宿 慧，王滄海，吳 靜

?

·論著·

非超重人群非酒精性脂肪性肝病的危險因素研究

宿 慧，王滄海，吳 靜

目的探討非超重人群非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的危險因素。方法從2013年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院進行健康體檢的某單位職工1 337例中，選取非超重人群747例。根據(jù)是否患有NAFLD分為NAFLD組(n=210)和對照組(n=537)。檢測所有受試者血常規(guī)、空腹血糖(FPG)、血脂、肝功能及血尿酸(SUA)，并于兩組中分別隨機抽取20例受試者，檢測血漿白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)水平。結(jié)果兩組性別、年齡間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而BMI、腰圍、白細胞計數(shù)(WBC)、直接膽紅素(DBIL)、FPG、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)、SUA間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腰圍、DBIL、HDL-C、SUA是非超重人群患NAFLD的影響因素(P<0.05)。NAFLD組血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論腰圍增加、SUA水平升高及DBIL、HDL-C水平降低是非超重人群患NAFLD的危險因素，同時多種炎性細胞因子也可能參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展。

人體質(zhì)量指數(shù)；脂肪肝；危險因素

宿慧，王滄海，吳靜.非超重人群非酒精性脂肪性肝病的危險因素研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(28)：3448-3451.[www.chinagp.net]

SU H,WANG C H,WU J.Risk factors of nonalcoholic fatty liver disease of non-overweight people[J].Chinese General Practice，2016，19(28)：3448-3451.

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化[1]2021-2024。NAFLD與代謝綜合征的關(guān)系密切，后者以胰島素抵抗(IR)為中心環(huán)節(jié)，同時伴有高血糖、高血壓、肥胖、高三酰甘油(TG)和低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等多種代謝異常，以往研究大多是關(guān)注NAFLD在肥胖癥人群中的患病情況[2-4],而對在非肥胖人群中的研究較少。本研究旨在探討非超重人群NAFLD的危險因素及可能的致病機制，現(xiàn)報道如下。

1　對象與方法

1.1研究對象從2013年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院進行健康體檢的某單位職工1 337例中，選取非超重人群747例。納入標準：(1)根據(jù)WHO對超重和肥胖的標準[1]1027-1033，將BMI<25.0 kg/m2定義為非超重；(2)自愿參與本研究。排除標準：(1)酒精性脂肪肝患者；(2)甲狀腺功能減退、血液病、慢性腎功能不全等導(dǎo)致的脂肪肝患者；(3)既往有脂肪肝但本次體檢正常者。根據(jù)2015年日本胃腸病學(xué)會(JSGE)發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循證臨床實踐指南》中NAFLD的診斷標準[5]，將所有患者分為NAFLD組(n=210)和對照組(n=537)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院倫理委員會批準，受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1資料收集記錄所有受試者的性別、年齡，測量身高、體質(zhì)量、腰圍，并計算BMI。

1.2.2實驗室檢查所有受試者空腹6 h晨起經(jīng)肘正中靜脈抽取靜脈血，用內(nèi)置噴霧態(tài)乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)的采血管抽取靜脈血2 ml進行血常規(guī)測定；用內(nèi)置惰性膠和促凝劑的采血管抽取靜脈血4 ml，采用西門子2400全自動生化儀測定空腹血糖(FPG)、血脂、肝功能、血尿酸(SUA)。另外從兩組中分別隨機抽取20例受試者，采用液相芯片的方法測定血漿白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)水平。

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料及實驗室檢查指標比較NAFLD組中男110例，女100例；對照組中男287例，女250例，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.068，P=0.793)。兩組年齡間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而BMI、腰圍、白細胞計數(shù)(WBC)、直接膽紅素(DBIL)、FPG、TG、HDL-C、ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)、SUA間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2非超重人群NAFLD危險因素的多因素Logistic回歸分析以是否患有NAFLD為因變量(否=0，是=1)，單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，腰圍、DBIL、HDL-C、SUA是非超重人群患NAFLD的影響因素(P<0.05，見表2)。

