毛藝璇，李娜

( 沈陽市兒童醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000)

0 引言

兒童由于成長快速，新陳代謝旺盛，身體各項機能及功能處于全面發(fā)展時期，體內(nèi)微量元素水平將直接影響身心的健康發(fā)育和成長。由于兒童具有易挑食、偏食、厭食的特點，致使體內(nèi)微量營養(yǎng)素缺乏導致發(fā)育遲緩，同時體內(nèi)受體合成與激活、遺傳因素等亦可對生長發(fā)育造成影響，可表現(xiàn)為身材矮小、骨成熟延遲、骨代謝延遲及生長速率減緩等。

1 鈣與生長發(fā)育不良的關系研究

1.1 鈣是人體內(nèi)含量最多的礦物質，在許多有機體功能中起著重要作用，如激素分泌刺激、參與肌肉收縮和神經(jīng)沖動傳遞、增強免疫等。值得注意的是，鈣在兒童和青少年時期的骨骼發(fā)育中起著最重要的作用[1]，90%的鈣存在于骨骼和牙齒，并以離子鈣的形式發(fā)揮其作用，因此，確保足夠的鈣攝入量可以幫助盡量減少生長問題，促進骨骼生長、預防骨質疏松[2]，并防止骨折。兒童生長發(fā)育速度快，對其需求量較大，若補充不及時可造成生長遲緩、睡眠不實、多汗、煩躁不安，嚴重者可致佝僂病、“O”形腿、“X”形腿等骨骼畸形[3]。

1.1.1 張玲華等[4]選取2017年1月至2018年12月在佛山市婦幼保健院兒童保健科就診評估為生長發(fā)育遲緩的70例兒童和126名生長發(fā)育評估為正常的兒童鈣元素含量進行比較，得出生長發(fā)育遲緩兒童鈣含量明顯較低。

1.1.2 張淑英[5]選取2016年1月至2017年8月于綿陽市404醫(yī)院兒保門診就診的50名矮小癥兒童為觀察組，同期體檢的50名正常兒童為對照組，采集靜脈血測定血鈣水平，得出矮小癥患兒血清中鈣水平明顯低于正常兒童。

以上研究結果均支持鈣缺乏可影響兒童生長發(fā)育，致使生長發(fā)育遲緩。

1.2 鈣缺乏與生長發(fā)育的影響機制

1.2.1 鈣缺乏與受體合成、激活的機制

骨骼肌形成后，其大小、性能和生理結構保持塑性，其組織則會對變化的環(huán)境作出反應。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)是一種重要且被廣泛研究的生長因子，由一種依賴于活動的鈣分泌[6]，通過激活磷酸肌醇3-激酶-雷帕霉素(PI3-K/Akt/mTOR)信號傳導來實現(xiàn)骨骼肌肥大。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶過度表達引起肌肉纖維肥大，表達鈣調(diào)素Aβ零突變及肌特異性過表達鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑MCIP 1的轉基因使肌肉纖維尺寸減小，從而顯示鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶在骨骼肌肥大中的作用。前列腺素F2α作為一種類似激素的信號分子，增加細胞內(nèi)鈣離子濃度，激活T細胞核因子（NFATc），誘導肌肉細胞生長[7]。IGF-1/PI3K/Akt/mTOR是提高骨骼肌蛋白質合成速率的主要信號通路。另外，激活此通路還可抑制骨骼肌中蛋白質的降解[8]，促進骨骼肌的生長。

1.2.2 鈣缺乏與遺傳紊亂的機制

鈣離子可通過肌肉收縮調(diào)節(jié)和控制肌肉生長、代謝和病理信號轉導，由通路中的第二信使來控制條紋肌的正常功能。功能微肽隱藏在非編碼的RNA中，命名為肌調(diào)節(jié)素(myoRegin，MLN)，由骨骼肌特異性RNA編碼。Ca2+-ATP酶（SERCA）是一種重要的肌鈣調(diào)節(jié)因子，MLN對SERCA的泵活性通過降低鈣的速率來調(diào)節(jié)肌肉的收縮性，在胞質內(nèi)通過再攝取進入肌漿網(wǎng)（SR），調(diào)節(jié)鈣來控制肌肉松弛的膜泵，MLN直接與SERCA相互作用，阻礙鈣的形成，從而影響生長[9]。

1.3 鈣缺乏與生長發(fā)育遲緩的治療

1.3.1 田義[10]選取 2014年1月至 2015年12月于昆明市人民醫(yī)院就診的120例骨健康發(fā)育不良的兒童進行研究，按隨機分配的原則分為實驗組與對照組，各 60 例，兩組兒童通過不同方法進行補鈣治療，得知兩組骨量減少、骨質疏松等營養(yǎng)不良的狀況都獲得了明顯的改善。

