張會超，何芳，賈曉云，陳硯凝，李宏，丁雅雯，張紅，王芃堉， 高社軍

(1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊050011；2邢臺市威縣中醫(yī)院)

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慢性B淋巴細胞增殖性疾病的病理學(xué)及免疫表型特征分析

張會超1，何芳2，賈曉云1，陳硯凝1，李宏1，丁雅雯1，張紅1，王芃堉1， 高社軍1

(1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊050011；2邢臺市威縣中醫(yī)院)

目的探討慢性B淋巴細胞增殖性疾病(B-CLPD)的病理學(xué)和免疫表型特征，提高對此類疾病的認識。方法 回顧性分析61例B-CLPD患者的臨床資料，包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)43例、套細胞淋巴瘤(MCL)9例、淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(LPL/WM)4例、脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)3例、毛細胞白血病(HCL)2例。61例B-CLPD患者均進行了骨髓細胞形態(tài)學(xué)及流式細胞免疫表型檢測，分析其特征。結(jié)果 細胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：CLL與MCL均以異常成熟的小淋巴細胞或中等大小的淋巴細胞為主；SMZL為細胞胞核偏位，胞質(zhì)一側(cè)具有短小的絨毛；LPL/WM的胞核染色質(zhì)類似淋巴細胞核，其他方面具有漿細胞特征；HCL為胞質(zhì)豐富，具有纖細和不規(guī)則的“毛發(fā)樣”突起。免疫表型表現(xiàn)：43例CLL患者CD5、CD19、CD23的陽性率分別為97.6%、100%、95.3%；9例MCL患者CD5、CD19、CD20、CD22、FMC7均呈強陽性；4例LPL/WM患者CD19、CD20、CD79a、SIgM陽性率為100%，CD79b陽性率為75.0%，且CD19免疫表型輕鏈呈限制性表達；2例HCL患者CD19、CD20、CD22、CD79a、CD25、CD11c及CD103均為強陽性，CD5、CD23、CD79b均為陰性；3例SMZL患者CD19、CD20、CD22、CD24、CD79a均為強陽性，而CD5及CD23均為陰性。CLL患者CD23強表達，CD22、CD79b、FMC7弱表達的特征可與MCL患者鑒別。CLL患者淋巴結(jié)組織中CD23陽性率較高，MCL患者淋巴結(jié)組織中CyclinD1陽性率較高。結(jié)論 骨髓細胞形態(tài)學(xué)及免疫表型對B-CLPD的診斷具有重要意義，對不同類型B-CLPD的精確診斷需要結(jié)合細胞形態(tài)學(xué)、免疫表型和(或)分子遺傳學(xué)檢測綜合診斷。

慢性B淋巴細胞增殖性疾??；慢性淋巴細胞白血??；淋巴瘤；骨髓穿刺；免疫表型；流式細胞術(shù)

慢性B淋巴細胞增殖性疾病(B-CLPD)是一組以外周血和骨髓中的成熟B淋巴細胞增多為特點的疾病，包括多種生物學(xué)特征不同的血液系統(tǒng)腫瘤，如慢性淋巴細胞白血病(CLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(LPL/WM)、毛細胞白血病(HCL)、脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)等。以往大多將上述各類B-CLPD均診斷為CLL，但由于腫瘤細胞起源不同，各類B-CLPD的治療方法及預(yù)后與CLL存在很大差異，因此進一步明確各類B-CLPD的病理特征及免疫表型，對于B-CLPD的診斷及治療具有重要意義。我們對2012～2015年收治的61例B-CLPD患者的臨床資料進行了回顧性分析，探討各類B-CLPD的病理學(xué)及免疫表型特征?，F(xiàn)報告如下。

