習楠+賀濤

由于國內藥物不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡本身不很完善，目前尚未監(jiān)測到嗎丁啉的嚴重不良反應，但這不意味著風險不存在

常慶（化名）打開藥箱，翻找能促進消化的藥。幾步之遙，他的妻子正因胃脹在屋中來回踱步。

過去20多年間，嗎丁啉一直是常家面臨這種情況時的首選，不管發(fā)生胃部不適的是常慶自己，還是他的家人。

“嗎丁啉是常備藥，甚至有點兒萬能。”常慶說，“家里誰胃難受，首先想到的就是它?！?/p>

對嗎丁啉的信任，早在他年幼時就生了根——“消化不良找嗎丁啉幫忙”的廣告語以及其中的卡通形象，是他為數(shù)不多仍能記起的老廣告。

在中國公眾家庭常備藥品中，嗎丁啉無疑是一款明星藥品。

現(xiàn)在，常慶面臨新的選擇，因為“最近都在說嗎丁啉不安全”。

近期，一篇質疑嗎丁啉安全性的文章稱，“嗎丁啉在美國是非法藥物，我們竟然把它當成常備藥”，并指出在美國、加拿大、歐盟等國家和地區(qū)，相關監(jiān)管部門曾多次強調它造成的心律失常、心臟驟停、猝死等嚴重不良反應，禁止其進入市場，但它在我們身邊的藥店是可輕松購得的非處方藥。

嗎丁啉引發(fā)不良反應及其安全性問題進入公眾視野，并非第一次。

與以往不同的是，經過社交媒體轉發(fā)、媒體報道，關注嗎丁啉的普通公眾數(shù)量短時間內飛速上漲，被瞬間放大的不僅是信息本身，不少公眾已經開始考慮將嗎丁啉請出家庭藥箱。

根據(jù)2015年度中國非處方藥物協(xié)會公布的中國非處方藥的化學藥綜合排名，嗎丁啉在消化類藥品中名列第二，在中國年銷售總額達6億元。

嗎丁啉占有較大市場份額，源于其知名度高，消費者有點胃腸不舒服，習慣性地選用它，且國內尚未監(jiān)測到其引發(fā)的心臟方面的不良反應。一些消化內科醫(yī)師認為，在摸清患者自身情況、注意藥物配伍的基礎上，短時間、小劑量服用嗎丁啉，出現(xiàn)嚴重不良反應的幾率很小。

不過，由于國內藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡本身不太完善，目前沒有監(jiān)測到嗎丁啉的嚴重不良反應，并不意味著風險不存在。

嗎丁啉并非救命藥，針對的癥狀為非致命的，而心臟不良反應卻有致命風險，權衡風險和收益，值得謹慎用藥或者選擇替代藥物。

風險是什么？

在常慶的記憶中，去藥店選購嗎丁啉可以直接購買，不經藥師指導。“沒人主動來說應該怎么吃、吃多少。”

這是絕大多數(shù)公眾自行購買嗎丁啉時的常態(tài)。

嗎丁啉自1989年進入中國，20多年后的今天，國內醫(yī)藥管理部門早將嗎丁啉歸為甲類非處方藥，并將其列入國家基本藥物目錄，這意味著嗎丁啉無需醫(yī)生處方，但應在藥店由執(zhí)業(yè)藥師或藥師指導下購買和使用。

嗎丁啉有一個更專業(yè)的名字——多潘立酮（Domperidone）片，可以緩解因消化不良等引起的惡心、嘔吐癥狀，也作為復方產品治療暈動病。1974年，它由美國楊森公司原創(chuàng)合成。五年后，在瑞士和聯(lián)邦德國獲準上市，商品名正是“嗎丁啉”。

然而，因其引發(fā)心臟不適的風險，嗎丁啉的商業(yè)道路在越來越多的國家受阻。

1985年，歐洲藥品管理局（EMA）經過為期一年的評估，撤銷了已經上市六年的嗎丁啉注射劑，僅保留其口服制劑。

2002年起，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布過多個嗎丁啉引起心律失常等癥狀的報告，并提出警示性建議。

