蘭曉曦　孫婉玲惠吳函趙弘首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院血液科，北京市100053

老年急性非淋巴細胞白血病23例臨床分析

蘭曉曦孫婉玲▲惠吳函趙弘
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院血液科，北京市100053

目的探討老年急性非淋巴細胞白血病的臨床特征及合理治療方案。方法回顧性分析2012年7月～2015年6月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院血液科23例老年急性非淋巴細胞白血病患者的臨床資料，按個體情況及治療意愿分為姑息治療組（5例）、去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷標準誘導(dǎo)化療方案（IDA方案）組（5例）、低劑量阿糖胞苷和阿克拉霉素聯(lián)合粒細胞集落刺激因子誘導(dǎo)化療方案（CAG預(yù)激方案）組（9例）和小劑量化療方案組（4例），對其生存率及不同治療組的療效進行比較。結(jié)果23例患者中位生存時間為10個月，姑息治療組為0.75個月，接受化療組為16個月。接受化療組完全緩解率達66.7%，總生存率顯著高于姑息治療組（P＜0.01）。IDA方案組及CAG預(yù)激方案組總生存率明顯高于小劑量化療組患者（P=0.021）。結(jié)論IDA方案與CAG預(yù)激化療對于老年急性非淋巴細胞白血病患者有較好的治療效果。

老年；急性非淋巴細胞白血?。煌耆徑饴?；生存期

［Abstract］Objective To investigate the clinical characteristics and reasonable treatment of acute non-lymphocytic leukemia in elderly patients.Methods The efficacy and overall survival of 23 patients who were newly diagnosed acute myelocytic leukemia in Department of Hematology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University from July 2012 to June 2015 and were treated with palliative care（n=5），standard-dose idarubicin combined with cytarabine（IDA）regimen（n=5），combination of low-dose cytarabine，aclarubicin and granulocyte colony-stimulating factor priming（CAG）regimen（n=9），or reduced-dose chemotherapy（n=4），according to the individual condition and the will were analyzed retrospectively.Results The median survival time of 23 patients was 10 months.The median survival time in the group of receiving palliative care and the group of receiving chemotherapy were 0.75 month and 16 months，respectively.The complete remission rate in the group of receiving chemotherapy was 66.7%.Overall survival rate in the the group of receiving chemotherapy was significantly higher compared to which in the group of receiving palliative care（P＜0.01）. The overall survival in the group of receiving CAG regimen and receiving IDA regimen was significant higher compared which in the group of receiving reduced-dose chemotherapy（P=0.021）.Conclusion IDA regimen and CAG regimen has better clinical efficacy for elderly patients with acute non-lymphocytic leukemia.

［Key words］Elderly patients；Acute non-lymphocytic leukemia；Complete remission rate；Overall survival

大約65%的急性非淋巴細胞白血?。ˋML）患者在診斷時年齡大于60歲［1］，其診斷中位年齡大約為70歲，而且?guī)缀?/3新診斷的AML患者超過75歲［2］，在這些患者年齡組，該疾病對治療反應(yīng)較差，在標準誘導(dǎo)化療后的第1個月內(nèi)，其死亡率約為15%，預(yù)期中位生存不超過1年［3］。國內(nèi)成人AML（非急性早幼粒細胞白血?。┰\療指南（2011年版）建議60～75歲臨床一般情況較好患者行標準劑量誘導(dǎo)化療或聯(lián)合粒細胞刺激因子的小劑量誘導(dǎo)化療，年齡大于75歲患者建議行聯(lián)合粒細胞刺激因子的小劑量誘導(dǎo)化療或支持治療。隨著科技和文明的進步、全民醫(yī)療保險逐步的實現(xiàn)，我國社會人口老齡化日益明顯，因此對于老年急性白血病患者的治療意義重大。本研究回顧性分析了2012年7月～2015年6月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院（以下簡稱“我院”）血液科收治的病歷完整的23例初治老年AML（非急性早幼粒細胞白血?。┗颊吲R床資料。現(xiàn)報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

23例入組患者年齡均≥60歲，為在我院初次診斷原發(fā)或繼發(fā)AML，全部病例按2008版WHO分型標準符合AML（非急性早幼粒細胞白血?。┰\斷，依據(jù)細胞遺傳學(xué)風險分層分為低危、中危及高危。23例患者中，有乏力、心悸、納差等貧血癥狀患者19例，其中，輕度貧血8例，中度貧血9例，重度貧血2例；發(fā)熱12例；1例患者表現(xiàn)為皮膚出血點；2例患者有明顯骨痛；1例患者伴淋巴結(jié)腫大。9例患者無慢性基礎(chǔ)疾病。既往病史有高血壓12例，2型糖尿病8例，冠心病1例，腦梗死3例，慢性阻塞性肺疾病1例，甲狀腺功能減低1例。

