抗氧化等多種生物活性和藥物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料科學(xué)等領(lǐng)域取得了廣泛的關(guān)注和應(yīng)用[1]. 如具有抗真菌的氟康唑、伏立康唑[2]，抗癌作用的來(lái)曲唑、阿那曲唑，抗病毒常用藥物利巴韋林中都含有1,2,4-三唑骨架[3]，在農(nóng)業(yè)方面，1,2,4-三唑作為農(nóng)用化學(xué)品得到了廣泛的應(yīng)用，如殺菌劑、除草劑、殺蟲(chóng)劑等[4]. 因此，尋找簡(jiǎn)單、高效的方法合成1,2,4-三唑衍生物吸引了越來(lái)越多化學(xué)工作者的注意力. 近些年，過(guò)渡金屬催化合成氮雜環(huán)衍生物的發(fā)展相當(dāng)迅速，這些方法具有簡(jiǎn)單、高普適性、高收率等特點(diǎn)，為目標(biāo)分子提供了一種高效、實(shí)用的合成方法. 下面對(duì)過(guò)渡金屬催化合成1,2,4-三唑類(lèi)衍生物的合成方法進(jìn)行分類(lèi)簡(jiǎn)要介紹.

1　銅催化合成1,2,4-三唑衍生物

2009年，SAGANAWA課題組報(bào)道了從簡(jiǎn)單的脒和腈出發(fā)，銅催化串聯(lián)氧化合成1,2,4-三唑衍生物的方法(見(jiàn)圖1). 該方法以環(huán)境友好的空氣作為氧化劑，首次實(shí)現(xiàn)了從簡(jiǎn)單底物出發(fā)1,2,4-三唑衍生物的催化合成[5].

2012年，F(xiàn)U課題組報(bào)道了以脒為底物，銅催化1,2,4-三唑的合成方法，該方法簡(jiǎn)便、溫和且產(chǎn)率高(見(jiàn)圖2)[6].

圖1　以腈和脒為底物銅催化合成1,2,4-三唑衍生物Fig.1　Copper-catalyzed synthesis of 1,2,4-triazoles from nitriles and amidines

圖2　以脒為底物銅催化合成1,2,4-三唑Fig.2　Copper-catalyzed synthesis of 1,2,4-triazoles from amidines

2014年，ZHAO課題組報(bào)道了非均相銅鋅復(fù)合催化體系催化合成1,2,4-三唑衍生物的方法. 該方法以空氣作為氧化劑，具有良好的收率，并且該催化劑可以多次循環(huán)使用(見(jiàn)圖 3)[7].

圖3　銅鋅體系催化合成1,2,4-三唑Fig.3　Copper-zinc system catalyzed synthesis of 1,2,4-triazoles

2015年，YOUNG-DAE課題組報(bào)道了以硫酸鈰作為氧化劑，銅輔助多步法合成1,2,4-三唑衍生物的方法(見(jiàn)圖4)，并取得了較高的收率(88%)[8].

圖4　硝酸銅輔助合成1,2,4-三唑Fig.4　Cu(NO3)2 mediated synthesis of 1,2,4-triazoles

2015年，華南理工大學(xué)JIANG課題組報(bào)道了在空氣氧化條件下氯化銅催化合成1,2,4-三唑的方法(見(jiàn)圖5)[9]. 同年，BHISMA課題組報(bào)道了溴化銅催化合成雙取代苯基的1,2,4-三唑衍生物(見(jiàn)圖6)[10].

圖5　氯化銅催化合成1,2,4-三唑Fig.5　CuCl2 catalyzed synthesis of 1,2,4-triazoles

圖6　溴化銅催化合成雙取代苯基的1,2,4-三唑Fig.6　CuBr2 catalyzed synthesis of phenyl substituted 1,2,4-triazoles

2015年，河南大學(xué)XU課題組報(bào)道了以結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單的腈和羥胺為底物，銅催化一鍋合成對(duì)稱和非對(duì)稱二取代的1,2,4-三唑衍生物的方法(見(jiàn)圖7)[11].