1　資料分析

1.1臨床資料選擇2013年1月～2015年12月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的有完整骨髓細胞形態(tài)學(xué)及流式免疫表型資料和部分淋巴結(jié)組織病理學(xué)及分子生物學(xué)資料的B-CLPD患者61例，男37例、女24例，年齡35～95歲、中位年齡63歲。其中CLL 43例、MCL 9例、LPL/WM 4例、HCL 2例、SMZL 3例。61例患者的實驗室檢查主要指標(biāo)及臨床特征資料見表1、2。

表1　61例不同類型B-CLPD患者實驗室檢查主要指標(biāo)

1.2骨髓細胞形態(tài)學(xué)特點分析對61例B-CLPD患者均行骨髓穿刺涂片檢查，采用瑞氏染色法觀察各類B-CLPD的骨髓細胞形態(tài)學(xué)特點。①CLL與MCL：均以異常成熟的小淋巴細胞或中等大小的淋巴細胞為主，核形規(guī)則或腎形，染色質(zhì)呈塊狀，胞質(zhì)少，無核仁；另有少量帶有明顯核仁的幼稚淋巴細胞(副免疫母細胞)，核分裂象少見。見插頁Ⅱ圖3A、B。②SMZL：為細胞胞核偏位，核質(zhì)比高，可見明顯的核仁，胞質(zhì)一側(cè)具有短小的絨毛為此類細胞的形態(tài)學(xué)特征。見插頁Ⅱ圖3C。③LPL/WM：細胞核的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)類似淋巴細胞的核，而其他方面仍具有漿細胞的原有特征(如核偏位、胞質(zhì)呈泡沫樣、核旁淡染區(qū)等)。見插頁Ⅱ圖3D。④HCL：細胞胞質(zhì)豐富或較豐富，核質(zhì)比例低，大部分細胞有長短不一、纖細和不規(guī)則的“毛發(fā)樣”突起或油煎蛋樣胞核,伴模糊的灰藍色胞質(zhì)，無顆粒，胞核比成熟淋巴細胞大，圓形、卵圓形或腎形，多不見核仁或有單個小核仁，染色質(zhì)比正常淋巴細胞疏松，呈均質(zhì)性、細致，毛玻璃樣，細胞缺乏明顯的幼稚性。見插頁Ⅱ圖3E。

表2　61例不同類型B-CLPD患者主要臨床特征(例)

注：LPL/WM中Ig升高的4例均為IgM；SMZL中Ig升高的1例為IgG。

1.3骨髓活檢病理特點分析取2例HCL的骨髓活檢組織標(biāo)本行HE染色，光鏡下示瘤細胞呈彌漫性片狀浸潤，高倍鏡下瘤細胞形態(tài)單一、圓形，胞質(zhì)豐富、透明，核位于中央，圓形或卵圓形，可見到核折疊，外光呈“荷包蛋”樣。銀染示骨髓呈彌漫性網(wǎng)狀纖維化。

1.4骨髓腫瘤細胞免疫表型分析61例B-CLPD患者均行骨髓流式細胞免疫表型檢測， CD20、CD19、CD79a的陽性率均為100%。各類型B-CLPD免疫表型陽性率見表3。根據(jù)WHO分型B-CLPD免疫表型積分系統(tǒng)[1]，積分4～5分為典型的CLL，積分0～2分為其他類型的B-CLPD。依據(jù)61例患者的免疫表型結(jié)果，B-CLPD積分4～5分者25例，均符合典型CLL的免疫表型確診CLL；3分者27例，其中6例具有典型的MCL免疫表型，其余病例不易區(qū)分CLL與MCL，后經(jīng)淋巴結(jié)活檢病理及其免疫組化和IgH-CCND1融合基因檢測，確診CLL 18例、MCL 3例；0～2分者9例，為其他類型的B-CLPD，其中4例根據(jù)骨髓細胞形態(tài)學(xué)、免疫表型及血清免疫固定電泳確診LPL/WM，2例根據(jù)骨髓細胞形態(tài)學(xué)、骨髓活檢及免疫表型確診HCL，3例根據(jù)骨髓細胞形態(tài)學(xué)、免疫表型及臨床表現(xiàn)確診SMZL。