表2非超重人群NAFLD危險因素的多因素Logistic回歸分析

Table 2Multivariate Logistic analysis of risk factors in non-overweight people with NAFLD

變量bSEWaldχ2值P值OR值常數(shù)項-10.5083.3839.6470.0020.000BMI0.2100.1442.1300.1441.234腰圍0.0690.0353.8780.0491.071WBC-0.0290.0960.0930.7600.971DBIL-0.3430.1208.2010.0040.704FPG0.2440.1313.4700.0621.277TG0.1550.1411.1970.2741.167HDL-C-1.8460.6448.2080.0040.158ALT0.0250.0172.0770.1501.025AST-0.0330.0360.8700.3510.967ALP0.0020.0100.0540.8161.002SUA0.0050.0026.6530.0101.005

表1　兩組一般資料及實驗室檢查指標比較±s)

注：a為t′值；NAFLD=非酒精性脂肪性肝病，WBC=白細胞計數(shù)，DBIL=直接膽紅素，F(xiàn)PG=空腹血糖，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，ALP=堿性磷酸酶，SUA=血尿酸

2.3兩組血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平比較兩組血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表3兩組血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平比較(ng/L)

Table 3Comparison of plasma IL-6,TNF-α,GM-CSF levels between two groups

組別例數(shù)IL-6(x±s)TNF-α(x±s)GM-CSF〔M(QR)〕對照組203.2±1.225±912(22)NAFLD組206.4±2.233±1345(33)檢驗統(tǒng)計量值5.769a2.454b-3.328cP值<0.0010.0190.001

注：a為t′值，b為t值，c為Z值；IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α，GM-CSF=粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子

3　討論

3.1NAFLD的發(fā)病機制NAFLD患病率高，新發(fā)病例不斷增加且呈低齡化趨勢[1]2021-2024。NAFLD按照其病情嚴重程度不同，分為單純性脂肪肝、NASH、肝纖維化、肝硬化，少數(shù)患者可合并原發(fā)性肝癌。NAFLD的危害不僅僅在于肝臟本身，更在于其可加劇機體代謝紊亂而導(dǎo)致全身性危害。NAFLD通過成脂性改變、加劇IR，促進糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。目前研究結(jié)果顯示，發(fā)病機制方面，NAFLD發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)為IR[2,6-7]，在IR的情況下，一方面非酯化脂肪酸大量急劇的產(chǎn)生；另一方面肝臟對脂肪酸的β-氧化能力下降，合成或分泌極低密度脂蛋白的能力下降，脂肪在肝細胞沉積。由此可見胰島素信號傳導(dǎo)的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是NAFLD形成的主要啟動因素。此外人體分泌的脂聯(lián)素(adiponection)減少，而瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)增多，引起機體糖脂代謝紊亂，內(nèi)臟脂肪過度蓄積，當(dāng)肝臟脂質(zhì)含量超過肝臟濕重的5%即為脂肪肝；同時通過NF-KB途徑誘導(dǎo)而導(dǎo)致TNF-α、IL-6等炎性因子產(chǎn)生增加[6-8]，不僅導(dǎo)致肝細胞變性壞死、炎性細胞浸潤，還對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損害，從而參與動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展[9]。

3.2非超重人群NAFLD的危險因素本研究結(jié)果顯示，NAFLD組患者SUA水平高于對照組，與鄭盛等[10]的研究結(jié)果一致，而HDL-C水平低于對照組，顯示NAFLD與代謝綜合征有關(guān)。HDL-C升高為NAFLD患病的保護因素[11]，健康飲食、加強鍛煉有助于升高HDL-C水平，改善NAFLD患者肝臟病理表現(xiàn)[12]。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腰圍、DBIL、HDL-C、SUA是非超重人群患有NAFLD的影響因素。世界衛(wèi)生組織將BMI≥25.0 kg/m2定義為超重，BMI≥30.0 kg/m2定義為肥胖，肥胖癥人群中NAFLD患病率明顯升高[1]1027-1033。但NAFLD發(fā)病主要與中心性肥胖相關(guān)，對于預(yù)測中心性肥胖，BMI值只是一個參考值，所以健康體檢不能單純以BMI達標為健康指標，要增加腰圍檢測。

