傅錦華，劉勇

（1.湖南省腦科醫(yī)院精神科，湖南長沙410007；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，湖南長沙410011）

舒肝解郁膠囊對抑郁模型大鼠腦內(nèi)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物水平的影響

傅錦華1，劉勇2

（1.湖南省腦科醫(yī)院精神科，湖南長沙410007；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，湖南長沙410011）

目的研究舒肝解郁膠囊對抑郁模型大鼠腦內(nèi)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物水平的影響。方法將28只雄性SD大鼠隨機(jī)分成正常對照組、模型組、舒肝解郁組、氟西汀組四組；采用慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激（CUMS）結(jié)合孤養(yǎng)方式建立抑郁大鼠模型，舒肝解郁組和氟西汀組大鼠于造模同時分別給予舒肝解郁膠囊和氟西汀干預(yù)；用庫侖陣列電化學(xué)高效液相色譜法分別檢測大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）及海馬CA3區(qū)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物的含量。結(jié)果應(yīng)激21 d后，模型組與正常對照組比較，大鼠mPFC區(qū)5-HT、5－羥吲哚乙酸（5-HIAA）、DA和高香草酸（HVA）的濃度均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），海馬CA3區(qū)5-HT、DA和5-HIAA的濃度均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與模型組比較，舒肝解郁組和氟西汀組可顯著增加大鼠mPFC區(qū)5-HT、DA和HVA濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05），海馬CA3區(qū)5-HT、DA和5-HIAA濃度顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論舒肝解郁膠囊能增強(qiáng)抑郁模型大鼠中樞5－HT和DA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能，這可能是其抗抑郁作用的神經(jīng)生化機(jī)制之一。

舒肝解郁膠囊；抑郁癥；慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激；5-羥色胺；多巴胺；貫葉金絲桃；刺五加

〔Abstract〕Objective To evaluate the effect of Shugan Jieyu（SGJY）capsules on 5-HT，DA and their metabolites in the brain of depression model rats.M ethods Twenty-eight male SD rats were randomly divided into normal control group，model group，SGJY group and fluoxetine group.We established the depression ratmodels with the method of chronic unpredictable mild stress（CUMS）and separate feeding.The SGJY group anf fluoxetine group were intervened with SGJY capsule and fluoxetine.The 5-HT，DA and their metabolites levels in medial prefrontal cortex（mPFC）and hippocampal CA3 areas were detected by HPLCECD method.Results After 21 days'stress，compared with the control group，the levels of 5-HT，5-hydroxyindoleacetic acid（5-HIAA），DA and homovanillic acid（HVA）in themPFC of depression model rats were significantly decreased（P＜0.01），and the levels of 5-HT，5-HIAA and DA in hippocampal CA3 area were significantly decreased（P＜0.05）.Compared with model group，the levels of 5-HT，DA and HVA in themPFC of fluoxetine and SGJY groups were significantly increased（P＜0.01 or P＜0.05），and the levels of 5-HT，DA and 5-HIAA in hippocampal CA3 area were significantly increased（P＜0.05）.Conclusion The SGJY capsule could increase the function level of DA and 5-HT neurotransmitter systems in mPFC and hippocampus areas of depression model rats.

〔Keywords〕SGJY capsules；depression；chronic unpredictablemild stress；5-HT；DA；Hypericum perforatum；acanthopanax senticosus

