習(xí)楠+賀濤

由于國(guó)內(nèi)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)本身不很完善，目前尚未監(jiān)測(cè)到嗎丁啉的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但這不意味著風(fēng)險(xiǎn)不存在

常慶（化名）打開(kāi)藥箱，翻找能促進(jìn)消化的藥。幾步之遙，他的妻子正因胃脹在屋中來(lái)回踱步。

過(guò)去20多年間，嗎丁啉一直是常家面臨這種情況時(shí)的首選，不管發(fā)生胃部不適的是常慶自己，還是他的家人。

“嗎丁啉是常備藥，甚至有點(diǎn)兒萬(wàn)能。”常慶說(shuō)，“家里誰(shuí)胃難受，首先想到的就是它?！?/p>

對(duì)嗎丁啉的信任，早在他年幼時(shí)就生了根——“消化不良找嗎丁啉幫忙”的廣告語(yǔ)以及其中的卡通形象，是他為數(shù)不多仍能記起的老廣告。

在中國(guó)公眾家庭常備藥品中，嗎丁啉無(wú)疑是一款明星藥品。

現(xiàn)在，常慶面臨新的選擇，因?yàn)椤白罱荚谡f(shuō)嗎丁啉不安全”。

近期，一篇質(zhì)疑嗎丁啉安全性的文章稱(chēng)，“嗎丁啉在美國(guó)是非法藥物，我們竟然把它當(dāng)成常備藥”，并指出在美國(guó)、加拿大、歐盟等國(guó)家和地區(qū)，相關(guān)監(jiān)管部門(mén)曾多次強(qiáng)調(diào)它造成的心律失常、心臟驟停、猝死等嚴(yán)重不良反應(yīng)，禁止其進(jìn)入市場(chǎng)，但它在我們身邊的藥店是可輕松購(gòu)得的非處方藥。

嗎丁啉引發(fā)不良反應(yīng)及其安全性問(wèn)題進(jìn)入公眾視野，并非第一次。

與以往不同的是，經(jīng)過(guò)社交媒體轉(zhuǎn)發(fā)、媒體報(bào)道，關(guān)注嗎丁啉的普通公眾數(shù)量短時(shí)間內(nèi)飛速上漲，被瞬間放大的不僅是信息本身，不少公眾已經(jīng)開(kāi)始考慮將嗎丁啉請(qǐng)出家庭藥箱。

根據(jù)2015年度中國(guó)非處方藥物協(xié)會(huì)公布的中國(guó)非處方藥的化學(xué)藥綜合排名，嗎丁啉在消化類(lèi)藥品中名列第二，在中國(guó)年銷(xiāo)售總額達(dá)6億元。

嗎丁啉占有較大市場(chǎng)份額，源于其知名度高，消費(fèi)者有點(diǎn)胃腸不舒服，習(xí)慣性地選用它，且國(guó)內(nèi)尚未監(jiān)測(cè)到其引發(fā)的心臟方面的不良反應(yīng)。一些消化內(nèi)科醫(yī)師認(rèn)為，在摸清患者自身情況、注意藥物配伍的基礎(chǔ)上，短時(shí)間、小劑量服用嗎丁啉，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率很小。

不過(guò)，由于國(guó)內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)本身不太完善，目前沒(méi)有監(jiān)測(cè)到嗎丁啉的嚴(yán)重不良反應(yīng)，并不意味著風(fēng)險(xiǎn)不存在。

嗎丁啉并非救命藥，針對(duì)的癥狀為非致命的，而心臟不良反應(yīng)卻有致命風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益，值得謹(jǐn)慎用藥或者選擇替代藥物。

風(fēng)險(xiǎn)是什么？

在常慶的記憶中，去藥店選購(gòu)嗎丁啉可以直接購(gòu)買(mǎi)，不經(jīng)藥師指導(dǎo)?！皼](méi)人主動(dòng)來(lái)說(shuō)應(yīng)該怎么吃、吃多少?！?/p>

