石蕊 任艷平 王倩 魏艷麗 李岑 趙可新

[摘要] 目的 開展對國產(chǎn)和進(jìn)口甲巰咪唑在臨床治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，為臨床用藥決策提供依據(jù)。 方法 采用回顧性研究篩選甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，建立馬爾可夫（Markov）模型對接受國產(chǎn)和進(jìn)口甲巰咪唑藥物治療的患者進(jìn)行模擬，并參考相關(guān)隨機對照試驗研究成果以及中外公開發(fā)表的文獻(xiàn)。以不同治療方案的費用、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）作為評價指標(biāo)。 結(jié)果 2年國產(chǎn)組和進(jìn)口組甲巰咪唑的效果值QALYs均為1.24年，國產(chǎn)組成本為2680.86元，比進(jìn)口組減少115.00元，成本-效果比為4516.50元/QALY。 結(jié)論 本研究首次嘗試應(yīng)用Markov模型評價國產(chǎn)和進(jìn)口甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥中的成本和效果。2年內(nèi)國產(chǎn)和進(jìn)口甲巰咪唑治療方案療效相當(dāng)，無顯著差異，但國產(chǎn)甲巰咪唑組的成本更低，為治療優(yōu)勢方案，更具有成本-效果性。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺功能亢進(jìn)癥；甲巰咪唑；Markov模型；成本-效果分析；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

[中圖分類號] R363 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（c）-0160-05

[Abstract] Objective To develop cost-effectiveness analysis for domestic and imported Methimazole in hyperthyroidism patients， in order to provide evidence-based reference for the clinical therapeutic regimen. Methods Patients with hyperthyroidism were analyzed retrospectively. Markov model was constructed to simulate development of healthy status of hyperthyroidism patients with domestic and imported Methimazole treatment. Randomized controlled trials （RCT） results and literature published at home and abroad were selected for reference. The costs and QALYs were considered as the estimated index in the two treatment protocols. Results 2-year cycle results showed that patients in domestic and imported Methimazole group were all 1.24 QALYs respectively. Cost of patients receiving domestic Methimazole was 2680.86 yuan， which was 115.00 yuan less than that of import， and cost-effectiveness value was 4510.56 yuan/QALY. Conclusion It is the first time to establish the Markov model to evaluate the domestic and imported Methimazole in hyperthyroidism patients. There is no significant difference in curative effects between domestic and imported groups in 2 years. However， the cost of domestic Methimazole is lower than that of imported Methimazole. It's the advantage treatment protocols， has better cost-effectiveness.

[Key words] Hyperthyroidism； Methimazole； Markov model； Cost-effectiveness； Drug economics

甲狀腺功能亢進(jìn)癥系指多種病因引起的甲狀腺高功能狀態(tài)，產(chǎn)生過量甲狀腺激素而導(dǎo)致的臨床綜合征[1]，其中，Graves病是最常見的病因，占全部甲亢的80%～85%[2]。目前臨床上針對甲亢的治療主要有三種方法，即抗甲狀腺藥物、131I和手術(shù)治療。在我國仍以抗甲狀腺藥物治療為主，常用藥物為甲巰咪唑片和丙基硫氧嘧啶片。甲巰咪唑片由于發(fā)生皮疹、肝損傷、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的概率較低，而廣泛應(yīng)用于臨床甲亢治療[3]。在我國藥品市場，甲巰咪唑片有國產(chǎn)和進(jìn)口之分，商品名分別為他巴唑和賽治。其中，他巴唑作為國家基本藥物進(jìn)行管控，價格低廉，是甲亢患者的首選。然而隨著2012年出現(xiàn)的他巴唑全國范圍的斷貨[4]，使得長期服用此藥的甲亢患者面臨突然換藥的窘境，同時伴隨換藥可能帶來的病情不穩(wěn)定情況。另外，應(yīng)用國產(chǎn)和進(jìn)口甲巰咪唑片劑在治療甲亢方面的療效、安全性等問題日益突出。根據(jù)索引文獻(xiàn)，僅有陳彩云等[5]、劉智勇[6]、朱乃武等[7]對不同廠產(chǎn)的甲巰咪唑片治療效果進(jìn)行短期的療效評價分析，在評價時間上遠(yuǎn)低于常規(guī)的2～3年的療程。美國、巴西等國家研究者也僅僅是對甲亢治療進(jìn)行Meta分析[8-11]。Markov模型以疾病對健康的影響程度為基礎(chǔ)構(gòu)建，因此適用于對慢性疾病的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價[12]。本研究結(jié)合國內(nèi)甲亢患者治療情況，對使用國產(chǎn)和進(jìn)口甲巰咪唑片治療方案運用Markov模型進(jìn)行成本-效果分析，旨在為治療甲亢的臨床選藥提供經(jīng)濟(jì)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 模型構(gòu)建