3.3炎性細胞因子可能參與NAFLD發(fā)生、發(fā)展的機制TNF-α和IL-6是重要的致炎細胞因子，主要由巨噬細胞等免疫細胞產(chǎn)生。有研究表明，NAFLD和代謝綜合征患者體內(nèi)炎性細胞因子水平均發(fā)生明顯變化，TNF-α、IL-6參與NAFLD的發(fā)生與發(fā)展[13]。以往研究證實，NAFLD患者存在脂肪組織和肝臟天然免疫功能紊亂，脂肪組織和肝臟聚集了異常增多的巨噬細胞，后者是炎性細胞因子的重要來源[14]；另外，在肝纖維化的進展過程中，肝細胞凋亡導(dǎo)致炎性細胞聚集，如TNF-α和IL-6及巨噬細胞，尤其是M2型巨噬細胞通過生成血小板衍生生長因子、白介素10(IL-10)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)直接介導(dǎo)纖維化的形成，并激活肝巨噬細胞吞噬凋亡小體而活化，釋放大量細胞因子，促進肝纖維化發(fā)生[15]。本研究結(jié)果顯示NAFLD組患者血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平明顯高于對照組，提示非超重人群罹患NAFLD除與內(nèi)臟性肥胖及代謝綜合征相關(guān)外，還可能與多種炎性細胞因子有關(guān)。

4　小結(jié)

NAFLD作為代謝綜合征的一個組分，應(yīng)該引起醫(yī)務(wù)人員及大眾的充分重視，消除非肥胖患者就不患脂肪肝的誤區(qū)，在評估體檢者是否肥胖時應(yīng)該重視腰圍的檢測，生化檢驗時應(yīng)該重視DBIL、SUA、HDL-C水平的檢測。腰圍增加、SUA水平升高以及DBIL、HDL-C水平降低是非超重人群患有NAFLD的危險因素，應(yīng)加強監(jiān)測并進行健康宣教。同時，多種炎性細胞因子也可能參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展[16]，其確切的因果關(guān)系需要進一步探討。

作者貢獻：宿慧、王滄海進行試驗設(shè)計、實施、資料收集；宿慧撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；吳靜進行質(zhì)量控制與審校。

本文無利益沖突。

[1]陳灝珠，林國為，王吉耀.實用內(nèi)科學(xué)[M].14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[2]于豐彥，陳向陽，牛麗華，等.非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗相關(guān)因素的分析[J].肝臟，2007,12(4)：249-250.

YU F Y,CHEN X Y,NIU L H,et al.Analysis of the correlation factors between non-alcoholic fatty liver and insulin resistance[J].Chinese Hepatology,2007,12(4)：249-250.

[3]桑希橋，姜崴.非酒精性脂肪肝病與心血管疾病關(guān)系的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(22)：2745-2748.

SANG X Q,JIANG W.Progress of research on the relationship between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease[J].Chinese General Practice,2015,18(22):2745-2748.

[4]ABDELMALEK M F,DIEHL A M.Nonalcoholic fatty liver disease as a complication of insulin resistance[J].Med Clin North Am,2007,91(6):1125-1149.

[5]2015日本胃腸病學(xué)會《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循證臨床實踐指南》解讀[J].中國全科醫(yī)學(xué),2015,18(21):2603.

[6]SHOELSON S E,HERRERO L,NAAZ A.Obesity,inflammation,and insulin resistance[J].Gastroenterology,2007,132(6):2169-2180.

[7]HUI J M,HODGE A,FARRELL G C,et al.Beyond insulin resistance in NASH:TNFL-alpha or adiponectin?[J].Hepatology,2004,40(1):46-54.

[8]WIECKOWSKA A,PAPOUCHADO B G,LI Z,et al.Increased hepatic and circulating interleukin-6 levels in human nonalcoholic steatohepatitis[J].Am J Gastroenterol,2008,103(6):1372-1379.