2004年6月起，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）多次公告稱，該藥不是合法出售的人用藥物，從未批準其上市銷售，且拒絕相應的成品藥和原料藥進入美國，因為“該藥物的嚴重不良反應包括心律失常、心臟驟停、猝死，這些都與多潘立酮在血液中較高的濃度有關”。

2014年9月，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）也取消其非處方藥牌照，只能作為處方藥使用。

對于嗎丁啉可能引發(fā)心臟不良反應的原因，相關研究已有解釋。嗎丁啉屬于受體類藥物，它通過與人體中的多巴胺受體2亞型相結合，并激活該受體，促進胃排空。

評價受體類藥物好壞的一個最重要指標就是選擇性。選擇性好的受體類藥物只和一種受體結合，對其他受體沒有影響或者影響很小。

嗎叮啉的問題出在選擇性上面，它在影響胃腸道動力相關受體的同時，也能和心臟中的一些受體結合，并產生作用。

根據(jù)相關研究，嗎丁啉對服用者心臟的影響主要表現(xiàn)在增加了室性心動過速的風險，而這類心律失常有時存在致命的可能。

在山東大學齊魯醫(yī)院消化內科主治醫(yī)師李長青看來，嗎叮啉的危險主要在對心臟的影響，這也是胃腸道動力藥物的常見難題。胃腸道相關的不適程度對患者生活質量的影響不亞于心臟病，但大多不會致命，“可一旦出現(xiàn)心血管方面的不良反應，患者可能在短時間內失去生命”。

也有醫(yī)生選擇繼續(xù)信任嗎丁啉。北京一位不愿具名的消化內科主治醫(yī)師透露，“我和很多同事一直認為嗎丁啉是安全性比較高的藥，也是我們在開處方時經常會開的藥。”她說，從業(yè)近十年，還未遇到因服用嗎丁啉引發(fā)不良反應的案例，她的同事也沒有遇到引發(fā)心臟問題的不良反應。

面對近期對嗎丁啉服用安全性的質疑，嗎丁啉最大的生產商西安楊森制藥有限公司曾回應稱，“基于對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的全面分析，我們相信，在嚴格遵照說明書使用的情況下，嗎丁啉（多潘立酮）是具有較好的獲益風險比和良好耐受性的有效藥物，并且適宜作為非處方藥使用?！?/p>

李長青認為，即便嗎丁啉引發(fā)心臟不適的不良反應發(fā)生幾率很小，但與生命相權衡，“這種風險也是不能接受的”。實際上，市面上能夠替代嗎丁啉的藥物很多。

全國合理用藥監(jiān)測網(wǎng)專家孫忠實稱，嗎丁啉屬于促進胃功能藥物的第二代，現(xiàn)在已經有了第三代藥物，但價格比嗎丁啉貴，而且多是處方藥，患者不能輕易得到。

這些升級換代的藥物的好處是，雖可能引起一般的胃腸道方面的不良反應，但目前心臟方面的嚴重不良反應很少。

國內為何還在用？

盡管沒有出現(xiàn)因服用嗎丁啉產生的不良反應，也沒有監(jiān)管部門的警示，但已有戒心的常慶一家，最終還是決定棄用嗎丁啉。

歐美國家多次因嗎丁啉可能引發(fā)的不良反應，做出規(guī)范措施或發(fā)布警示。從2007年開始，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）以藥物警戒快訊的形式，多次在其官方網(wǎng)站發(fā)布國外的相關警示信息或報道。

《財經》記者查詢CFDA網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)，國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的70期藥品不良反應通報信息中，尚未有嗎丁啉可能引發(fā)心臟病風險的不良反應報告。

中國藥學會藥物流行病學專業(yè)委員會副主任委員曾繁典教授曾對媒體表示，多潘立酮并無心臟病方面不良反應提示的文件，其在中國是一個應用很久的品種，其安全性、有效性以及臨床醫(yī)生的推薦力度都比較高。