1.3.2 張妙興[11]選取了東莞市南城區(qū)7~8歲的115名學生進行身高檢測并對家長進行問卷調(diào)查，結果得出足量補充鈣劑的兒童比不補鈣劑的兒童平均身高高出1.5~2cm。

以上研究結果均支持補充鈣元素對兒童的生長發(fā)育具有促進作用。

2 鐵與生長發(fā)育不良的關系研究

2.1 鐵是人體必需的微量營養(yǎng)素，作為電子運輸鏈中許多線粒體酶的組成部分，參與能量的產(chǎn)生和耗氧[12]。鐵是造血的重要原料，微量營養(yǎng)素鐵缺乏最常見的癥狀是缺鐵性貧血。貧血是全球范圍內(nèi)最常見的公共衛(wèi)生問題，對人類健康以及社會和經(jīng)濟發(fā)展產(chǎn)生極大影響，發(fā)生在生命周期的各個階段，兒童期尤為普遍。人體各組織中的許多營養(yǎng)素需要血細胞運輸，鐵是血紅蛋白重要的功能成分[13]，當鐵元素缺乏時，則會造成血紅蛋白含量低，影響氧氣的運輸，從而影響生長。兒童缺鐵亦會造成胃腸道黏膜的萎縮，胃酸分泌不足，產(chǎn)生厭食癥狀，影響生長發(fā)育[14]。

2.1.1 張晗征選取了首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院保健科收治的85例缺鐵性貧血患兒為研究對象，并與同期50例健康嬰幼兒為對照組，比較兩組嬰幼兒2歲時生長發(fā)育指標并探討缺鐵性貧血對嬰幼兒生長發(fā)育的影響。結果顯示身高、身高增長率、體質量、體質量增長率等指標均按對照組、輕度IDA組、中重度IDA組依次降低[15]。

2.1.2 Akodu等招募了89名學齡前兒童對缺鐵性貧血的患病率及相關因素進行研究，排除了接受長期輸血治療的兒童、三個月內(nèi)接受輸血的兒童、有早產(chǎn)或低出生體重史的兒童等因素。得出結論：兩歲及以下兒童患缺鐵性貧血的幾率是兩歲以上兒童10倍；體重不足兒童患缺鐵性貧血的風險是正常體重兒童的15倍；有消瘦狀態(tài)的兒童患缺鐵性貧血的風險是體重正常者的19倍[16]。

以上研究結果均支持鐵缺乏可影響兒童生長發(fā)育，致使生長發(fā)育遲緩。

2.2 鐵缺乏對生長發(fā)育的影響機制

2.2.1 鐵缺乏與受體合成、激活的機制

胰島素樣生長因子（IGF）在細胞生長、分化中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[17]。貧血時，細胞內(nèi)處于缺氧狀態(tài)，體內(nèi)蛋白質合成減少，通過IGFBP-1的增加而抑制IGF-1的釋放，磷酸化狀態(tài)時更為明顯[18]。IGFBP-1活性升高并與具有高親和力的IGFS結合，進而抑制IGFS活性與IGF對細胞生長的影響[19]。IGF-1介導的生長激素對骨骼生長具有促進作用，調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)多種細胞的增殖與分化[20]，當IGF-1分泌量不足時，生長激素相應分泌減少[18]，進而影響兒童生長發(fā)育。

轉鐵蛋白（Transferrin,TF）是鐵轉運過程中的主要循環(huán)結合蛋白，鐵與轉鐵蛋白結合并在血漿中循環(huán)，是鐵的主要來源。TF可與IGFS結合，并與胰島素樣生長因子-3（Insulinlike growth factor-3,IGFBP-3）相互作用，抑制IGFBP-3誘導的細胞增殖和凋亡。另外，轉鐵蛋白通過受體胞吞作用促進IGFS通過毛細血管壁的轉運，因此，轉鐵蛋白可能不利于IGF-1受體保持完整性[18]。