表3　61例B-CLPD患者腫瘤細胞免疫表型陽性率

1.5淋巴結(jié)組織病理免疫表型特點對骨髓腫瘤細胞免疫表型積分為3分、不易區(qū)分CLL及MCL的27例患者，取腫大淋巴結(jié)行HE染色，采用EnVision方法行免疫表型的免疫組化染色，結(jié)果示27例患者的CD20、PAX5均為陽性，CD5陽性率較高；CLL及MCL兩個類型的患者間CD23、Cyclin D1表達情況存在明顯不同，CLL患者CD23陽性率較高，而MCL患者Cyclin D1陽性率較高。見表4。

表4　18例CLL及9例MCL患者淋巴結(jié)組織病理免疫表型陽性率

1.6 IgH-CCND1融合基因檢測 3例因Cyclin D1陰性未確診者，通過FISH行IgH-CCND1融合基因檢測，結(jié)果均為陽性，最終確診為MCL。

1.7血清免疫固定電泳對免疫球蛋白增高的4例LPL/WM及1例SMZL檢測血清免疫固定電泳，結(jié)果4例LPL /WM顯示血清IgM κ型單克隆免疫球蛋白,1例SMZL顯示IgG κ型單克隆免疫球蛋白。

2　討論

B-CLPD是以成熟淋巴細胞克隆性增殖為特征的一組惡性疾病，腫瘤性淋巴細胞除了浸潤淋巴組織造成淋巴結(jié)、脾臟腫大外，還常累及骨髓和外周血，出現(xiàn)骨髓和外周血中淋巴細胞計數(shù)增多，是一組累及骨髓及外周血的B細胞克隆增殖性疾病。除MCL患者外，其它類型的B-CLPD病情進展緩慢，長期無明顯癥狀，部分患者甚至不需要治療。因此對B-CLPD亞型的正確診斷對治療有重要意義。

2.1 CLLCLL是B-CLPD中最多見的類型。多數(shù)CLL患者無癥狀或僅有輕微癥狀，各種指標(biāo)異常是在進行血液常規(guī)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的。有的患者表現(xiàn)為明顯的貧血，這是繼發(fā)免疫介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血造成的，是CLL較為常見的并發(fā)癥[2]。CLL免疫表型的特征為B細胞CD5陽性，同時伴有CD19、CD23的表達，弱表達CD20，膜表面免疫球蛋白(sIg)及CD22弱表達或不表達，不表達CD10，呈Κ輕鏈或λ輕鏈型限制性表達[3]。其中CD5、CD19、CD23的共表達是CLL最具特征性的免疫表型，可作為診斷CLL的依據(jù)。國外文獻報道，CLL患者的CD5陽性表達率超過90%[4]，國內(nèi)報道為78.6%[5]。本組中CLL患者CD5、CD19、CD23的陽性率分別為97.6%、100%、95.3%。

由于CLL與MCL沒有絕對特異性標(biāo)志，兩者間的鑒別診斷較困難，依據(jù)單一免疫表型難以確診。研究發(fā)現(xiàn)，CD20、CD22強表達是MCL與CLL的主要鑒別點[6,7]。本組中，43例CLL和9例MCL患者的CD19、CD79a、CD20陽性率均為100%，對CLL和MCL的診斷特異性較差，而CLL患者CD23陽性率明顯高于MCL患者，CD22、CD79b、FMC7陽性率明顯低于MCL患者，尤其是MCL中CD79b、FMC7陽性率均為100%，提示CLL與MCL之間在CD23、CD22、CD79b、FMC7陽性率方面存在較大差異，有助于對CLL及MCL的鑒別診斷。