臨床上，抑郁癥是一種最常見的情感性精神障礙，被形象地稱作“心靈感冒”，它具有高發(fā)病性、高復(fù)發(fā)性、高致殘率和高自殺率的四高特點(diǎn)，給家庭和社會帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為了全球性的主要精神衛(wèi)生問題。由于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未完全闡明。單胺類遞質(zhì)失衡假說是其重要的發(fā)病機(jī)制之一，該假說認(rèn)為腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失衡是導(dǎo)致抑郁癥的主要原因，主要表現(xiàn)為相關(guān)腦區(qū)去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和多巴胺（dopamine，DA）等神經(jīng)遞質(zhì)的合成釋放減少［1］。舒肝解郁膠囊是第一個被SFDA批準(zhǔn)治療輕中度抑郁的中藥新藥，其組成是貫葉金絲桃和刺五加，金絲桃素是“圣.約翰草”的活性成分，而“圣.約翰草”為已在世界各國得到廣泛使用的非處方抗抑郁藥物，其抗抑郁機(jī)制之一是通過抑制突觸前膜對NE、5-HT和DA的再攝取，使突觸間隙內(nèi)三種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增加或抑制單胺氧化酶和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶，減少NE、5-HT和DA神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，間接增加它們的濃度［2］。鑒于此，本研究采用慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）結(jié)合孤養(yǎng)建立抑郁大鼠模型，以抗抑郁西藥氟西汀為陽性對照藥物，采用庫侖陣列電化學(xué)高效液相色譜法（HPLC）檢測比較舒肝解郁膠囊對抑郁模型大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，mPFC）和海馬CA3區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA），3，4-二羥基苯乙酸（3，4-hihydroxyphenylacetic acid，DOPAC）、高香草酸（homovanillic acid，HVA）的含量，從舒肝解郁膠囊對中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響來探討其抗抑郁作用機(jī)制。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動物雄性SD大鼠購自上海斯萊克景達(dá)有限公司，SPF級，體質(zhì)量180～200 g，動物房溫度維持在21～23℃，采用12 h晝夜節(jié)律（8：00～20：00），所有實(shí)驗(yàn)在9：00-17：00點(diǎn)時間段進(jìn)行，整個實(shí)驗(yàn)期間動物自由飲水和進(jìn)食。

1.1.2藥品和試驗(yàn)試劑藥品：舒肝解郁膠囊（成都康弘藥業(yè)有限公司，批號：110602；），氟西?。绹Y來公司，批號：L01962；），0.5%的羧甲基纖維素鈉，生理鹽水。試劑：5－HT、5-HIAA，DA、DOPAC、HVA，1-庚烷磺酸鈉、一水合檸檬酸、檸檬酸三鈉、乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）均購自Sigma公司，甲醇，為色譜級；高氯酸、焦亞硫酸鈉及其他試劑均為國產(chǎn)AR級；實(shí)驗(yàn)用水為超純水。

1.1.3試驗(yàn)器材ESA Model 5600A-HPLC系統(tǒng)；檢測器：ESA Model Coularray Electrochemical Detector-4；電極：ESA Model 6210 four channel cell；582型泵；軟件：ESA Software Version；以上均為美國惠澤（ESA）公司產(chǎn)品。Sigma-2K15超速低溫離心機(jī)，德國Sigma公司；AG285電子分析天平，瑞士梅特勒公司。

1.2方法

1.2.1動物分組及模型的建立適應(yīng)性飼養(yǎng)大鼠3 d，將28只大鼠，隨機(jī)均分為4組：（1）正常對照組（C組）；（2）模型組（M組）；（3）舒肝解郁組（Shuganjieyu，S組）；（4）氟西汀組（Fluoxetine，F(xiàn)組）。除C組合籠飼養(yǎng)及不給于任何刺激外，其它三組大鼠均單籠飼養(yǎng)。參照Willner等［3］的方法，以慢性不可預(yù)見性應(yīng)激結(jié)合孤養(yǎng)建立抑郁動物模型。在21 d內(nèi)隨機(jī)給與模型組、舒肝解郁組及氟西汀組三組大鼠慢性刺激，包括：斷水24 h、禁食24 h、震蕩160次/min，5 min、45℃環(huán)境（5 min）、4℃冰水游泳（5 min）、束縛2 h、晝夜顛倒（24 h）、夾尾1 min、電擊足底（電壓35 V，每隔50 s刺激1次，每次持續(xù)10 s，共30次）等應(yīng)激因子。每日給予1種刺激，每種刺激累計(jì)使用2～3次。正常對照組和模型組中的大鼠從試驗(yàn)開始起即灌服等劑量的0.5%的羧甲基纖維素鈉懸浮液，連續(xù)21 d，而舒肝解郁組和氟西汀組中的大鼠從試驗(yàn)開始起即分別接受用0.5%的羧甲基纖維素鈉懸浮液配制的舒肝解郁膠囊和氟西汀分別為150 mg/（kg·d）和1.54 mg/（kg·d），相當(dāng)于60 kg成人等效量，連續(xù)灌服21 d。