這是絕大多數(shù)公眾自行購(gòu)買(mǎi)嗎丁啉時(shí)的常態(tài)。

嗎丁啉自1989年進(jìn)入中國(guó)，20多年后的今天，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥管理部門(mén)早將嗎丁啉歸為甲類(lèi)非處方藥，并將其列入國(guó)家基本藥物目錄，這意味著嗎丁啉無(wú)需醫(yī)生處方，但應(yīng)在藥店由執(zhí)業(yè)藥師或藥師指導(dǎo)下購(gòu)買(mǎi)和使用。

嗎丁啉有一個(gè)更專(zhuān)業(yè)的名字——多潘立酮（Domperidone）片，可以緩解因消化不良等引起的惡心、嘔吐癥狀，也作為復(fù)方產(chǎn)品治療暈動(dòng)病。1974年，它由美國(guó)楊森公司原創(chuàng)合成。五年后，在瑞士和聯(lián)邦德國(guó)獲準(zhǔn)上市，商品名正是“嗎丁啉”。

然而，因其引發(fā)心臟不適的風(fēng)險(xiǎn)，嗎丁啉的商業(yè)道路在越來(lái)越多的國(guó)家受阻。

1985年，歐洲藥品管理局（EMA）經(jīng)過(guò)為期一年的評(píng)估，撤銷(xiāo)了已經(jīng)上市六年的嗎丁啉注射劑，僅保留其口服制劑。

2002年起，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布過(guò)多個(gè)嗎丁啉引起心律失常等癥狀的報(bào)告，并提出警示性建議。

2004年6月起，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）多次公告稱(chēng)，該藥不是合法出售的人用藥物，從未批準(zhǔn)其上市銷(xiāo)售，且拒絕相應(yīng)的成品藥和原料藥進(jìn)入美國(guó)，因?yàn)椤霸撍幬锏膰?yán)重不良反應(yīng)包括心律失常、心臟驟停、猝死，這些都與多潘立酮在血液中較高的濃度有關(guān)”。

2014年9月，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）也取消其非處方藥牌照，只能作為處方藥使用。

對(duì)于嗎丁啉可能引發(fā)心臟不良反應(yīng)的原因，相關(guān)研究已有解釋。嗎丁啉屬于受體類(lèi)藥物，它通過(guò)與人體中的多巴胺受體2亞型相結(jié)合，并激活該受體，促進(jìn)胃排空。

評(píng)價(jià)受體類(lèi)藥物好壞的一個(gè)最重要指標(biāo)就是選擇性。選擇性好的受體類(lèi)藥物只和一種受體結(jié)合，對(duì)其他受體沒(méi)有影響或者影響很小。

嗎叮啉的問(wèn)題出在選擇性上面，它在影響胃腸道動(dòng)力相關(guān)受體的同時(shí)，也能和心臟中的一些受體結(jié)合，并產(chǎn)生作用。

根據(jù)相關(guān)研究，嗎丁啉對(duì)服用者心臟的影響主要表現(xiàn)在增加了室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)，而這類(lèi)心律失常有時(shí)存在致命的可能。

在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科主治醫(yī)師李長(zhǎng)青看來(lái)，嗎叮啉的危險(xiǎn)主要在對(duì)心臟的影響，這也是胃腸道動(dòng)力藥物的常見(jiàn)難題。胃腸道相關(guān)的不適程度對(duì)患者生活質(zhì)量的影響不亞于心臟病，但大多不會(huì)致命，“可一旦出現(xiàn)心血管方面的不良反應(yīng)，患者可能在短時(shí)間內(nèi)失去生命”。

也有醫(yī)生選擇繼續(xù)信任嗎丁啉。北京一位不愿具名的消化內(nèi)科主治醫(yī)師透露，“我和很多同事一直認(rèn)為嗎丁啉是安全性比較高的藥，也是我們?cè)陂_(kāi)處方時(shí)經(jīng)常會(huì)開(kāi)的藥?！彼f(shuō)，從業(yè)近十年，還未遇到因服用嗎丁啉引發(fā)不良反應(yīng)的案例，她的同事也沒(méi)有遇到引發(fā)心臟問(wèn)題的不良反應(yīng)。

面對(duì)近期對(duì)嗎丁啉服用安全性的質(zhì)疑，嗎丁啉最大的生產(chǎn)商西安楊森制藥有限公司曾回應(yīng)稱(chēng)，“基于對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的全面分析，我們相信，在嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū)使用的情況下，嗎丁啉（多潘立酮）是具有較好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比和良好耐受性的有效藥物，并且適宜作為非處方藥使用?！?/p>