曾繁典主編的《藥物流行病學》和《醫(yī)藥導報》雜志發(fā)表過嗎丁啉不良反應的回顧性分析研究，結果表明，其不良反應主要集中在輕微消化道和中樞神經不良反應。

《財經》記者檢索發(fā)現(xiàn)，國內關于嗎丁啉的不良反應案例也屈指可數(shù)。

1999年，《藥物不良反應雜志》曾刊載了來自天津武警部隊指揮學院醫(yī)院的3例不良反應案例。1995年3月至1999年5月，該院應用嗎丁啉治療800余例男性胃部疾病患者，其中3例出現(xiàn)乳房增大，伴有腫脹疼痛，停藥后逐漸恢復正常。美國FDA曾告誡該國女性不該從其他國家獲取多潘立酮并將其作為催乳藥使用。

2008年，北京大學第一醫(yī)院消化科的一項研究，選取2006年7月至12月全國31個中心具有消化不良癥狀的門診患者2067例，連續(xù)用藥兩周，共有26例受試者出現(xiàn)不良事件，占總例數(shù)的1.26%，且均為輕中度，主要為頭暈和溢乳。

該研究認為，“嗎丁啉治療消化不良安全性良好，不良事件發(fā)生率低。”

藥品的不良事件，是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。

當一種不良事件經評價，有理由認為與所服用的藥物有關，才稱為藥物的不良反應，包括副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應、變態(tài)反應及特異質反應等。

孫忠實分析，國外監(jiān)測到嗎丁啉對于心臟帶來的不良反應案例，而國內幾乎沒有，關鍵是國內批準的使用劑量比歐洲要小得多。

西安楊森在給《財經》記者的回復中表示，中國與歐洲在用藥習慣方面有明顯差異，“多潘立酮是10毫克一片，歐洲以前的服用劑量是一次吃兩片，一天4次，日服用劑量達到80毫克，而中國的推薦劑量是每次一片，一天3次，日服用劑量只有30毫克。從中國醫(yī)生處方的數(shù)據(jù)顯示，也是一天30毫克，療程在1周至2周?！?/p>

在2014年4月，歐洲藥品管理局藥物警戒風險評估委員會（PRAC）完成了一項對含多潘立酮藥物的評估，并據(jù)此建議在全歐盟范圍內變更其使用適應癥，限制其僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，在兒童使用中限制劑量并根據(jù)體重謹慎調整劑量；且建議在成人和體重超過35公斤的青少年中將劑量減小至10毫克，每日最多3次，服用不超過1周。這一減小后的推薦用量與國內的獲批劑量是相同的。

北大醫(yī)院消化內科副主任醫(yī)師田宇告訴《財經》記者，在國內，嗎丁啉一般是腸胃不舒服了吃一片，不是長期規(guī)律服用，同時每次服用的劑量不是很大，它相對是安全的，所以才被廣泛使用，“我們在給患者開藥時，也會詳細了解患者是否有心臟病史等情況?！?/p>

田宇同時認為，盡管嗎丁啉在心血管方面引起的嚴重不良反應在中國實屬罕見，但來自國外的警示信息，對于消化內科醫(yī)生以及藥師而言，至少有提示意義。

實際上，嗎丁啉的濫用是一個世界性的問題，不止中國一家。李長青介紹，即便在加拿大衛(wèi)生部發(fā)布警示之后嗎丁啉用藥已經少了很多，但2014年的調查顯示仍有三分之一的比例屬于非適應癥用藥。

不良反應監(jiān)測需加強

對于嗎丁啉在中國較低的不良反應率，亦有業(yè)內人士指出，除對嗎丁啉的推薦劑量較低外，還有一個因素是中國藥品不良反應監(jiān)測體系不夠完善，已經發(fā)生的藥品不良反應未能如實統(tǒng)計進來。

針對近年來國家藥品不良反應監(jiān)測中心關于嗎丁啉的不良反應報告數(shù)據(jù)監(jiān)測結果，《財經》記者向CFDA進行咨詢，尚未收到回復。

不良反應報告是發(fā)現(xiàn)藥品安全風險的重要依據(jù)。

2016年7月，CFDA發(fā)布《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2015年）》顯示，2015年，全國不良反應報告139.8萬份，較2014年增長5.3%，其中，新的藥品不良反應和嚴重藥品不良反應報告39.3萬份，占同期報告總數(shù)的28.2%。