2.2.2 鐵缺乏與遺傳紊亂的影響機制

對于細胞內(nèi)鐵的穩(wěn)態(tài)，大多數(shù)細胞能夠通過受體介導的轉鐵蛋白內(nèi)吞作用獲得鐵。鐵反應元件結合蛋白1(Iron response element binding protein 1,IREBP 1)和鐵反應元件結合蛋白（Iron response element binding protein 2,IREBP 2）參與控制轉鐵蛋白受體[21]。在細胞內(nèi)，鐵通過mRNA中的鐵反應元件(Iron reaction element,IRE)與RNA結合的鐵調(diào)節(jié)蛋白(Iron regulatory protein,IRP)相互作用并轉錄[22]。當細胞內(nèi)缺鐵時，IRP與鐵反應元件高度親和并結合，抑制5‘UTR的mRNA翻譯，并在3’UTR中穩(wěn)定mRNA[23]。IRP與IRES結合，促進鐵的攝取。當細胞內(nèi)鐵含量高時，IRPS發(fā)生構象的改變，IRPS與IRES結合對蛋白產(chǎn)生反向的影響。當然，這取決于IRE在靶mRNA的5‘-或3’-非翻譯區(qū)中的位置。當IRES位于3‘-UTR時，IRP與mRNA穩(wěn)定結合，增加TFR 1蛋白的合成，在鐵含量低時促進鐵的攝?。划斘挥?‘-UTR時，鐵蛋白的翻譯被解除，有利于細胞鐵的儲存[22]。至此IRPS增加了細胞對鐵的吸收，減少了鐵的儲存和輸出，從而維持了細胞內(nèi)的鐵平衡。

2.3 鐵缺乏與生長發(fā)育遲緩的治療

2.3.1 Bhatia等對117例貧血兒童和53例正常兒童的生長狀況進行了研究，結論得出貧血兒童的身高和體重較正常兒童明顯降低。Soliman等對40例缺鐵性貧血患兒在鐵劑治療前后的生長狀況進行了研究，并與正常兒童的生長狀況進行比較，結論得出，缺鐵性貧血患兒服用鐵劑治療前的生長速度明顯著減慢；服用鐵劑治療后生長速度顯著增高[24]。

2.3.2 黃熊熊選取了100名兒童，根據(jù)隨機的原則，對A組兒童補鐵，B組兒童不做干預，6個月后得出結果：A組補鐵兒童的體重、身高等生長發(fā)育的體格指標上大于B組[25]。以上研究結果均支持補充鐵元素對兒童的生長發(fā)育具有促進作用。

3 鋅與生長發(fā)育不良的關系研究

3.1 鋅是人體生命活動不可缺少的微量營養(yǎng)素，可參與免疫應答、遺傳代謝、生長激素的合成與激活的過程，在體內(nèi)發(fā)揮重要的生理功能和營養(yǎng)作用。微量元素鋅缺乏是世界各地普遍存在的營養(yǎng)問題，在發(fā)展中國家尤為嚴重，主要因其飲食結構的不同、膳食結構中鋅含量較低所致。在我國兒童中，鋅缺乏是一種常見疾病，主要表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、厭食、消化不良、免疫力低下等[26]，進而影響兒童生長發(fā)育。

3.1.1 楊冬華[27]選取了河南焦作當?shù)匾凰變簣@的1120例3-6歲兒童作為被試者，對鋅和兒童生長發(fā)育之間的關系進行研究。通過對兒童血清檢測以及體質量和生長發(fā)育之間的數(shù)據(jù)進行對比分析得知：鋅缺乏組兒童生長發(fā)育遲緩發(fā)病率高于正常組兒童，因此，鋅對兒童生長發(fā)育具有較大影響。

3.1.2 李凱春等[28]選取了東莞市某醫(yī)院50例3-6歲生長發(fā)育遲緩兒童作為實驗組，同期50例3-6歲正常發(fā)育兒童作為對照組，運用統(tǒng)計學方法對比兩組兒童微量元素鋅檢測結果，得知實驗組兒童的微量元素水平均明顯低于對照組。所以，鋅缺乏可致生長發(fā)育遲緩。