1.2.2樣本采集應(yīng)激21 d后，第22天各組大鼠斷頭處死，在冰上迅速剝離大腦，置于預(yù)冷的PBS緩沖液中浸泡5 min，參考大鼠腦部的解剖圖譜［4］，隨即在冰面上迅速分離出大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）及海馬CA3組織，分裝于冷凍管中，置于液氮中保存?zhèn)錅y。

1.2.3色譜測定用標(biāo)準(zhǔn)液和蛋白沉淀工作液的配制精密稱取5-HT、5-HIAA、DA、DOPAC和HVA標(biāo)準(zhǔn)品各1～5 mg，分別溶于10～50 mL超純水中，濃度為105μg/L，用于上述神經(jīng)遞質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)品儲備液。標(biāo)準(zhǔn)品儲備液配置后迅速分裝好并置于-70℃冰箱避光保存。實(shí)驗(yàn)前使用超純水將以上標(biāo)準(zhǔn)品儲備液稀釋成不同濃度梯度的混和標(biāo)準(zhǔn)液。以0.1 mol/L的高氯酸溶液（含EDTA 0.04%、焦亞硫酸鈉0.04%）作為蛋白沉淀工作液。該液與混合標(biāo)準(zhǔn)液置于4℃冰箱可保存2周左右，使用前采用超聲脫氣并用0.22μm濾膜過濾。

1.2.4腦組織勻漿樣本制備從液氮中取出腦組織并稱質(zhì)量，在每100 mg腦組織中準(zhǔn)確加入1 mL預(yù)冷的蛋白沉淀工作液，及時在冰浴下快速玻璃勻漿，緊接著于4℃下14 000 g離心15 min，留取上清液20μL，以0.22μm針頭過濾器過濾后即可進(jìn)樣分析。

1.2.5色譜條件色譜柱型號：ESA HR-80（4.6 mm×80 mm）；預(yù)柱型號：ESA MD-150（3.2 mm× 150 mm）；流動相：檸檬酸三鈉69.40 mmol/L、含一水合檸檬酸63.51 mmol/L、EDTA 0.13 mmol/L、1-庚烷磺酸鈉1.3 mmol/L、甲醇6%的混合液，pH 3.0；4通道庫侖電化學(xué)檢測電勢為：-150 mV、100 mV、 300 mV、500 mV；液相流速：0.8 mL/min；樣品進(jìn)樣量：20μL；色譜柱溫：30℃。

1.2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各組數(shù)據(jù)均以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤”（Mean±SEM）來表示。統(tǒng)計(jì)處理采用單因素方差分析（ANOVA）；若存在差異，則需進(jìn)行兩兩比較，采用Levene檢驗(yàn)方法進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊時采用Post Hot方法檢驗(yàn)，方差不齊時用Tamhane's T2方法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1抑郁模型大鼠mPFC區(qū)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物濃度的變化

結(jié)果顯示，模型組與正常對照組比較，大鼠mPFC區(qū)的5-HT、5-HIAA、DA和HVA的濃度均顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），DOPAC濃度無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與模型組比較，舒肝解郁組和氟西汀組大鼠mPFC區(qū)的5-HT、DA和HVA的濃度顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05），DOPAC和5-HIAA濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；舒肝解郁組和氟西汀組兩組對照，大鼠mPFC區(qū)各神經(jīng)遞質(zhì)濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見表1。

表1　各組大鼠mPFC區(qū)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物的濃度（n=7，±s，ng/mL）

表1　各組大鼠mPFC區(qū)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物的濃度（n=7，±s，ng/mL）