2.2 MCL MCL的典型免疫表型是CD5陽性、CD19陽性、CD23陰性、FMC7陽性或弱表達，膜表面免疫球蛋白(SIg)限制性強表達，同時CD20、CD22強表達。Gao等[8]報道了21例MCL免疫表型的變異，發(fā)現(xiàn)MCL的免疫表型除傳統(tǒng)的CD5陽性、CD10陰性、CD23陰性和FMC-7陽性外，還可表現(xiàn)為CD5陰性、CD10陽性、CD23陽性和FMC-7陰性的變異性表達。本組9例MCL患者中，CD5、CD19、CD20、CD22、FMC7均呈強表達，未出現(xiàn)CD5、FMC-7陰性的變異性表達病例。

由于本組9例MCL患者均為免疫表型積分3分者，單純根據(jù)免疫表型仍難以區(qū)分CLL與MCL。根據(jù)2015年中國慢性淋巴細胞白血病診斷與治療專家共識[9]建議，對免疫表型積分<4分的患者需要結(jié)合淋巴結(jié)、脾臟、骨髓組織細胞學(xué)及遺傳學(xué)等進行鑒別診斷。t(11;14)是MCL的特異性遺傳學(xué)異常，可形成IgH-CCND1融合基因，導(dǎo)致Cyclin D1的高表達，因此t(11;14)及Cyclin D1是對MCL最具鑒別診斷價值的指標(biāo)[9]。本組中，CLL及MCL患者淋巴結(jié)CD23、Cyclin D1表達情況存在明顯不同，MCL患者Cyclin D1陽性率較高66.6%，而CLL患者Cyclin D1為陰性，提示淋巴結(jié)Cyclin D1表達情況可作為鑒別CLL與MCL的重要參考。本組中，經(jīng)骨髓細胞免疫表型確定積分為3分的27例患者中，為區(qū)分CLL及MCL，我們進一步行淋巴結(jié)活檢病理學(xué)及其免疫表型檢測，發(fā)現(xiàn)6例Cyclin D1呈陽性表達，確診為MCL；21例無Cyclin D1陽性表達，對其中18例結(jié)合免疫表型確診為CLL；對剩余的3例Cyclin D1陰性表達未能確診者，我們又進行了IgH-CCND1融合基因檢測，結(jié)果均為陽性，從而將該3例患者確診為MCL，因而最終共確診9例MCL。

2.3 LPL/WM LPL/WM是一種彌散性B淋巴細胞增殖性疾病，多于老年發(fā)病，盡管可累及淋巴結(jié)、脾臟和其他部位，但主要累及骨髓，且伴有不同水平的相關(guān)性單克隆IgM副蛋白，其細胞成分包括小淋巴細胞、漿樣淋巴細胞及漿細胞。典型的LPL/WM骨髓細胞免疫表型表達sIg、CD19、CD20、CD79a、CD79b，不表達CD5、CD10、CD23，且與LPL/WM相關(guān)的漿細胞CD19呈陽性，這與多發(fā)骨髓瘤的漿細胞表達不同[10]。本組中4例LPL/WM免疫表型CD19、CD20、CD79a、SIgM表達率為100%，CD79b表達率75.0%，且CD19免疫表型輕鏈呈限制性表達，說明該群漿細胞群屬于腫瘤性細胞。

以往LPL/WM是一種排除性診斷，2012年Treon等[11]發(fā)現(xiàn)90%的WM患者髓樣分子基因MYD88發(fā)生了單堿基突變，使其編碼的265號氨基酸從亮氨酸變?yōu)楦彼?L265P)，而WM患者的正常組織標(biāo)本、健康人的外周血B細胞、骨髓瘤標(biāo)本包括IgM型骨髓瘤中均未檢到該突變，邊緣區(qū)淋巴瘤標(biāo)本中只有少數(shù)檢測到該突變。雖然MYD88 L265P突變不是LPL特異性的分子標(biāo)記，但對LPL的診斷價值具有重要價值。因此，MYD88 L265P突變可為WM的診斷和鑒別診斷提供更準(zhǔn)確的依據(jù)，使LPL/WM不再是一種排除性的診斷。