圖7　醋酸銅催化一鍋法合成不同取代基的1,2,4-三唑Fig.7　Cu(OAc)2 catalyzed one-pot synthesis of1,2,4-triazoles

過(guò)渡金屬在催化有機(jī)合成方面已取得了廣泛應(yīng)用，與其他貴金屬催化劑相比，銅催化劑活性較低，但在1,2,4-三唑合成方面，銅催化方法反應(yīng)收率較高，具有反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等方面的優(yōu)勢(shì). 隨著環(huán)境保護(hù)的力度加大，銅催化合成1,2,4-三唑衍生物仍將成為未來(lái)研究的熱點(diǎn)之一.

2　其他過(guò)渡金屬催化合成1,2,4-三唑類(lèi)衍生物

2.1鐿催化

腙作為底物的過(guò)渡金屬催化分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)是合成氮雜環(huán)化合物的一類(lèi)重要方法，具有簡(jiǎn)潔、高收率等優(yōu)點(diǎn). 2005年，浙江工業(yè)大學(xué)的SU課題組報(bào)道了以腙和腈為底物，通過(guò)鐿催化環(huán)化反應(yīng)合成三唑類(lèi)衍生物的方法(見(jiàn)圖8)，并且催化量的鐿化合物催化反應(yīng)后可重復(fù)使用且活性沒(méi)有變化，但該方法底物較為復(fù)雜，具有一定的局限性[12].

圖8　鐿催化合成1,2,4-三唑Fig.8　Ytterbium-catalyzed synthesis of 1,2,4-triazoles

2.2鈀催化

以一氧化碳作為羰基碳源的鈀催化環(huán)化反應(yīng)是合成雜環(huán)化合物的一類(lèi)重要方法，該方法具有簡(jiǎn)單、高收率等優(yōu)點(diǎn)，并且可以利用有害氣體一氧化碳作為碳源，具有明顯的環(huán)境優(yōu)勢(shì). 2009年，STEVEN課題組報(bào)道了以一些簡(jiǎn)單、易得的底物出發(fā)，使用鈀催化環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物的方法(見(jiàn)圖9)[13].

圖9　鈀催化合成1,2,4-三唑Fig.9　Palladium-catalyzed synthesis of 1,2,4-triazoles

2.3銀催化

銀鹽作為催化劑，在氮雜環(huán)的合成中也有著廣泛的應(yīng)用. 使用銀鹽催化環(huán)化合成1,2,4-三唑是一類(lèi)重要的方法，該方法最大的優(yōu)點(diǎn)在于可以合成具有手性的1,2,4-三唑. 2011年，MATHIEU課題組報(bào)道了，使用銀鹽作為催化劑合成1,2,4-三唑的方法(見(jiàn)圖10)[14]. 同年，AL-SOUND課題組報(bào)道了在碳酸銀的催化下，腙衍生物在乙腈中回流得到1,3,5-三取代的1,2,4-三唑化合物的方法(見(jiàn)圖11)[15].

圖10　銀催化合成1,2,4-三唑Fig.10　Silver-catalyzed synthesis of 1,2,4-triazoles

圖11　碳酸銀催化合成1,2,4-三唑Fig.11　Ag2CO3 catalyzed synthesis of 1,2,4-triazoles

2.4汞催化

2009年，KISELYOV課題組報(bào)道了汞作用下，利用脒腙衍生物的分子內(nèi)環(huán)化合成1,2,4-三唑的方法(見(jiàn)圖12). 該方法的收率為78%[16]. 2011年，DU課題組報(bào)道了醋酸汞催化下，甲酰肼與硫代酰胺環(huán)化，成功合成了具有抑制糖尿病活性的1,2,4-三唑中間體(見(jiàn)圖13)，但此方法只有22%的收率[17]，收率太低，難以在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用.