[9]TARGHER G,ARCARO G.Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease[J].Atherosclerosis,2007,191(2):235-240.

[10]鄭盛,尤麗英,唐映梅,等.體檢人群血尿酸水平與非酒精性脂肪肝病的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012,15(3)：844-847.

ZHENG S,YOU L Y,TANG Y M,et al．A cross-sectional study on the association between serum uric acid and nonalcoholic fatty liver disease in a health checkup population[J].Chinese General Practice，2012,15(3)：844-847.

[11]TARGHER G,DAY C P,BONORA E.Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].N Engl J Med,2010,363(14):1341-1350.

[12]李衛(wèi)東，傅坤發(fā)，連燕舒，等.成人非酒精性脂肪肝與2型糖尿病發(fā)病關(guān)系的前瞻性隊列研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(28)：3426-3429.

LI W D,FU K F,LIAN Y S,et al.Relationship between non-alcoholic fatty liver disease and the incidence of type 2 diabetes mellitus:a prospective cohort study[J].Chinese General Practice,2015,18(28):3426-3429.

[13]DAS S K,BALAKRISHNAN V.Role of cytokines in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease[J].Indian J Clin Biochem,2011,26(2):202-209.

[14]MAHER J J,LEON P,RYAN J C.Beyond insulin resistance:innate immunity in nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology,2008,48(2):670-678.

[15]南月敏,喬梁,于君,等.Fas及其配體誘導(dǎo)非酒精性脂肪性肝炎肝細胞凋亡[J].中華消化雜志,2006,26(12):841-842.

[16]陳壓西，阮雄中.炎癥應(yīng)激相關(guān)的脂質(zhì)異位沉積在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中的作用[J].中華肝臟病雜志，2011,9(9)：643-645.

CHEN Y X,RUAN X Z.The role of inflammation related ectopic lipid deposition in non-alcoholic fatty liver disease[J].Chinese Journal of Hepatology,2011,9(9):643-645.

(本文編輯：崔沙沙)

Risk Factors of Nonalcoholic Fatty Liver Disease of Non-overweight People

SUHui,WANGCang-hai,WUJing.

DepartmentofGastroenterology,BeijingShijitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China

Correspondingauthor:WUJing,DepartmentofGastroenterology,BeijingShijitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China;E-mail:wujing36@163.com

ObjectiveTo investigate risk factors of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) of non-overweight people.MethodsAmong 1 337 workers of a company who had taken physical examination in Beijing Shijitan Hospital,Capital Medical University,747 non-overweight people were selected.According to whether people suffered from NAFLD or not,they were divided into NAFLD group (n=210) and control group (n=537).Blood routine,fasting plasma glucose (FPG),blood lipids,liver function and serum uric acid (SUA) of all the subjects were detected,and 20 subjects in the two groups were randomly selected to test the levels of plasma interleukin-6 (IL-6),tumor necrosis factor-α (TNF-α),granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF).ResultsThere was no significant difference in gender and age between two groups (P>0.05);while there was significant difference in BMI,waist,white blood cell count (WBC),direct bilirubin (DBIL),FPG,triglyceride (TG),high density lipoprotein cholesterol (HDL-C),ALT,AST,alkaline phosphatase (ALP) and SUA (P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that waist,DBIL,HDL-C and SUA were the influencing factors of non-overweight people suffering from NAFLD (P<0.05).Levels of plasma IL-6,TNF-α and GM-CSF in NAFLD group were significantly higher than those in control group (P<0.05).ConclusionThe risk factors of people suffering from NAFLD are increased waist,elevated level of SUA and lowered level of DBIL and HDL-C;in the meanwhile,multiple inflammatory cytokines may involve in the occurrence and development of the disease.

Body mass index;Fatty liver;Risk factors

鐵道部科技研究開發(fā)計劃重點課題(2011Z004-F)

100038北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院消化內(nèi)科

吳靜，100038北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院消化內(nèi)科；E-mail:wujing36@163.com

R 575

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.28.013

2016-05-07；

2016-08-23)