李長(zhǎng)青認(rèn)為，即便嗎丁啉引發(fā)心臟不適的不良反應(yīng)發(fā)生幾率很小，但與生命相權(quán)衡，“這種風(fēng)險(xiǎn)也是不能接受的”。實(shí)際上，市面上能夠替代嗎丁啉的藥物很多。

全國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)專(zhuān)家孫忠實(shí)稱(chēng)，嗎丁啉屬于促進(jìn)胃功能藥物的第二代，現(xiàn)在已經(jīng)有了第三代藥物，但價(jià)格比嗎丁啉貴，而且多是處方藥，患者不能輕易得到。

這些升級(jí)換代的藥物的好處是，雖可能引起一般的胃腸道方面的不良反應(yīng)，但目前心臟方面的嚴(yán)重不良反應(yīng)很少。

國(guó)內(nèi)為何還在用？

盡管沒(méi)有出現(xiàn)因服用嗎丁啉產(chǎn)生的不良反應(yīng)，也沒(méi)有監(jiān)管部門(mén)的警示，但已有戒心的常慶一家，最終還是決定棄用嗎丁啉。

歐美國(guó)家多次因嗎丁啉可能引發(fā)的不良反應(yīng)，做出規(guī)范措施或發(fā)布警示。從2007年開(kāi)始，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）以藥物警戒快訊的形式，多次在其官方網(wǎng)站發(fā)布國(guó)外的相關(guān)警示信息或報(bào)道。

《財(cái)經(jīng)》記者查詢(xún)CFDA網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的70期藥品不良反應(yīng)通報(bào)信息中，尚未有嗎丁啉可能引發(fā)心臟病風(fēng)險(xiǎn)的不良反應(yīng)報(bào)告。

中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物流行病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員曾繁典教授曾對(duì)媒體表示，多潘立酮并無(wú)心臟病方面不良反應(yīng)提示的文件，其在中國(guó)是一個(gè)應(yīng)用很久的品種，其安全性、有效性以及臨床醫(yī)生的推薦力度都比較高。

曾繁典主編的《藥物流行病學(xué)》和《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》雜志發(fā)表過(guò)嗎丁啉不良反應(yīng)的回顧性分析研究，結(jié)果表明，其不良反應(yīng)主要集中在輕微消化道和中樞神經(jīng)不良反應(yīng)。

《財(cái)經(jīng)》記者檢索發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)關(guān)于嗎丁啉的不良反應(yīng)案例也屈指可數(shù)。

1999年，《藥物不良反應(yīng)雜志》曾刊載了來(lái)自天津武警部隊(duì)指揮學(xué)院醫(yī)院的3例不良反應(yīng)案例。1995年3月至1999年5月，該院應(yīng)用嗎丁啉治療800余例男性胃部疾病患者，其中3例出現(xiàn)乳房增大，伴有腫脹疼痛，停藥后逐漸恢復(fù)正常。美國(guó)FDA曾告誡該國(guó)女性不該從其他國(guó)家獲取多潘立酮并將其作為催乳藥使用。

2008年，北京大學(xué)第一醫(yī)院消化科的一項(xiàng)研究，選取2006年7月至12月全國(guó)31個(gè)中心具有消化不良癥狀的門(mén)診患者2067例，連續(xù)用藥兩周，共有26例受試者出現(xiàn)不良事件，占總例數(shù)的1.26%，且均為輕中度，主要為頭暈和溢乳。

該研究認(rèn)為，“嗎丁啉治療消化不良安全性良好，不良事件發(fā)生率低?！?/p>

藥品的不良事件，是指藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。

當(dāng)一種不良事件經(jīng)評(píng)價(jià)，有理由認(rèn)為與所服用的藥物有關(guān)，才稱(chēng)為藥物的不良反應(yīng)，包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)及特異質(zhì)反應(yīng)等。

孫忠實(shí)分析，國(guó)外監(jiān)測(cè)到嗎丁啉對(duì)于心臟帶來(lái)的不良反應(yīng)案例，而國(guó)內(nèi)幾乎沒(méi)有，關(guān)鍵是國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的使用劑量比歐洲要小得多。