建立2年循環(huán)的Markov模型，從中國甲亢患者實際治療角度出發(fā)，并參考Vishnu等[8]和Nicolau等[9]研究中篩選患者的標(biāo)準(zhǔn)：18歲以上患者（未成年人、妊娠期婦女除外），無其他慢性疾病患者，敏感血清促甲狀腺素（sTSH）<0.1 mU/L，初診確診為甲亢。對納入研究的患者比較國產(chǎn)和進(jìn)口甲巰咪唑片的治療成本-效果。按《中國甲狀腺疾病診療指南》[2]規(guī)定，本研究中將接受甲巰咪唑片治療方案的患者作為藥物治療組，接受放射碘治療的患者作為131I治療組，接受手術(shù)治療的患者作為手術(shù)治療組，其中，藥物治療組分為國產(chǎn)（他巴唑）組和進(jìn)口（賽治）組。接受藥物治療的患者會因發(fā)生不能耐受的不良反應(yīng)[13-14]、病情復(fù)發(fā)和不能長期堅持治療而接受131I治療或手術(shù)治療[9]。

1.2 治療方案的轉(zhuǎn)換概率

按照《中國甲狀腺疾病診治指南》[2]和《美國甲狀腺協(xié)會甲亢診療指南》[15]對甲亢治療手段的介紹，納入研究的甲亢患者中，能夠完成2年藥物治療方案的概率為0.50，由藥物治療轉(zhuǎn)為131I治療的概率為0.40，最后由于病情進(jìn)展，不得不接受手術(shù)治療的概率為0.10。

1.3 成本

在本研究中只納入了直接醫(yī)療成本，包括甲亢診斷費用、治療方案藥物成本、應(yīng)用藥物所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括皮疹和粒細(xì)胞減少癥，以及由此產(chǎn)生的檢驗、治療和護(hù)理費用等。藥品的單位成本信息以河北省物價部門定價為準(zhǔn)，檢驗、手術(shù)及護(hù)理費用則根據(jù)國內(nèi)三級醫(yī)院的相關(guān)定價標(biāo)準(zhǔn)。Markov模型成本見表1；模型分組情況及藥物治療、131I治療和手術(shù)治療的初始費用見圖1。

藥物治療方案：他巴唑組給予甲巰咪唑片（商品名：他巴唑，北京市燕京藥業(yè)有限公司，5 mg×100片），劑量10 mg，每日3次，治療4周，復(fù)查甲狀腺功能三項和肝、腎功能，如各項指標(biāo)正常，則轉(zhuǎn)為小劑量5 mg，每天1次，療程為2年。賽治組給予甲巰咪唑片（商品名：賽治，德國默克公司，10 mg×50片），治療方案同他巴唑組。在治療過程中，每3個月復(fù)查1次肝、腎功能和甲狀腺功能三項。

合并用藥：地塞米松可以抑制甲狀腺激素分泌和外周組織T4轉(zhuǎn)換為T3，2 mg，每6小時1次，可用于甲狀腺危象的搶救。甲狀腺激素可以增加腎上腺能受體的敏感性，β受體阻斷劑普萘洛爾可從受體部位阻斷兒茶酚胺的作用，減輕甲狀腺毒癥的癥狀，20～80 mg，每6～8小時1次，也可用于甲狀腺危象。

1.4 效用值

本研究Markov模型中3個治療組健康狀態(tài)的效用值分別為藥物治療組0.700，131I治療組0.850和手術(shù)治療組0.900。他巴唑組與賽治組的效果用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year，QALY）來表示。計算增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER，ΔC/ΔE），通過ICER值來評價最后的成本效果性。本研究Markov模型循環(huán)分組如圖1所示。

