●許方霄/本刊記者

▲插畫/張珍珍

前不久，西安楊森的嗎丁啉因為對心臟存在不良反應(yīng)而在國內(nèi)引發(fā)不小波瀾，這一風(fēng)波著實讓西安楊森有點猝不及防，也讓之前長期使用嗎丁啉的百姓心里輕松不了。其實，這已經(jīng)不是西安楊森第一次面對類似的打擊了。早在10多年前，西安楊森就曾因其熱銷產(chǎn)品息斯敏存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)而一度陷入危機。為什么西安楊森的藥品總是屢屢中招？市場上還有哪些胃藥對心臟有副作用？記者對此展開了調(diào)查。

對心血管的副作用讓楊森灰頭土臉

息斯敏是一種治療常年性和季節(jié)性過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其他過敏反應(yīng)癥狀的藥物，成分為阿司咪唑。在單獨用藥及一些復(fù)方制劑中，息斯敏已逐漸取代了第一代H1-受體阻斷藥中的賽庚啶和經(jīng)典藥物撲爾敏。由于息斯敏具有無鎮(zhèn)靜作用抗過敏的優(yōu)點，不少患者都不經(jīng)醫(yī)生處方而從藥店直接購買使用，對息斯敏的療效也十分認(rèn)可。但與國內(nèi)情況不同的是，息斯敏作為非處方藥在國外剛一上市，它的藥物不良反應(yīng)報告就緊跟著發(fā)出，正是這一報告使楊森公司深陷泥潭。

其實早在1992 年1 月1 日～1996年9 月30 日，英國科學(xué)家曾就“無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥是否會導(dǎo)致室性心律不齊”進行了4 年的試驗研究，研究結(jié)果表明，無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥能關(guān)閉心肌的鉀離子通道并延長其動作電位，使心電圖QT 周期延長，最終導(dǎo)致室性心律不齊。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在服用5種無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥(阿伐斯汀、息斯敏、氯雷他定、特非那定、西替利嗪)的試驗人群中，息斯敏誘發(fā)心律不齊的相對危險率最高，而且其代謝物對心臟仍有影響，50 歲以上的用藥者發(fā)生室性心律不齊的幾率是年輕人的6 倍。

1998 年1 月，英國西部地區(qū)藥物不良反應(yīng)報告中心在發(fā)布的第26 號公報中指出，楊森公司的非處方藥息斯敏具有頭痛、抑郁、定向力障礙、復(fù)視、鼻出血、惡心與嘔吐、腹瀉、擴散性蕁麻疹、月經(jīng)周期變動、膀胱機能障礙、尿排出量減少以及慢性治療時出現(xiàn)體重增加等不良反應(yīng)。此外，該藥物不良反應(yīng)報告中還表示，由于阿司咪唑在體內(nèi)的半衰期很長，攝入后可在體內(nèi)滯留7 個月，孕婦攝入后是否會危及胎兒尚不清楚。這份息斯敏與其他藥物發(fā)生嚴(yán)重相互作用和高劑量易引起心血管疾病報告的公布，立即在國外引起軒然大波。

隨著許多無鎮(zhèn)靜作用的抗生胺藥的上市，息斯敏的銷售額本來就有下降趨勢，加上這則藥物不良反應(yīng)報告，息斯敏的銷售額下降更快了。1999 年，楊森公司自愿在全球撤銷息斯敏，并回應(yīng)稱此舉是“由于該藥與其他藥物相互作用導(dǎo)致一系列標(biāo)簽改變和不良反應(yīng)警告的結(jié)果”。

楊森再遇不良反應(yīng)風(fēng)波

在國內(nèi)種類繁多的胃藥中，嗎丁啉幾乎可以稱得上是家喻戶曉，不僅可作為胃動力藥緩解消化不良等引起的惡心嘔吐癥狀，也可作為復(fù)方產(chǎn)品治療暈動病。但不久前，它卻成為百姓眼中的“毒藥”——它對心臟具有副作用，可能引起心律失常甚至心肌梗死，嚴(yán)重者危及生命，這與“息斯敏事件”何其相似。與“息斯敏事件”相隔10 多年之后，楊森再次遭遇藥物不良反應(yīng)風(fēng)波。

