崔克勤,王海燕,唐鍵,唐文佳

(同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院，上海200090)

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·臨床研究·

利拉魯肽單藥治療新診超重或肥胖2型糖尿病的效果及安全性觀察

崔克勤,王海燕,唐鍵,唐文佳

(同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院，上海200090)

目的觀察利拉魯肽單藥治療新診超重或肥胖2型糖尿病的臨床療效和安全性。方法 選取新診超重或肥胖的2型糖尿病患者68例，均單獨(dú)使用利拉魯肽治療24周；治療前后檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂(TC、TG)、體質(zhì)量(BMI)、腰圍(WC)，計(jì)算BMI、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR)，觀察并計(jì)算男、女患者的血糖達(dá)標(biāo)率及低血糖發(fā)生率。結(jié)果 治療后男女患者FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、BMI、WC、TC、TG較治療前下降(P均<0.05)，HOMA-β較治療前升高(P<0.01)；男女患者血糖達(dá)標(biāo)率分別為78.3%、76.5%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；患者均無發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。結(jié)論 利拉魯肽單藥治療新診超重或肥胖2型糖尿病患者安全、有效，并可減重、改善胰島素抵抗及β細(xì)胞功能。

利拉魯肽；超重；肥胖；糖尿病，2型

目前，全球范圍內(nèi)肥胖的發(fā)病率明顯增加，與肥胖相關(guān)的疾病如糖尿病、心腦血管疾病、高血壓、脂肪肝等的發(fā)病率和病死率顯著增加。超重人群糖尿病患病率是正常體質(zhì)量者的2.9倍，適當(dāng)減重可有效減少糖尿病的發(fā)病。對于已有糖尿病的患者，2010年《中國2型糖尿病防治指南》中已將控制體質(zhì)量作為一項(xiàng)重要指標(biāo)，如在應(yīng)用降糖藥物控制血糖的同時(shí)減輕體質(zhì)量，已成為糖尿病治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。利拉魯肽是通過基因重組技術(shù)利用酵母生產(chǎn)的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物，2011年10月正式在中國上市。2014年12月～2015年12月，我們觀察了利拉魯肽單藥治療新診超重或肥胖2型糖尿病患者的療效和安全性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲，男女不限；②BMI>25 kg/m2，男性腰圍>90 cm,女性腰圍>85 cm；③依據(jù)2010年《中國2型糖尿病防治指南》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為2型糖尿病，糖化血紅蛋白(HbA1c)7%～12%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病；②肝腎功能異常者;③甘油三脂>4.5 mmol/L,或既往發(fā)生急、慢性胰腺炎者；④合并嚴(yán)重心功能異常者;⑤有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史者；⑥糖尿病急、慢性并發(fā)癥者；⑦懷孕、哺乳、有妊娠計(jì)劃的婦女；⑧有其他嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤，不宜入選者。選取同期在同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的新診2型糖尿病患者68例，男36例，女32例。本研究遵守人體醫(yī)學(xué)研究倫理準(zhǔn)則和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，患者均簽訂知情同意書。

1.2治療方法所有患者首先進(jìn)行糖尿病相關(guān)健康教育，指導(dǎo)飲食控制及合理運(yùn)動(dòng)。之后開始使用利拉魯肽，早餐前皮下注射0.6 mg/d；7 d后監(jiān)測空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h PG)>11.1 mmol/L者，加量至1.2 mg/d；7 d后繼續(xù)測定血糖仍FPG>7.0 mmol/L或2 h PG>11.1 mmol/L者，加量至1.8 mg/d，利拉魯肽最大劑量為1.8 mg/d。治療24周后評價(jià)療效。

1.3指標(biāo)觀察 ①一般體格檢查:受試者晨起空腹后脫掉鞋帽子、外衣，稱測體質(zhì)量，測量身高、腰圍 (WC)，計(jì)算BMI。WC測量按WHO推薦的方法：測定者站立，雙足分開25～30 cm。WC測量位置在水平位髂前上嵴和第12肋下緣連線的中點(diǎn)，將測量尺緊貼軟組織，但不能壓迫，使測量值精確到0.1 cm。②血糖、血脂檢測: 治療前后采血檢測 FPG、2 h PG、GHbA1c、TG、TC，采用德國羅氏 Modular2P+E全自動(dòng)生化分析儀測定。血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：FPG<7.0 mmol/L,2 h PG<10.0 mmol/L,HbA1c<7.0%。 ③C肽(C-P)、胰島素(FINS)測定：治療前后采血，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測C-P、FINS，計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR)。HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。④終點(diǎn)事件：出現(xiàn)心血管病死亡、心功能衰竭住院、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。⑤不良反應(yīng)：用藥期間出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、皮膚紅癢等癥狀；記錄嚴(yán)重低血糖(伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無法自己處理)、一般低血糖(有低血糖癥狀且指端末梢血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)、低血糖癥狀(僅有低血糖癥狀，指端末梢血糖>3.9 mmol/L)的發(fā)生情況。