以上研究結果均支持鋅缺乏可影響兒童生長發(fā)育，致使生長發(fā)育遲緩。

4 鋅缺乏對生長發(fā)育的影響機制

4.1 鋅缺乏與受體合成、激活的影響機制

鋅在生長發(fā)育中具有多重作用，GH-IGF系統(tǒng)是人體生長的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，胰島素樣生長因子-1受體(Insulin-like growth factors-1,IGF-1)的產(chǎn)生、激活、磷酸化、脫氧胸苷激酶(Thymic kinase,TK)的活性均與細胞的生長分裂有關[29]。鋅缺乏可降低血中IGF-1濃度，IGF-1受體具有酪氨酸激酶活性，當IGF受體被激活后，細胞內(nèi)產(chǎn)生一系列磷酸化反應，鋅通過直接或間接的方式參與磷酸化，改變激酶及其拮抗劑磷酸酶的活性[30]，受體的酪氨酸磷酸化在其激活中起重要作用，進而調(diào)節(jié)細胞生長分裂與代謝周期。IGF-1受體受蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（Protein tyrosine phosphatase-1B,PTP-1B）的抑制作用而處于磷酸化狀態(tài)[31]，IGF-1激活后刺激細胞對胸苷的攝取，產(chǎn)生的TK活性在結締組織中明顯降低，同時TK的活性又明顯降低了DNA、蛋白質和膠原合成。另一方面，鋅缺乏還會導致血液中胰島素樣生長因子結合蛋白（Insulin-like growth factor binding protein,IGFBPs）分布的改變，致血液中IGF-1濃度的降低，重組IGF-1可以恢復血液循環(huán)中的IGF-1的水平。因此，鋅缺乏所致生長發(fā)育遲緩不僅與血清IGF-1濃度過低有關，還與抑制IGF-1的合成有關[32]。

4.2 鋅缺乏與遺傳紊亂的影響機制

鋅作為重要的第二信使，在DNA復制、細胞的增殖、分化中起重要作用[33]。母體在排卵期前3-5天飲食中缺鋅可破壞卵母細胞染色質甲基化和著床前的發(fā)育。卵母細胞在受精后缺鋅，可致染色質組織紊亂而導致減數(shù)分裂失敗，破壞卵母細胞表觀遺傳規(guī)劃，從而使DNA、組蛋白甲基化減少以及重復原件表達的增加。因此，妊娠期前后母體缺鋅與胚胎發(fā)育異常、新生兒營養(yǎng)不良有密切關系[32][34]。

SLC39S家族成員中的ZIP13，主要分布于高爾基體上，并在結締組織的表達和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。鋅轉運體ZIP 13在骨骼、牙齒和結締組織的發(fā)育中起著重要作用[31]。Ehler-Danlos綜合征(EDS)是一種先天性結締組織缺陷病，主要的臨床表現(xiàn)是皮膚彈性過度、關節(jié)活動性高、骨骼肌張力低、皮膚和血管脆弱等。EDS的發(fā)病與ZIP 13異常使鋅穩(wěn)態(tài)失衡，蛋白迅速降解密切相關。ZIP 13的缺失導致骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic protein,BMP)介導的基因表達失調(diào)，BMP信號可覆蓋多種靶基因，BMP和轉化生長因子-β受體均可通過轉化生長因子β受體激活，并介導核內(nèi)smad信號分子的定位，smad信號需要磷酸化才能進入細胞核內(nèi)，細胞內(nèi)鋅穩(wěn)態(tài)的改變使磷酸酶活性受到抑制，進而增加smad磷酸化，使smad信號成為鋅信號傳遞的靶點。因此，ZIP 13可影響該鋅的利用率，進而影響生長發(fā)育[32]。EDS綜合征的發(fā)病，其一個致病突變?yōu)樘於彼嵩赯IP 13蛋白第64位的甘氨酸，另一個突變?yōu)閆P 13蛋白中的氨基酸殘基(苯丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸)的缺失，這兩種突變的ZP 13蛋白都很容易被含Valosin蛋白連接的泛素-蛋白酶體途徑降解，導致ZP 13蛋白功能下降，進而影響骨骼的生長[35-36]。

4.3 鋅缺乏與生長發(fā)育遲緩的治療

4.3.1 補充微量元素鋅對缺鋅兒童的IGF-1水平及生長發(fā)育具有積極影響。

Hamza等[30]選取了50例身材矮小的缺鋅兒童，與50例血清鋅水平正常的兒童，對所有受研究兒童記錄Auxology參數(shù)、骨齡、實驗室檢查等,并對所有研究兒童口服硫酸鋅(50mg/d)3個月后，再次重復所有實驗室測定。研究結果顯示，3個月后鋅缺乏者與非缺鋅者，身高SDS、血清Zn、IGF-1、IGFBP-3顯著升高，因此可得出結論，補鋅對缺鋅兒童生長發(fā)育有促進的作用。

4.3.2 Wilson等[37]研究了孕婦血清循環(huán)中鋅水平與母體內(nèi)胎兒生長發(fā)育關系，結果表明鋅可通過胎盤進入胎兒循環(huán)，通過臍血濃度產(chǎn)生影響，母體鋅缺乏嚴重，可使胎兒生長減慢，嚴重可影響著床率和胎盤生長。所以，妊娠期注意監(jiān)測母體血液中鋅水平、增加膳食鋅攝入量有利于胎兒穩(wěn)定生長。