嗎丁啉主要成分為多潘立酮，在人體內(nèi)，通過肝臟分泌的一種代謝酶——CYP3A4 酶代謝，但如果服藥者本身在口服或注射抗真菌藥、紅霉素、HIV 蛋白酶抑制劑、鈣拮抗劑這四類藥物，這些藥物會抑制CYP3A4 酶的活性，影響藥物代謝，導(dǎo)致嗎丁啉的血藥濃度增加，增加發(fā)生心臟不良反應(yīng)的風(fēng)險。相較于我國2016 年才曝出的“嗎丁啉事件”，國外的反應(yīng)要早很多年，并對多潘立酮片的不良反應(yīng)不斷發(fā)出警示和嚴(yán)格限制令，主要是針對心臟的風(fēng)險建議限制的內(nèi)容在“縮小適應(yīng)證范圍、減少推薦劑量和縮短使用療程”上。

2004 年，美國FDA 就曾對此發(fā)出警告，指出一切含多潘立酮成分的藥品均非法，其嚴(yán)重不良反應(yīng)包括心律失常、心臟驟停、猝死。2007 年加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了9 例與多潘立酮相關(guān)的心律失常報告，并稱多潘立酮會小幅增加嚴(yán)重室性心律失?；蛐脑葱遭赖娘L(fēng)險，建議開始應(yīng)先以盡可能小的劑量用藥，每日劑量不超過30mg，療程越短越好。2014年4 月，歐洲藥品管理局發(fā)布了一篇報告稱,多潘立酮與嚴(yán)重心臟疾病風(fēng)險相關(guān)，建議在整個歐盟范圍內(nèi)限制其適應(yīng)證，僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，不再用于治療其他適應(yīng)證如脹氣或燒心，使用時間最好不超過一周。2014 年9 月，英國藥物管理局宣布在全英國范圍內(nèi)召回市面上所有的非處方類包裝的多潘立酮。

市面上常見的胃藥可分為5 類

市面上常見的胃藥主要可分為：抗酸藥、質(zhì)子泵抑制劑、抑酸H2 受體拮抗劑、胃黏膜保護藥、促胃動力藥五種不同類型的胃藥。其中，抗酸藥主要通過中和過多的胃酸來緩解胃痛。如：氫氧化鋁、碳酸鈣、氧化鎂等。

質(zhì)子泵抑制劑又稱H+，K+-ATP酶抑制劑，通過阻礙胃壁細(xì)胞H+，K+-ATP 酶發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用，其廣泛用于反流性胃酸和其他相關(guān)性的胃酸分泌異常疾病的治療，已成為胃酸異常分泌及相關(guān)疾病的一線治療藥物。包括泮托拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等。

抑酸H2 受體拮抗劑可以部分抑制組胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，從而治療消化性潰瘍等疾病。包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。

影響胃黏膜保護藥療效的關(guān)鍵在于胃內(nèi)藥物的濃度，以及藥物與胃黏膜接觸的時間，它們直接在胃黏膜表面形成一層保護膜，從而發(fā)揮屏障作用，不僅可以阻止胃酸、消化酶對潰瘍的侵襲，而且可以避免食物阻礙藥物與胃壁的接觸。保護胃黏膜藥包括硫糖鋁、枸櫞酸鉍鉀、德諾、米索前列醇、達喜等。

促胃動力藥通過增強和協(xié)調(diào)胃腸蠕動和胃排空，改善惡心、嘔吐、泛酸、噯氣和進食后腹脹等癥狀。如多潘立酮、西沙必利等。促胃動力藥是一類胃腸道平滑肌細(xì)胞興奮劑，能提高平滑肌收縮的強度，協(xié)調(diào)胃、幽門和十二指腸肌肉活動，促進消化道內(nèi)容物的推進。胃腸道動力活動受神經(jīng)和體液兩方面因素的調(diào)節(jié)，除多肽類胃腸道激素外，還涉及胃腸道神經(jīng)叢所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和乙酞膽堿。

對這些胃藥需留心

美國斯坦福大學(xué)的研究者曾對近300萬名患有胃食管反流病的患者進行分析研究，發(fā)現(xiàn)服用質(zhì)子泵抑制劑類藥物（“拉唑”類藥物）的患者比未用這類藥的患者心臟病發(fā)作風(fēng)險提高16%，心臟病死亡風(fēng)險升高一倍。對此，相關(guān)研究人員解釋說，一氧化氮可舒張并保護血管，但“拉唑”類藥物會減少血管壁中一氧化氮的含量，因而導(dǎo)致心臟病發(fā)作風(fēng)險增加。但即便有研究發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，很多醫(yī)生也不建議正在服用“拉唑”類藥物的患者停藥或自行更換藥物，因為在治療胃食管反流方面，“拉唑”類藥物的地位尚無法替代。

此外，胃動力藥，如多潘立酮（嗎丁啉）、西沙必利、甲氧氯普胺（胃復(fù)安）也可能引起嚴(yán)重室性心律失常和扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等問題。老年人、大劑量服用及長期服用該類藥物的人群需多注意。