1.2療效標準

療效標準依據(jù)張之南主編《血液病診斷及療效標準》［4］。

1.3治療方法

根據(jù)患者一般狀況、個人及家屬意愿，采用不同的治療方案。姑息治療組5例，予輸血及血小板、抗感染等對癥支持治療。接受化療組18例，采用以下誘導(dǎo)方案：①去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷標準誘導(dǎo)化療方案組（IDA方案）：去甲氧柔紅霉素8 mg/m2療程3 d，阿糖胞苷100 mg/m2療程7 d；②低劑量阿糖胞苷和阿克拉霉素聯(lián)合粒細胞集落刺激因子誘導(dǎo)化療方案組（CAG預(yù)激方案）：阿克拉霉素10 mg/d療程10 d或20 mg/d療程4 d，阿糖胞苷40 mg/d療程14 d，粒細胞刺激因子150 μg q12h療程14 d（1例患者聯(lián)合地西他濱25 mg/d療程3 d）；③小劑量化療方案組（減量的HA、MA方案）。所有患者化療期間予鹽酸托烷司瓊防治消化道副作用，予補液水化及碳酸氫鈉堿化尿液，化療后骨髓抑制期予積極輸注成分血支持，并根據(jù)病情需要予抗感染等治療。IDA方案組誘導(dǎo)完全緩解患者接受蒽環(huán)類藥物、阿糖胞苷鞏固化療，CAG或D-CAG預(yù)激化療方案誘導(dǎo)完全緩解患者分別接受CAG或D-CAG鞏固化療。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier生存分析和Log-Rank檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者臨床特征

23例入組患者年齡均≥60歲，其中男12例、女11例，年齡60～81歲，平均（71.00±6.88）歲。其中，有6例患者為骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的AML，前驅(qū)病程為3～10個月，中位病程為4.5個月；1例患者為骨髓增殖性腫瘤轉(zhuǎn)化的AML，前驅(qū)病程為11年。原發(fā)AML患者起病至確診時間為1 d～3個月，中位確診時間為14 d。

初診時多有不同程度貧血，輕度貧血患者占52.2%（12/23），中度貧血患者占39.1%（9/23），重度貧血患者占8.7%（2/23）。外周血白細胞計數(shù)可降低、正常、增高或顯著增高，34.8%（8/23）的患者白細胞低于4×109/L，13.0%（3/23）的患者白細胞超過100×109/L。血小板有不同程度減少，34.8%（8/23）的患者低于50× 109/L。外周血分類中原始細胞比例大于30%者占47.8%（10/23）。初診時骨髓象呈增生活躍、明顯活躍或極度活躍。累及≥3種染色體的復(fù)雜異常核型患者2例，染色體異常＜3種的異常核型患者1例，正常核型患者20例，即預(yù)后不良高?；颊?例，中等預(yù)后中?；颊?1例?；驒z測表達NPM1 4例，表達CEBPA 2例。

姑息治療組共5例患者，小劑量化療方案組共4例患者，5例患者接受IDA標準誘導(dǎo)化療，9例患者接受CAG或D-CAG誘導(dǎo)化療，IDA方案組與預(yù)激化療方案組患者年齡、外周血白細胞計數(shù)、骨髓原始細胞比例、繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征（MDS）比例、PS評分、危險分層差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　IDA方案組與預(yù)激化療方案組患者臨床特征

2.2總體療效

隨診結(jié)束時間為2015年12月31日，中位隨診時間為19.5個月。23例患者中位生存時間為10個月，姑息治療組為0.75個月，接受化療組為16個月。姑息治療組5例患者均死于疾病進展相關(guān)的感染及多臟器功能衰竭。接受化療18例患者中12例達到完全緩解，完全緩解率為66.7%（12/18），其中，第1個療程誘導(dǎo)化療達完全緩解者9例，經(jīng)過2個療程誘導(dǎo)化療達完全緩解者3例（1例應(yīng)用2個療程減量的HA方案化療達完全緩解，2例應(yīng)用2個療程CAG預(yù)激化療達完全緩解），誘導(dǎo)化療相關(guān)死亡2例，均死于嚴重感染。1例患者在達到完全緩解后拒絕鞏固化療，于緩解后第6個月復(fù)發(fā)。規(guī)律鞏固化療患者持續(xù)完全緩解時間最短為5個月，最長者已大于25個月。接受化療組患者的總生存率顯著優(yōu)于姑息治療組（P＜0.01）。見圖1。

圖1　化療組與姑息治療組生存曲線

2.3化療并發(fā)癥

接受化療組18例患者中出現(xiàn)感染8例（44.4%），其中膿毒血癥1例，肺部感染3例，肛周感染1例，口腔感染4例；心功能不全2例，呼吸衰竭1例，嚴重肝功能損害1例。