以上研究結果均支持補充微量元素鋅對兒童的生長發(fā)育具有促進作用。

4.4 錳與生長發(fā)育不良的關系研究

4.4.1 錳在人體內(nèi)需要量較小，主要在人類骨形成和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。適量的錳可參與活化硫酸軟骨素合成的酶系統(tǒng)，促進骨質的合成[38]，維持骨骼的正常生長和發(fā)育。錳缺乏較少見，當食物中錳攝入不足，或食物中鈣、磷和鐵成分過多而干擾了錳的吸收、或消化道疾病使錳吸收發(fā)生障礙，可引起錳缺乏，從而抑制骨骼的合成，造成軟骨發(fā)育不良、骨化緩慢、骨質硬度下降，導致骨折[39]。

4.4.1.1 楊學東選取了62名錦州市古塔區(qū)婦幼保健院兒保門診體檢發(fā)現(xiàn)的營養(yǎng)不良患兒作為實驗組，67名同期正常兒童作為對照組，取腦后枕部頭發(fā)約0.5g進行樣本處理，結論得出：營養(yǎng)不良患兒頭發(fā)中錳的含量明顯低于正常兒童[40]。

4.4.1.2 LM Chen等研究了72名孕婦對母嬰的母血和臍帶血錳水平與出生體重的關系。采集產(chǎn)婦分娩前3天內(nèi)的血樣、自然分娩或剖宮產(chǎn)時的臍帶血，采用單因素分析確定所有潛在的混雜因素，包括母親(年齡、受教育程度、胎次、家庭月收入、孕期被動吸煙、懷孕前BMI和血紅蛋白濃度)和嬰兒(胎齡、性別)；用多元線性回歸模型描述嬰兒出生體重、錳濃度與主要混雜因子之間的關系。研究結果顯示，母血中錳濃度與出生體重呈非線性關系；分娩時母血錳濃度與出生體重呈近倒U型關聯(lián)；這表明，錳對胎兒生長有重要作用，低錳或高錳都與低出生體重有關，會對胎兒產(chǎn)生不利影響[41-42]。

以上研究結果均支持錳缺乏可影響兒童生長發(fā)育。

4.4.2 錳缺乏對生長發(fā)育不良的影響機制

轉化生長因子α和IGF-1在青春期進程中起重要作用，長期接觸錳對這兩種因子有不同影響[43]。在內(nèi)側基底下丘腦(MBH)中，轉化生長因子α在的表達無明顯變化，而IGF-1的表達呈明顯增強狀態(tài)。錳在MBH中對IGF-1的激活具有潛在的作用，IGF-1作為受錳影響的上游效應，激活基底下丘腦中的蛋白激酶B（AKT），AKT作為轉導信號，對雷帕霉素哺乳動物靶點(mTOR)具有調(diào)節(jié)作用。在體外，錳刺激下丘腦IGF-1釋放并直接進入第三腦室促進下丘腦βIGF -1受體(IGF-1R)和AKT在POA/AVPV區(qū)的表達。IGF-1通過整個大腦神經(jīng)元和膠質細胞上的1型受體發(fā)揮作用，β-IGF-1R和AKT中的錳被IGF-1R拮抗劑JB1所阻斷。IGF -1受體拮抗劑(JB1)可抑制細胞增殖并抑制IGF-1R的磷酸化[44]。錳可通過直接并持續(xù)刺激MBH中的神經(jīng)元末端并釋放青春期前黃體生成素釋放激素（LHRH）[45],進而影響下游效應。錳激活可溶性鳥苷酰環(huán)化酶，誘導cGMP-蛋白激酶G通路并刺激LHRH的分泌。COX-2作為PGE必需酶的限速誘導形式，能夠快速合成并釋放，錳誘導MBH中COX-2的表達，并直接激活MBH中的COX-2，它可產(chǎn)生于膠質細胞、神經(jīng)元、膠質源性表皮生長因子等，與ME中的特定受體結合，激活細胞內(nèi)信號傳導，使COX-2含量增加[43]，從而推動青春期發(fā)育的進程[46]。

4.4.3 錳缺乏與生長發(fā)育遲緩的治療

錳一般可以在正常飲食中獲得，植物性食物是供給身體錳的主要來源，小麥、稻米中錳含量較高, 但加工愈精細, 錳的含量愈少, 茶葉和咖啡中含錳也很豐富[47]。

目前，國內(nèi)外為對錳元素等在生長發(fā)育方面的研究較少，有待成為生長發(fā)育方面的新熱點。