注：與正常對照組比較，**P＜0.01；與模型組比較，##P＜0.01，#P＜0.05。

組別正常對照組模型組氟西汀組舒肝解郁組FP 5-HT 121.37±17.05 52.40±6.12** 137.6±17.07##96.34±5.74#8.228 0.001 5-HIAA 413.6±28.06 284.4±22.91** 362.8±27.07 335.3±29.42 3.571 0.029 DA 58.42±10.80 18.98±4.13** 41.07±8.26##45.22±6.0##4.296 0.015 DOPAC 81.57±10.47 75.66±8.63 81.16±9.46 77.74±6.49 0.203 0.893 HVA 414.14±30.57 253.29±30.84** 377.99±21.40##352.39±22.23#4.515 0.012

2.2抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物的濃度變化

研究結(jié)果顯示，模型組與正常對照組比較，大鼠海馬DA、5-HT和5-HIAA的濃度均顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而DOPAC和HVA濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與模型組比較，舒肝解郁組和氟西汀組大鼠海馬DA、5-HT和5-HIAA濃度顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而DOPAC和HVA濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；舒肝解郁組和氟西汀組兩組之間比較，大鼠海馬各神經(jīng)遞質(zhì)濃度均無顯著性差異（P＞0.05），見表2。

3　討論

許多研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激是抑郁癥重要發(fā)病因素，故本研究采用CUMS結(jié)合孤養(yǎng)建立抑郁大鼠模型，該模型被廣泛應(yīng)用于抗抑郁藥物作用機(jī)制的研究。本課題組在前面的行為學(xué)研究結(jié)果顯示［5］，CUMS結(jié)合孤養(yǎng)建立的抑郁動物模型建模成功，舒肝解郁膠囊同氟西汀一樣能有效改善抑郁模型大鼠的抑郁癥狀，具有抗抑郁作用，療效與氟西汀相當(dāng)。

表2　各組大鼠海馬CA3區(qū)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物的濃度（n=7，±s，ng/mL）

表2　各組大鼠海馬CA3區(qū)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物的濃度（n=7，±s，ng/mL）

注：與正常對照組比較，*P＜0.05；與模型組比較，#P＜0.05。

組別正常對照組模型組氟西汀組舒肝解郁組F值P值5-HT 170.54±18.62 98.83±10.50* 200.75±27.49#188.14±21.23#4.537 0.012 5-HIAA 519.22±81.02 339.73±37.88* 514.90±34.87#494.29±31.43#3.817 0.025 DA 35.55±6.21 10.96±1.12* 31.25±9.77#30.98±4.49#3.534 0.030 DOPAC 110.27±9.34 96.59±7.50 106.18±20.49 100.65±8.03 0.291 0.831 HVA 927.91±57.02 832.32±63.88 1368.63±174.25 1104.42±169.90 0.387 0.764

前額葉皮質(zhì)、海馬CA3是調(diào)節(jié)情緒及情緒反應(yīng)的重要神經(jīng)解剖基礎(chǔ)［6］。前額葉皮質(zhì)是情緒中樞通路的重要環(huán)節(jié)之一，是應(yīng)激時易累及損傷的主要靶區(qū)［7］。研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激反應(yīng)中，尤其是海馬的CA3區(qū)是一個對應(yīng)激極度敏感的亞區(qū)，慢性應(yīng)激能引起海馬CA3區(qū)神經(jīng)元萎縮和丟失及抑制齒狀回顆粒細(xì)胞的形成［8］，海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能損傷可能是抑郁癥發(fā)病的主要原因之一。

5-HT和DA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，5-HIAA是5-HT的代謝產(chǎn)物，DOPAC和HVA是DA的代謝產(chǎn)物。腦內(nèi)的5-HT、DA神經(jīng)遞質(zhì)濃度的變化與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，抑郁癥的發(fā)病可能與神經(jīng)遞質(zhì)的濃度變化或各神經(jīng)遞質(zhì)之間的穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)［9-10］。最新研究發(fā)現(xiàn)［11］認(rèn)為血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物可反映大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的平衡狀態(tài)，其水平變化可作為抑郁癥診斷生物標(biāo)志的一個重要參考指標(biāo)。Oqendo MA等［12］研究證實(shí)抑郁癥患者多伴有5-HT含量下降，抑郁癥及自殺行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)主要是5-HT系統(tǒng)異常。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［13］CUMS抑郁模型大鼠前額葉皮質(zhì)及海馬CA3區(qū)的DA和5-HT水平顯著降低，而且研究也發(fā)現(xiàn)［14］其代謝產(chǎn)物在海馬CA3區(qū)的濃度也顯著降低。