2.4 AML不同化療方案的療效

誘導(dǎo)化療CAG預(yù)激方案及標準IDA方案兩組患者總緩解率為78.6%（11/14），小劑量化療組緩解率為25.0%（1/4），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.083）?？偵媲€如圖2所示，標準IDA方案誘導(dǎo)化療及預(yù)激方案誘導(dǎo)化療組患者總生存率明顯高于小劑量化療組患者（P=0.021）。

圖2　不同化療方案患者生存曲線比較

3　討論

患者年齡被認為是AML預(yù)后獨立危險因素，隨著造血干細胞移植技術(shù)及分子靶向治療的進展，目前中青年AML患者的總生存率有了很大提高，但是老年AML患者的預(yù)后仍然非常差［5］，老年AML患者標準化療的反應(yīng)率及長期生存率顯著低于中青年患者［6］。很多因素被認為與老年患者預(yù)后差有關(guān)，老年AML患者較中青年患者更多可能有預(yù)后不良的生物遺傳學(xué)改變，其更多可能繼發(fā)于MDS［7］。同時，患者個體因素也被認為與預(yù)后相關(guān)，比如相對較差的一般狀態(tài)［8］和基礎(chǔ)疾?。?］。

1個AML標準誘導(dǎo)化療的臨床試驗數(shù)據(jù)回顧性分析顯示，年齡大于65歲的患者，ECOG PS 2分或3分，其緩解率隨年齡增長顯著下降［10］。另一個回顧性研究中，共998例老年AML患者，標準誘導(dǎo)化療后8周的死亡率，ECOG PS 0～1分者為23%，2分者為40%，3～4分者為72%，1年總生存率分別為35%、25%和7%［11］。也有學(xué)者提出一些預(yù)后模型用來進行危險分層并判斷誘導(dǎo)化療效果。英國一項2483例老年AML臨床研究提出，細胞遺傳學(xué)結(jié)果、年齡、白細胞計數(shù)、體能狀態(tài)評分及AML類型（原發(fā)或是繼發(fā)）與治療效果相關(guān)［12］。德國AML協(xié)作組還有一個基于1400例無合并基礎(chǔ)疾病的老年AML標準誘導(dǎo)化療臨床試驗的預(yù)后公式，其變量包括體溫、血紅蛋白量、血小板計數(shù)、LDH水平、年齡、AML類型（原發(fā)或是繼發(fā)）、纖維蛋白原水平、遺傳學(xué)及分子生物學(xué)特征［13］。對于老年AML患者，年齡、PS評分、白細胞計數(shù)被報道為總生存率和治療相關(guān)死亡的重要預(yù)測因子［14］。

CAG預(yù)激化療方案較之標準誘導(dǎo)化療方案，化療藥物使用劑量低、毒性小，患者中性粒細胞缺乏時間短［15］。日本一項研究提示，治療老年AML患者，選擇標準誘導(dǎo)化療方案或者預(yù)激化療方案應(yīng)該考慮患者年齡、前驅(qū)骨髓異常增生情況及外周血白細胞計數(shù)，而本研究中兩組患者年齡、外周血白細胞計數(shù)、骨髓原始細胞比例、繼發(fā)于MDS比例、PS評分、危險分層均無明顯差異，但是本研究因為樣本量小存在很多局限性。

眾所周知，老年AML的治療存在多種方法。隨著減量的預(yù)處理方案的成熟及支持治療的不斷發(fā)展，老年AML患者異基因造血干細胞移植較前更廣泛開展。澳大利亞布里斯班皇家醫(yī)院血液科1999年2月～2011年7月間172例老年患者接受了標準誘導(dǎo)化療，70.3%的患者在1療程或2療程誘導(dǎo)化療后達完全緩解，誘導(dǎo)化療相關(guān)死亡率為14.5%，中位生存期為22個月，3年無病生存率為20.2%，3年總生存率為24%，17例患者（占CR1患者14%）進行了異基因造血干細胞移植，其3年無病生存率及3年總生存率分別為63.5%及77.5%［16］。對于那些不適宜標準化療的老年患者，可選擇的治療包括去甲基化藥物、低劑量阿糖胞苷，同時還會聯(lián)用一些更新的藥物，例如FLT-3抑制劑和抗體-藥物結(jié)合物［6］。印度一項30例新診斷的不適宜強化治療的老年AML前瞻性研究中，15例患者接受地西他濱20 mg/m2靜脈輸注治療，療程5 d，每4周1次，15例患者接受阿糖胞苷20 mg/m2皮下注射治療，療程10 d，每4周1次，兩組患者中位總生存期均為5.5個月［17］。國內(nèi)解放軍第三○三醫(yī)院血液科報道2011年1月～2014年4月2例老年AML患者，誘導(dǎo)化療完全緩解后行2～4療程鞏固化療，后續(xù)維持治療予低劑量阿糖胞苷聯(lián)合單倍體異基因造血干細胞微移植治療，每3～6個月1次，隨訪時間為16～20個月，2例患者均為無病生存狀態(tài)，治療過程中未發(fā)生任何移植物抗宿主?。?8］。