“新的不良反應”指藥品說明書中未載明的不良反應，說明書中已有描述，但不良反應發(fā)生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。

世界衛(wèi)生組織（WHO）要求，藥物不良反應的監(jiān)測標準是每百萬人口報告表數(shù)400份至600份；嚴重不良反應報告不低于30%。

在美國，約九成藥品不良反應報告來自制藥企業(yè)。國內的不良反應報告占比最多的是醫(yī)療機構?！秶宜幤凡涣挤磻O(jiān)測年度報告（2015年）》顯示，醫(yī)療機構上報的不良反應報告占82.2%，藥品生產企業(yè)報告占1.4%，經營企業(yè)報告占16%，個人及其他來源的報告占0.4%。

中國和英國均采用自發(fā)報告的形式來上報藥品不良反應。

2011年至2012年，英國報告的嚴重不良反應報告占比為94%。英國采用黃卡制度，醫(yī)師和患者可通過郵件、電話、網(wǎng)站等途徑遞交黃卡以報告不良反應。中國的藥品生產、經營企業(yè)和各級醫(yī)療機構通過《藥品不良反應/事件報告表》向各地不良反應監(jiān)測中心報告藥品不良反應。

孫忠實分析，從相關統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，中國每年的不良反應報告數(shù)量雖然逐年增加，但仍不能反映真實情況。

不良反應報告的價值就在于其中嚴重不良反應的比例，這是衡量一個藥品安全性的關鍵指標。

孫忠實曾對媒體表示，中國嚴重不良反應樣本不足，“導致至今沒有拿出一個像樣的藥品監(jiān)測結果警示全球，對于藥品撤市都是參照美國FDA或歐洲藥品委員會的結論行事”。

目前，對于藥品生產、經營廠商沒有上報不良反應的行為，國內尚無嚴厲的懲罰措施。

藥品生產、經營廠商缺乏動力去如實統(tǒng)計上報不良反應，尤其是嚴重不良反應。

即便是醫(yī)院，也會不時出現(xiàn)漏報情況。

對于藥物不良反應上報，通常由醫(yī)生判斷其與藥物的關系，如果判斷與服用藥物有關，需填寫表格后報送給醫(yī)院藥劑科，藥劑科核實，然后再逐級上報。然而，“門診醫(yī)生很忙，一些輕微的、普通的不良反應，患者或者沒有主動向醫(yī)生提起，醫(yī)生又無暇顧及，這樣就會造成漏報。通常情況，很嚴重的、與藥物有直接關系的不良反應才會被上報?！币晃槐本┠橙揍t(yī)院消化內科主治醫(yī)師告訴《財經》記者。

由于醫(yī)患關系的緊張，也使一些醫(yī)生或醫(yī)療機構對于嚴重不良反應的上報顧慮重重，擔心引發(fā)患者不滿甚至是醫(yī)患沖突。

此外，由于嗎丁啉是非處方藥，大量像常慶這樣的個人購買和服用的行為游離于監(jiān)測體系之外，即使發(fā)生不良反應，也很難被納入藥品不良反應監(jiān)測的統(tǒng)計報告。

上述《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2015年）》也坦承，因漏報、填寫不規(guī)范、缺乏詳細信息、無法計算不良反應發(fā)生率等原因，中國藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫收集的數(shù)據(jù)存在一定的局限性。

目前在中國和很多已批準使用嗎丁啉的國家，立即禁用并不現(xiàn)實，因此在用藥時需要謹慎。

警示的目的就是提高用藥的安全性，因為嗎丁啉針對的癥狀為非致命，而心臟不良事件卻有致命風險，所以用藥更應非常謹慎。

李長青還認為醫(yī)務人員要充分了解嗎丁啉可能引起的不良反應，他說，“醫(yī)生提前告知病患可能引起的不良反應，也可以避免一部分不良事件發(fā)生之后的糾紛”。