Malberg JE等［15］發(fā)現(xiàn)長期抗抑郁藥可增加體內(nèi)5-HT濃度，并能促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)元的凋亡，海馬神經(jīng)的可塑性增強(qiáng)，從而促進(jìn)抑郁癥患者的恢復(fù)和癥狀緩解，如臨床上使用的抗抑郁藥物氟西汀可以通過抑制5-HT再攝取來發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。許多研究［9，16］表明具有抗抑郁作用的中藥，能提高腦組織一種或多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和（或）其代謝產(chǎn)物來發(fā)揮抗抑郁作用。姚迪等［17］研究發(fā)現(xiàn)舒肝解郁飲的抗抑郁機(jī)制與調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA及其代謝物的含量有關(guān)。張慶建等［18］發(fā)現(xiàn)高濃度的金絲桃黃酮可能通過升高腦垂體和腦干中的5-HT、DA、NE濃度而產(chǎn)生抗抑郁作用。動物實(shí)驗(yàn)研究［19-20］發(fā)現(xiàn)刺五加提取物能提高抑郁模型大鼠5-HT和NE表達(dá)水平。

本研究結(jié)果顯示：模型組與正常對照組比較，大鼠mPFC區(qū)5-HT、5-HIAA和DA、HVA的濃度均顯著降低，而DOPAC濃度無顯著差異；舒肝解郁膠囊和氟西汀干預(yù)21 d后與對照組比較，神經(jīng)遞質(zhì)濃度無顯著性差異，而與模型組比較，5-HT和DA、HVA濃度顯著升高，以上結(jié)果表明CUMS結(jié)合孤養(yǎng)的抑郁模型大鼠mPFC區(qū)可能存在5-HT和DA遞質(zhì)系統(tǒng)的功能減退及DA系統(tǒng)HVA代謝途徑受阻；而舒肝解郁膠囊和氟西汀治療后能提高抑郁模型大鼠mPFC區(qū)5-HT和DA遞質(zhì)系統(tǒng)功能，改善DA的HVA代謝通路活性。同時模型組與正常對照組比較發(fā)現(xiàn)大鼠海馬DA、5-HT和5-HIAA濃度顯著降低，舒肝解郁膠囊和氟西汀治療21 d后與模型組比較，大鼠海馬DA、5-HT和5-HIAA濃度明顯升高，與正常對照組比較無顯著性差異，說明CUMS結(jié)合孤養(yǎng)的抑郁模型大鼠海馬DA神經(jīng)遞質(zhì)生成不足，5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的功能明顯減退；提示舒肝解郁膠囊治療和氟西汀一樣可提高抑郁模型大鼠海馬DA的生成并增強(qiáng)5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)功能。

綜上所述，抑郁模型大鼠mPFC和海馬CA3區(qū)5-HT和DA遞質(zhì)系統(tǒng)功能減退；舒肝解郁膠囊治療可增強(qiáng)抑郁模型大鼠上述腦區(qū)5-HT和DA遞質(zhì)系統(tǒng)的功能，通過重新調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)水平而達(dá)到抗抑郁作用。

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（本文編輯楊瑛）

Effect of Shugan Jieyu Capsules on 5-HT，DA and their M etabolites in the Brain of Depression M odel Rats

FU Jinhua1，LIU Yong2
（1.Department of Psychiatry，Brain Hospital of Hunan Province，Changsha，Hunan 410007，China；2.Mental Health Institute，Second Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，Hunan 410011，China）

R285.5

A

doi：10.3969/j.issn.1674－070X.2016.06.012

2015-09-14

傅錦華，女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：精神病的藥理研究。