2.4 HCL HCL是一種罕見的慢性B-CLPD，臨床以全血細胞減少、脾大及周圍血和(或)骨髓、脾臟中見毛細胞白血病細胞為特征。典型的細胞形態(tài)學(xué)特征為胞質(zhì)周圍有絨毛狀突起，尤其是當(dāng)制片良好時，可在細胞膜周圍看到毛樣突起。但若涂片制作不佳時或骨髓涂片較厚時，其他類型的細胞亦可出現(xiàn)因涂片因素所致的毛發(fā)樣突起，與真正的毛細胞相似，較難以鑒別。骨髓活檢切片在高倍鏡下可呈現(xiàn)特征性“荷包蛋”樣外觀常伴有骨髓纖維化。其流式細胞免疫表型可表達 CD19、CD20、CD22、CD79a、FMC-7。HCL典型的流式免疫表型表達CD11c、CD25和CD103，不表達CD5、CD10和CD79b[12,13]，高表達單型性表面Ig。國外文獻報道，17%的HCL患者表達CD23，不到5%的病例表達CD5[14,15]。HCL無絕對特異的免疫標(biāo)記物，需要在形態(tài)學(xué)檢查的基礎(chǔ)上綜合判斷免疫標(biāo)記物(如CD11c、CD25、CD103等)，而其他類型的B-CLPD很少具有這一特征[16～18]。若出現(xiàn)某些不典型免疫表型特點的病例，如表達CD5、CD10，或不表達CD103及CD25的病例，應(yīng)結(jié)合臨床特征、骨髓浸潤方式以及典型的細胞形態(tài)，方可進一步診斷為HCL。本組中，2例HCL患者的流式免疫表型為CD19、CD20、CD22、CD79a、CD25、CD11c及CD103陽性，CD5、CD23、CD79b均為陰性，符合典型HCL的表現(xiàn)。

2.5SMZL SMZL起病隱襲，進展緩慢，通常表現(xiàn)為外周血淋巴細胞計數(shù)和(或)比例增高、脾大，而外周淺表淋巴結(jié)不大。對該病進行診斷時，因無法行外周淋巴結(jié)活檢，通常需要做脾臟病理檢查得以確診。但脾臟穿刺活檢存在出血風(fēng)險，患者多不愿意接受診斷性脾臟切除，因此早期診斷較困難，患者就診時多已為晚期，累及脾、血液和骨髓。確診時80%以上的SMZL患者可發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化[19]，失去了最佳治療時機。外周血中出現(xiàn)絨毛細胞亦可見于其它小B細胞淋巴瘤，因此，SMZL與其它小B細胞類淋巴瘤的鑒別診斷需聯(lián)合臨床、形態(tài)學(xué)、免疫表型，尤其是免疫表型，從而做出正確診斷。SMZL的免疫表型為表達B細胞相關(guān)抗原 CD19、CD20、CD22、CD24、CD79a，而CD5及CD23陰性。本組中，3例SMZL患者的免疫表型為CD19、CD20、CD22、CD24、CD79a均陽性，2例CD25及CD11c陽性，而CD5及CD23均為陰性。盡管CD103 抗原表達被視為HCL較為特異的抗體，但有文獻報道15%～40%的SMZL患者可存在CD103陽性[20,21]。由此可見，SMZL不具備特異性的免疫表型，但SMZL細胞CD23、CD5、Cyclin D1均為陰性，有助于除外CLL及MCL。