圖12　汞作用合成1,2,4-三唑Fig.12　Synthesis of 1,2,4-triazoles under the action of mercury

圖13　醋酸汞催化合成1,2,4-三唑Fig.13　Hg(OAc)2 catalyzed synthesis of 1,2,4-triazoles

2.5鉬催化

2016年，MANGARAO課題組報(bào)道了在鉬催化下一鍋法合成1,2,4-三唑衍生物的方法(見(jiàn)圖14)，該方法收率較高，但此催化劑毒性較高，具有一定的局限性[18].

綜上所述，銀、鐿、鈀等過(guò)渡金屬催化劑活性高，反應(yīng)所需條件溫和，收率較高，在已報(bào)道的1,2,4-三唑衍生物的催化合成中過(guò)渡金屬催化占有一定的比例. 但是，這些過(guò)渡金屬催化合成1,2,4-三唑的方法存在有著底物復(fù)雜、金屬催化劑毒性相對(duì)較高等問(wèn)題，具有一定的局限性，不利于在實(shí)際中的應(yīng)用.

圖14　鉬催化合成1,2,4-三唑Fig.14　Molybdenum catalyzed synthesisof 1,2,4-triazoles

3　結(jié)論與展望

1,2,4-三唑衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等方面的廣泛應(yīng)用使它的合成方法研究成為當(dāng)前的一個(gè)研究熱點(diǎn). 尤其是從簡(jiǎn)單底物出發(fā)1,2,4-三唑衍生物的合成，銅催化劑顯示出了非常好的催化效果. 但從產(chǎn)物類(lèi)型來(lái)看，非對(duì)稱二芳基取代的1,2,4-三唑及與其他雜環(huán)稠并的雜化1,2,4-三唑衍生物的合成，還缺乏簡(jiǎn)單、有效的方法. 因此，這兩類(lèi)1,2,4-三唑衍生物的合成將是今后該類(lèi)化合物合成方法構(gòu)建的一個(gè)重點(diǎn)研究方向.

[1] NAKK M, TADIKONDA R, RAYAVARAPU S, et al. A simple and efficient synthesis of 3, 4, 5-trisubstituted/N-fused 1, 2, 4-triazoles via ceric ammonium nitrate catalyzed oxidative cyclization of amidrazones with aldehydes using polyethylene glycol as a recyclable reaction medium [J]. Synthesis, 2015, 47(4): 517-525.

[2] SINGH R, CHOUHAN A. Important methods of synthesis and biological significance of 1, 2, 4-triazole derivatives [J]. World J Pharm Pharm Sci, 2014, 3(8): 874-906.

[3] ZHANG H Z, GURI L V D, CAI G X, et al. Current developments in the syntheses of 1,2,4-triazole compounds [J]. Curr Org Chem, 2014, 18(3): 359-406.

[4] MI J L, ZHOU C H, BAI X. Advances in triazole antimicrobial agents [J]. Chin J Antibiot, 2007, 32(10): 587-593.

[5] UEDA S, NAGASAWA H. Facile synthesis of 1, 2, 4-triazoles via a copper-catalyzed tandem addition-oxidative cyclization [J]. J Am Chem Soc, 2009, 131(42): 15080-15081.

[6] XU H, JIANG Y, FU H. Copper-catalyzed synthesis of 1, 2, 4-triazoles via sequential coupling and aerobic oxidative dehydrogenation of amidines [J]. Synlett, 2013, 24(1): 125-129.

[7] MENG X, YU C, ZHAO P. An efficient and recyclable heterogeneous catalytic system for the synthesis of 1, 2, 4-triazoles using air as the oxidant [J]. RSC Adv, 2014, 4(17): 8612-8616.

[8] KWAK S H, KIM K T, YOO H J, et al. Copper-mediated intramolecular N-N bond coupling using cerium (IV) sulfate as the oxidant for the synthesis of 5-thio-substituted 1, 2, 4-triazoles [J]. Synthesis, 2015, 47(18): 3874-3880.