西安楊森在給《財(cái)經(jīng)》記者的回復(fù)中表示，中國(guó)與歐洲在用藥習(xí)慣方面有明顯差異，“多潘立酮是10毫克一片，歐洲以前的服用劑量是一次吃?xún)善惶?次，日服用劑量達(dá)到80毫克，而中國(guó)的推薦劑量是每次一片，一天3次，日服用劑量只有30毫克。從中國(guó)醫(yī)生處方的數(shù)據(jù)顯示，也是一天30毫克，療程在1周至2周?！?/p>

在2014年4月，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）完成了一項(xiàng)對(duì)含多潘立酮藥物的評(píng)估，并據(jù)此建議在全歐盟范圍內(nèi)變更其使用適應(yīng)癥，限制其僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，在兒童使用中限制劑量并根據(jù)體重謹(jǐn)慎調(diào)整劑量；且建議在成人和體重超過(guò)35公斤的青少年中將劑量減小至10毫克，每日最多3次，服用不超過(guò)1周。這一減小后的推薦用量與國(guó)內(nèi)的獲批劑量是相同的。

北大醫(yī)院消化內(nèi)科副主任醫(yī)師田宇告訴《財(cái)經(jīng)》記者，在國(guó)內(nèi)，嗎丁啉一般是腸胃不舒服了吃一片，不是長(zhǎng)期規(guī)律服用，同時(shí)每次服用的劑量不是很大，它相對(duì)是安全的，所以才被廣泛使用，“我們?cè)诮o患者開(kāi)藥時(shí)，也會(huì)詳細(xì)了解患者是否有心臟病史等情況?！?/p>

田宇同時(shí)認(rèn)為，盡管嗎丁啉在心血管方面引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)在中國(guó)實(shí)屬罕見(jiàn)，但來(lái)自國(guó)外的警示信息，對(duì)于消化內(nèi)科醫(yī)生以及藥師而言，至少有提示意義。

實(shí)際上，嗎丁啉的濫用是一個(gè)世界性的問(wèn)題，不止中國(guó)一家。李長(zhǎng)青介紹，即便在加拿大衛(wèi)生部發(fā)布警示之后嗎丁啉用藥已經(jīng)少了很多，但2014年的調(diào)查顯示仍有三分之一的比例屬于非適應(yīng)癥用藥。

不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)需加強(qiáng)

對(duì)于嗎丁啉在中國(guó)較低的不良反應(yīng)率，亦有業(yè)內(nèi)人士指出，除對(duì)嗎丁啉的推薦劑量較低外，還有一個(gè)因素是中國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不夠完善，已經(jīng)發(fā)生的藥品不良反應(yīng)未能如實(shí)統(tǒng)計(jì)進(jìn)來(lái)。

針對(duì)近年來(lái)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心關(guān)于嗎丁啉的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，《財(cái)經(jīng)》記者向CFDA進(jìn)行咨詢(xún)，尚未收到回復(fù)。

不良反應(yīng)報(bào)告是發(fā)現(xiàn)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的重要依據(jù)。

2016年7月，CFDA發(fā)布《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2015年）》顯示，2015年，全國(guó)不良反應(yīng)報(bào)告139.8萬(wàn)份，較2014年增長(zhǎng)5.3%，其中，新的藥品不良反應(yīng)和嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報(bào)告39.3萬(wàn)份，占同期報(bào)告總數(shù)的28.2%。

“新的不良反應(yīng)”指藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的不良反應(yīng)，說(shuō)明書(shū)中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說(shuō)明書(shū)描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理。

世界衛(wèi)生組織（WHO）要求，藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)是每百萬(wàn)人口報(bào)告表數(shù)400份至600份；嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告不低于30%。

在美國(guó)，約九成藥品不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)自制藥企業(yè)。國(guó)內(nèi)的不良反應(yīng)報(bào)告占比最多的是醫(yī)療機(jī)構(gòu)。《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2015年）》顯示，醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的不良反應(yīng)報(bào)告占82.2%，藥品生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告占1.4%，經(jīng)營(yíng)企業(yè)報(bào)告占16%，個(gè)人及其他來(lái)源的報(bào)告占0.4%。