SMZL與LPL/WM的鑒別診斷較困難。研究顯示[22]，28%的SMZL可出現(xiàn)不同程度的漿細胞分化，并出現(xiàn)單克隆副免疫球蛋白。本組3例SMZL中有1例伴有單克隆副免疫球蛋白，容易與LPL/WM混淆。骨髓穿刺檢查細胞形態(tài)學(xué)對LPL/WM的鑒別診斷有一定的幫助，LPL/WM通常會有相當(dāng)數(shù)量的淋巴樣漿細胞浸潤骨髓，而SMZL很少出現(xiàn)大量漿樣淋巴細胞浸潤。因此聯(lián)合典型的臨床表現(xiàn)、細胞形態(tài)學(xué)特征及免疫表型可對SMZL做出鑒別診斷[23]。

綜上所述，流式細胞免疫分型對典型B-CLPD亞型的診斷及鑒別診斷具有重要的意義，對于不典型的B-CLPD可結(jié)合病理學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查進行診斷與鑒別診斷，從而指導(dǎo)臨床治療及判斷預(yù)后。

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Pathological features and immuonphenotyping of chronic B-cell lymphoproliferative disorders

ZhangHuichao1,HEFang,JIAXiaoyun,CHENYanning,LIHong,DINGYawen,ZHANGHong,WANGPengyu,GAOShejun

(1FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China)

Objective To invesitagte the pathological features and immuonphenotyping of chronic B-cell lymphoproliferative disorders (B-CLPD) and to deepen the understanding of these kinds of diseases. MethodsRetrospective analysis was conducted on the clinical data from 61 cases of B-CLPD patients including 43 cases of chronic lymphocytic leukemia (CLL), 9 cases of mantle cell lymphomas (MCL), 4 cases of lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom Macroglobulinemia (LPL/WM), 3 cases of splenic marginal zone lymphoma (SMZL) and 2 cases of hairy cell leukemia (HCL). Bone marrow cell morphology and immunophenotyping were detected in all 61 B-CLPD patients, and their characteristics were analyzed. ResultsMorphology of cells: there were many abnormally mature small lymphocytes or medium size lymphocytes in CLL and MCL; in SMZL, cell nuclei deviation was found and the cytoplasmic side had short fluff; in LPL/WM, chromatin of nucleus was similar to cell nucleus and other aspects had plasmacytoid features; HCl were projections with abundant cytoplasm, slender and irregular hair-like things. Immunophenotype: in 43 cases of CLL, the positive rates of CD5, CD19 and CD23 were 97.6%, 100% and 95.3%; in 9 cases of MCL, the positive rates of CD5, CD19, CD20, CD22 and FMC7 all showed strong expression; in 4 cases of LPL/WM, the positive rates of CD19, CD20, CD79a and SIgM were all 100%, CD79b was 75.0%, Ig light chain showed restricted expression; in 2 cases of HCL, the positive rates of CD19, CD20, CD22, CD79a, CD25, CD11c and CD103 all showed strong expression, while CD5, CD23 and CD79b were negative; in 3 cases of SMZL, CD19, CD20, CD22, CD24 and CD79a all showed strong expression, while CD5 and CD23 were negative. Strong expression of CD23 and weak expression of CD22 and CD79b in CLL patients could be used for the identification of CLL and MCL. The positive expression of CD23 was higher in lymph node tissues of CLL patients, while CyclinD1 expression was higher in MCL patients. ConclusionsBone marrow cell morphology and immunophenotype plays an important role in diagnosis of B-CLPD. As for different kinds of B-CLPD, we should combine the cell morphology, immunophenotype and (or) molecular genetics detection for accurate diagnosis.

chronic B-cell lymphoproliferative disorder; chronic lymphocytic leukemia; lymphoma; bone marrow puncture; immunophenotype; flow cytometry

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(ZD20140082)。

張會超(1976-)，男，碩士，主管檢驗師，研究方向為造血與淋巴組織腫瘤細胞學(xué)診斷。E-mail: zhanghuichao050108@163.com

簡介：高社軍(1969-)，男，本科，主任技師，研究方向為生物化學(xué)及分子生物學(xué)。E-mail: gaoshe@sina.com.cn

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.30.006

R551.2

A

1002-266X(2016)30-0020-05

2016-05-08)