[9] HUANG H, GUO W, WU W, et al. Copper-catalyzed oxidative C(sp3)-H functionalization for facile synthesis of 1, 2, 4-triazoles and 1, 3, 5-triazines from amidines [J]. Org Lett, 2015, 17(12): 2894-2897.

[10] GOGOI A, GUIN S, RAJAMANICKAM S, et al. Synthesis of 1, 2, 4-triazoles via oxidative heterocyclization: selective C-N bond over C-S bond formation [J]. J Org Chem, 2015, 80(18): 9016-9027.

[11] XU H, MA S, XU Y, et al. Copper-catalyzed one-pot synthesis of 1, 2, 4-triazoles from nitriles and hydroxylamine [J]. J Org Chem, 2015, 80(3): 1789-1794.

[12] SU W K, YANG D W, LI J J. Novel process for synthesis of 1,2,4-triazoles: ytterbium triflate-catalyzed cyclization of hydrazonyl chlorides with nitriles [J]. Synth Commun, 2005, 35(11): 1435-1440.

[13] STABEN, STEVEN T, BLAQUIERE, et al. Four-component synthesis of fully substituted 1,2,4-triazoles [J]. Angew Chem Int Ed, 2010, 49(2): 325-328.

[14] BIBIAN M, MARTINEZ J, FEHRENTZ J A. Amino acids as building blocks for the synthesis of substituted 1,2,4-triazoles [J]. Tetrahedron, 2011, 67(37): 7042-7049.

[15] AL-SOUD Y A, HEYDEL M, HARTMANN R W. Design and synthesis of 1, 3, 5-trisubstituted 1, 2, 4-triazoles as CYP enzyme inhibitors [J]. Tetrahedron Lett, 2011, 52(48): 6372-6375.

[16] KISELYOV A S, CHEKLER E L P, CHEMISHEVA N B, et al. Design and chemical synthesis of [1, 2, 4] triazol [1, 5-c] pyrimidin-5-yl amines, a novel class of VEGFR-2 kinase inhibitors [J]. Tetrahedron Lett, 2009, 50(27): 3809-3812.

[17] DU X, LIARZABURU M, TURCOTTE S, et al. Optimization of triazoles as novel and potent nonphlorizin SGLT2 inhibitors [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21(12): 3774-3779.

[18] NAKKA M, TADIKONDA R, NAKKA S, et al. Synthesis of 1, 2, 4-triazoles, N-fused 1, 2, 4-triazoles and 1, 2, 4-oxadiazoles via molybdenum hexacarbonyl-mediated carbonylation of aryl iodides [J]. Adv Synth Catal, 2016,358(4): 520-525.

[責(zé)任編輯：吳文鵬]

Research progress of transition metal-catalyzed synthesis of 1,2,4-triazole

LIU Yawei1，WANG Jianhong1，LAI Zhenzhen1，YANG Pengkun1，CHAI Ling1， XU Hao1*， XU Yuanqing1, AN Guangxu2

(1.CollegeofChemistryandChemicalEngineering，HenanUniversity，Kaifeng475004，Henan，China;2.BOETechnologyGroupCo.Ltd.Beijing100015,China)

1,2,4-triazole derivatives are widely used in many fields of medicine, pesticide, functional materials, and synthesis of these compounds has become one of the current hot spots. Particularly transition metal-catalyzed synthesis 1,2,4-triazoles of is simple, direct and efficient, and developing quickly in recent years. In this paper, we mainly introduce several transiton metal catalysts which are widely applied in synthesis of 1,2,4-triazoles.

1,2,4-triazole; synthesis; the transition metal；research progress

2016-06-16.

河南大學(xué)科研基金項(xiàng)目 (2013YBZR008, zzjj20140007), 河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目 (15A150041).

劉亞威(1990-),男, 碩士生, 研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成方法學(xué).*

, E-mail:xuhao@henu.edu.cn.

O626

A

1008-1011(2016)05-0660-05