中國(guó)和英國(guó)均采用自發(fā)報(bào)告的形式來(lái)上報(bào)藥品不良反應(yīng)。

2011年至2012年，英國(guó)報(bào)告的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告占比為94%。英國(guó)采用黃卡制度，醫(yī)師和患者可通過(guò)郵件、電話(huà)、網(wǎng)站等途徑遞交黃卡以報(bào)告不良反應(yīng)。中國(guó)的藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過(guò)《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》向各地不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告藥品不良反應(yīng)。

孫忠實(shí)分析，從相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，中國(guó)每年的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量雖然逐年增加，但仍不能反映真實(shí)情況。

不良反應(yīng)報(bào)告的價(jià)值就在于其中嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例，這是衡量一個(gè)藥品安全性的關(guān)鍵指標(biāo)。

孫忠實(shí)曾對(duì)媒體表示，中國(guó)嚴(yán)重不良反應(yīng)樣本不足，“導(dǎo)致至今沒(méi)有拿出一個(gè)像樣的藥品監(jiān)測(cè)結(jié)果警示全球，對(duì)于藥品撤市都是參照美國(guó)FDA或歐洲藥品委員會(huì)的結(jié)論行事”。

目前，對(duì)于藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)廠(chǎng)商沒(méi)有上報(bào)不良反應(yīng)的行為，國(guó)內(nèi)尚無(wú)嚴(yán)厲的懲罰措施。

藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)廠(chǎng)商缺乏動(dòng)力去如實(shí)統(tǒng)計(jì)上報(bào)不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)。

即便是醫(yī)院，也會(huì)不時(shí)出現(xiàn)漏報(bào)情況。

對(duì)于藥物不良反應(yīng)上報(bào)，通常由醫(yī)生判斷其與藥物的關(guān)系，如果判斷與服用藥物有關(guān)，需填寫(xiě)表格后報(bào)送給醫(yī)院藥劑科，藥劑科核實(shí)，然后再逐級(jí)上報(bào)。然而，“門(mén)診醫(yī)生很忙，一些輕微的、普通的不良反應(yīng)，患者或者沒(méi)有主動(dòng)向醫(yī)生提起，醫(yī)生又無(wú)暇顧及，這樣就會(huì)造成漏報(bào)。通常情況，很?chē)?yán)重的、與藥物有直接關(guān)系的不良反應(yīng)才會(huì)被上報(bào)?！币晃槐本┠橙揍t(yī)院消化內(nèi)科主治醫(yī)師告訴《財(cái)經(jīng)》記者。

由于醫(yī)患關(guān)系的緊張，也使一些醫(yī)生或醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于嚴(yán)重不良反應(yīng)的上報(bào)顧慮重重，擔(dān)心引發(fā)患者不滿(mǎn)甚至是醫(yī)患沖突。

此外，由于嗎丁啉是非處方藥，大量像常慶這樣的個(gè)人購(gòu)買(mǎi)和服用的行為游離于監(jiān)測(cè)體系之外，即使發(fā)生不良反應(yīng)，也很難被納入藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的統(tǒng)計(jì)報(bào)告。

上述《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2015年）》也坦承，因漏報(bào)、填寫(xiě)不規(guī)范、缺乏詳細(xì)信息、無(wú)法計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率等原因，中國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)收集的數(shù)據(jù)存在一定的局限性。

目前在中國(guó)和很多已批準(zhǔn)使用嗎丁啉的國(guó)家，立即禁用并不現(xiàn)實(shí)，因此在用藥時(shí)需要謹(jǐn)慎。

警示的目的就是提高用藥的安全性，因?yàn)閱岫∵槍?duì)的癥狀為非致命，而心臟不良事件卻有致命風(fēng)險(xiǎn)，所以用藥更應(yīng)非常謹(jǐn)慎。

李長(zhǎng)青還認(rèn)為醫(yī)務(wù)人員要充分了解嗎丁啉可能引起的不良反應(yīng)，他說(shuō)，“醫(yī)生提前告知病患可能引起的不良反應(yīng)，也可以避免一部分不良事件發(fā)生之后的糾紛”。