我院血液科接受化療的18例患者中，完全緩解率達66.7%，總生存率顯著高于姑息治療組，規(guī)律鞏固化療患者持續(xù)完全緩解時間最短為5個月，最長者已大于25個月，說明標準誘導(dǎo)化療及預(yù)激方案化療對于老年AML患者仍可行、有效。

［1］Brincker H.Estimate of overall treatment results in acute nonlymphocytic leukemia based on age-specific rates of incidenceandcompleteremission［J］.CancerTreatRep，1985，69（1）：5-11.

［2］National Cancer Institute.Surveillance，Epidemiology，and End Results program.SEER Cancer Statistics Review，1975-2009［EB/OL］.http：//seer.cancer.gov/archive/csr/1975-2009-pops09/2012-08-20.

［3］Estey EH.General approach to and perspectives on clinical research in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia［J］.Semin Hematol，2006，73（2）：89-95.

［4］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［M］.3版.北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2007.

［5］Burnett AK.The challenge of AML in older patients［J］. Mediterr J Hematol Infect Dis，2013，5（1）：e2013038.

［6］Sanford D，Ravandi F.Management of Newly Diagnosed AcuteMyeloidLeukemiaintheElderly：Current Strategies and Future Directions［J］.Drugs Aging，2015，32（12）：983-997.

［7］Grimwade D，Walker H，Harrison G，et al.The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia（AML）：analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML 11 trial［J］.Blood，2001，98（5）：1312-1320.

［8］Corsonello A，Lattanzio F，Pedone C，et al.Prognostic significance of the short physical performance battery in older patients discharged from acute care hospitals［J］. Rejuvenation Res，2012，15（1）：41-48.

［9］Klepin HD，Geiger AM，Tooze JA，et al.Geriatric assessment predicts survival for older adults receiving induction chemotherapy for acute myelogenous leukemia［J］.Blood，2013，121（21）：4287-4294.

［10］Appelbaum FR，Gundacker H，Head DR，et al.Age and acute myeloid leukemia［J］.Blood，2006，107（9）：3481-3485.

［11］Kantarjian H，O′Brien S，Cortes J，et al.Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or olderwithacutemyeloidleukemiaorhigh-risk myelodysplastic syndrome：predictive prognostic models for outcome［J］.Cancer，2006，106（5）：1090-1098.

［12］Wheatley K，Brookes CL，Howman AJ，et al.Prognostic factor analysis of the survival of elderly patients with AML in the MRC AML11 and LRF AML14 trials［J］.Br J Haematol，2009，145（5）：598-605.

［13］Krug U，Rollig C，Koschmieder A，et al.Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia：a web-based application for prediction of outcomes［J］. Lancet，2010，376（9757）：2000-2008.

［14］ValcarcelD，MontesinosP，Sancher-OrtegaI，etal.Ascoring ststem to predict the risk of death during induction with anthracycline plus cytarabine-based chemotherapy in patientswithde novo acute myeloid leukemia［J］.Cancer，2012，118（2）：410-417.

［15］Fukusshima T，Kawabata H，Sawaki T，et al.Low-dose cytarabine plus aclarubicin for patients with previously untreatedacutemyeloidleukemiaorhigh-risk myelodysplastic syndrome ineligible for standard-dose cytarabine plus anthracycline［J］.Anticancer Res，2012，32（4）：1347-1353.

［16］Jackson K，Kennedy G，Mollee P.Intensive chemotherapy and reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in elderly patients［J］.Asia Pac J Clin Oncol，2014，10（3）：246-254.

［17］Jacob LA，Aparna S，Lakshmaiah KC.Decitabine Compared with Low-Dose Cytarabine for the Treatment of Older Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia：A Pilot Study of Safety，Efficacy，and Cost-Effectiveness［J］. Adv Hematol，2015，2015（12）：167029.

［18］KongX，ChenY，WangLI.Effectof the microtransplantation of allogeneic hematopoietic stem cells as maintenance therapy for elderly patients with acute leukemia［J］.Oncol Lett，2015，9（5）：2331-2334.

Clinical analysis of 23 cases of elderly patients with acute non-lymp hocytic leukemia

LAN XiaoxiSUN Wanling▲HUI WuhanZHAO Hong
Department of Hematology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing100053，China

R733.71

A

1674-4721（2016）09（a）-0068-04

2016-06-01本文編輯：程銘）