2 結(jié)果

本研究通過Tree Age Pro 2011建立Markov模型，并由該模型統(tǒng)計分析獲得成本-效果決策結(jié)果，見圖2，主要數(shù)據(jù)分析見表2。結(jié)果顯示，2年循環(huán)時間內(nèi)，能夠接受藥物治療方案患者占11.17%，較原始接受藥物治療的患者率下降了38.83%；而接受131I治療的患者率從最初的40.00%上升到了63.76%；手術(shù)治療的患者率也較最初上升了15.05%，達(dá)25.05%。賽治組的治療成本比他巴唑組提高了27.19元，而兩組的QALY卻相同。ICER顯示，他巴唑組治療為優(yōu)勢方案。Markov模型模擬2年患者分組治療的健康狀態(tài)概率變化情況見圖3。

3 討論

Markov模型針對疾病對健康的影響程度劃分分組，并同時參考相應(yīng)疾病的國內(nèi)外診療指南來確定模型的循環(huán)時間[16]。趙子影等[17]和本研究相關(guān)研究成果[18]均按照此種方法劃分。而對于甲亢，在其相關(guān)診療指南中并未明確該疾病的輕、中和重度指標(biāo)，只限定了適用于3種治療方案的不同人群，尤其特別說明當(dāng)不能耐受藥物治療或藥物治療無效、復(fù)發(fā)或病情加重時，應(yīng)選擇131I或手術(shù)治療。因此，本研究并未設(shè)定甲亢患者初診分級概率，而是選擇以治療手段分組。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，包括歐美在內(nèi)的大多數(shù)國家藥物治療方案都是一般患者的首選，以保持甲狀腺功能的完整性。同時根據(jù)大樣本研究報道，確定了3種治療手段的轉(zhuǎn)換概率，從而進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。

ICER是一種能夠更有效判斷干預(yù)措施的成本效果的方式。ICER可以計算每增加一個單位的效果所增加的成本，用于說明新的方案導(dǎo)致成本增加時，其相應(yīng)增加的效果是多少及是否值得，常用在兩種藥物治療方案的成本效果比值相同或相近的情況下，對方案進(jìn)行評估來確定最優(yōu)的治療方案[19]。本研究結(jié)果顯示，他巴唑組與賽治組的QALY相同，均為1.24年，即ΔE為0，而他巴唑組的治療成本明顯低于賽治組，所以他巴唑組的治療方案為優(yōu)勢方案。

從2012年底開始，治療甲亢病的患者首選藥他巴唑在全國范圍內(nèi)接連斷貨，“藥荒”長達(dá)6個月之久。雖然作為國家基本藥物，但該藥品利潤空間小，藥企失去生產(chǎn)動力，至今難覓蹤影。目前我國藥品市場常見的同類藥為進(jìn)口的甲巰咪唑片——賽治。自2015年6月1日起，國家發(fā)改委等部門取消了絕大部分藥品政府定價，藥品實際交易價格主要由市場競爭形成。這就為作為國家基本藥物的一些廉價用藥提供了升值空間。然而藥品作為一種特殊商品，雖放入到市場經(jīng)濟(jì)中，但仍需加強招標(biāo)集采制度的管理。招標(biāo)機構(gòu)與醫(yī)保機構(gòu)有時會為了單純降低價格和控制藥費，使藥物經(jīng)濟(jì)性較差的藥品僅僅通過價格優(yōu)勢反而能占據(jù)市場。因此，在未來藥品的定價制度中，必須依賴于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價[20-21]。本研究首次嘗試將做為國家基本藥物且價格較為低廉的他巴唑與賽治一起進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，同時將甲亢的3種治療方案均進(jìn)行了系統(tǒng)的分析評價。他巴唑在療效和不良反應(yīng)發(fā)生率方面與賽治無差異，因此價格低廉是其成為優(yōu)勢方案的主要因素。

綜上所述，2年內(nèi)甲亢患者他巴唑與賽治的治療方案對比，二者QALY相同，但他巴唑組成本更低。他巴唑作為甲亢治療用藥更具有成本-效果性。他巴唑作為廉價國家基本藥物的代表，它在藥品價格改革中的走向除需生產(chǎn)企業(yè)自身努力外，更需要國家醫(yī)保政策、招標(biāo)制度結(jié)合市場經(jīng)濟(jì)的整體運作。本研究旨在為政府和老百姓提供直接的經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，為藥品的合理定價提供經(jīng)濟(jì)學(xué)評價支持。

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（收稿日期：2015-12-13 本文編輯：程 銘）