2　結(jié)果

2.1新診糖尿病患者治療前后BMI、WC、血糖、血脂及HOMA-IR、HOMA-β變化治療后BMI、WC、FPG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、HOMA-IR均較治療前下降(P均<0.05)，HOMA-β較治療前升高(P<0.01)。見表1。

表1　新診糖尿病患者治療前后BMI、WC、血糖、血脂及HOMA-IR、HOMA-β變化

注：與同性別治療前比較，*P﹤0.05，#P﹤0.01。

2.2新診糖尿病患者治療后血糖控制達(dá)標(biāo)率及終點(diǎn)事件男女患者血糖達(dá)標(biāo)率分別為78.3%、76.5%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療期間，男女患者均無發(fā)生終點(diǎn)事件。

2.3治療后不良反應(yīng)情況男女患者均無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生；男性患者發(fā)生1例次一般低血糖，指導(dǎo)飲食、運(yùn)動(dòng)后利拉魯肽劑量未調(diào)整，未再次發(fā)生低血糖；女性患者無低血糖事件發(fā)生。共出現(xiàn)惡心18例(男10例，女8例)、嘔吐7例(男4例，女3例)、腹瀉6例(男3例，女3例)，均為程度輕至中度，經(jīng)對癥處理改善。兩組均無上呼吸道感染及急性胰腺炎發(fā)生。

3　討論

GLP-1是進(jìn)食后食物刺激回腸末端和結(jié)腸黏膜L細(xì)胞分泌的一種含有30個(gè)殘基的肽類激素[2]，是腸促胰島素的一種。內(nèi)源性GLP-1分泌后很快被二肽激肽酶4降解，在血液中的半衰期只有1～2 min。GLP-1通過與GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，這種受體不僅存在于胰島細(xì)胞，還在于腎臟細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞、心臟、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中。GLP-1的生理作用包括：①增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制葡萄糖依賴的胰高血糖素分泌，降低食欲，抑制胃排空，從而調(diào)節(jié)血糖及控制體質(zhì)量。②增加葡萄糖的生物合成，通過抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素和胰高血糖素的比值符合生理穩(wěn)態(tài)。③誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞再生、增殖，抑制胰島β細(xì)胞凋亡。④抑制肝糖輸出，并促進(jìn)外周組織對葡萄糖的利用[3～5]。

胰島β細(xì)胞衰竭是糖尿病發(fā)病機(jī)制的核心，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退是糖尿病持續(xù)進(jìn)展的重要原因之一。動(dòng)物和體外研究證實(shí)，GLP-1通過促進(jìn)β細(xì)胞新生和分化、減少胰島β細(xì)胞凋亡而增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量，從而發(fā)揮其胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用。 Pratley等[6]研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可改善胰島β細(xì)胞功能，提高 HOMA-β并降低胰島素原/胰島素(P/IR)值[7]。利拉魯肽治療糖尿病的效果Ⅲ期臨床(LEAD)研究顯示，利拉魯肽無論是單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，均可在良好控制血糖的同時(shí)有效減輕患者體質(zhì)量，尤其是對BMI≥35 kg/m2的患者[8,9]。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽治療后男女患者的HOMA-β均升高，HOMA-IR下降，與既往研究結(jié)果相符。本研究顯示，新診超重或肥胖2型糖尿病患者單獨(dú)使用利拉魯肽控制血糖良好，并可降低BMI、WC。男女兩組都出現(xiàn) TC、TG降低，這與既往研究一致[10，11]，提示利拉魯肽可以有效改善血脂，具有良好的心血管保護(hù)效應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組胃腸道反應(yīng)和低血糖發(fā)生率均較低，考慮與患者單獨(dú)使用利拉魯肽有關(guān)。

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