魏雅萍　李峻嶺

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京　100021

白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

魏雅萍李峻嶺#

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

目的探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的耐受性和臨床療效。方法回顧性分析50例接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療的老年晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床資料，化療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2，靜脈滴注，第1天或分為第1天和第8天給藥；21d為一個(gè)治療周期，至少完成2個(gè)周期后評(píng)估療效。結(jié)果50例患者均可評(píng)估療效，客觀緩解率（ORR）為22%，疾病控制率（DCR）為78%，白蛋白紫杉醇的療效與患者既往是否使用過紫杉類藥物、病理類型及幾線治療等因素?zé)o關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為4個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）為12個(gè)月。本研究主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、乏力、周圍神經(jīng)毒性及肝腎功能損害，且多為1～2級(jí)不良反應(yīng)，藥物耐受性良好。結(jié)論白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌療效佳，耐受性良好。

晚期非小細(xì)胞肺癌；白蛋白結(jié)合型紫杉醇；化療

Oncol Prog，2016，14（4）

肺癌是目前發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌發(fā)生率的80%～85%，多數(shù)患者確診時(shí)已為局部晚期或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率不足5%［1］。第3代化療藥物的出現(xiàn)，使以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合應(yīng)用成為晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，化療后的中位生存期為1年左右［2-3］。肺癌分子靶向治療的研發(fā)，使其成為晚期NSCLC患者的重要治療方案，但靶向藥物僅對(duì)某一亞群患者有效，且藥物價(jià)格昂貴，多數(shù)晚期肺癌患者難以負(fù)擔(dān)，全身化療仍為主要治療方法。

紫杉類藥物是惡性腫瘤的重要化療藥物，廣泛用于各種惡性實(shí)體瘤。聚氧乙烯蓖麻油作為紫杉醇的溶劑，可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)，從而影響紫杉醇臨床應(yīng)用的安全性。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-P）是紫杉醇的特殊靶向制劑，以白蛋白為載體，彌補(bǔ)傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇的不足，用藥前不需預(yù)處理，不良反應(yīng)少，患者易耐受，因其應(yīng)用白蛋白納米粒載藥技術(shù)，可提高腫瘤組織中紫杉醇濃度，進(jìn)而提高療效［4］。本研究總結(jié)了50例白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療老年晚期NSCLC患者的病例資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年10月至2014年11月在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科治療，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，并有可測(cè)量病灶的Ⅲb及Ⅳ期的NSCLC患者；選取年齡≥65歲老年患者；PS評(píng)分為0～2分；患者必須從過去任何治療方法的不良反應(yīng)中恢復(fù)；有良好的骨髓及肝腎功能。符合條件的患者共50例，男性42例，女性8例，年齡65～81歲，70歲及以上的22例，65～69歲的28例；腺癌30例，鱗癌20例；其中有22例患者行EGFR檢測(cè)，7例敏感突變，15例野生型；12例患者有兩種及以上伴隨疾病，38例患者有一種或無伴隨疾病（伴隨疾病主要包括高血壓、冠心病、慢性支氣管炎、糖尿病、腦梗塞、乙型肝炎等慢性病，且化療前伴隨疾病為藥物控制穩(wěn)定狀態(tài)）；接受過紫杉類藥物化療的有31例，未接受者19例。本研究為三線及三線以上治療者36例，三線以下者14例。

1.2方法

將白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2，于生理鹽水100 m l稀釋后，靜脈滴注30 m in，第1天或分第1和第8天給藥；21d為一個(gè)治療周期，每兩個(gè)周期評(píng)估療效。至少使用兩周期，最多用至10個(gè)周期。每周期化療前均進(jìn)行體格檢查、血細(xì)胞學(xué)及肝腎功能的檢查。每兩周期化療后進(jìn)行1次CT檢查。隨訪采用電話隨訪及病歷調(diào)閱，隨訪截止時(shí)間為2015年2月。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/可評(píng)價(jià)病例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/可評(píng)價(jià)病例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按WHO急性和亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)。無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為化療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，總生存時(shí)間（OS）為化療開始至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1短期療效

50例患者中，無CR患者，PR 11例（22%），SD 28例（56%），PD 11例（22%），ORR 22%，DCR 78%。既往使用過紫杉類藥物患者31例，PR 4例（12.9%），SD 18例（58.1%），9例PD（29.0%），ORR 12.9%，DCR 71.0%；既往未使用過紫杉類藥物患者19例，PR 7例（36.8%），SD 10例（52.6%），PD 2例（10.5%），ORR 36.8%，DCR89.5%。腺癌30例，PR 8例（26.7%），SD 16例（53.3%），PD 6例（20.0%），ORR 26.7%，DCR 80.0%；鱗癌20例，PR 3例（15.0%），SD 12例（60.0%），PD 5例（25.0%），ORR 15.0%，DCR 75.0%。白蛋白紫杉醇作為三線及三線以上化療方案的患者共36例，PR 6例（16.7%），SD 21例（58.3%），PD 9例（25.0%），ORR 16.7%，DCR 75.0%；三線以下的共有14例，PR 5例（35.7%），SD 7例（50.0%），PD 2例（14.3%），ORR 35.7%，DCR 85.7%。白蛋白紫杉醇的療效與患者既往是否使用過紫杉類藥物、病理類型及幾線治療等因素?zé)o關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2長期療效及生存分析

從治療開始至2015年2月末次隨訪截止，隨訪時(shí)間2.3～33.3個(gè)月，29例死亡，21例存活。中位PFS為4個(gè)月，中位OS為12個(gè)月。詳見圖1、圖2。腺癌患者中位PFS為4個(gè)月，鱗癌患者中位PFS為3.5個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.008，P= 0.929），詳見圖3。

圖2　50例患者的OS曲線

2.3不良反應(yīng)情況

圖3　腺癌和鱗癌患者的PFS比較

單藥白蛋白結(jié)合型紫杉醇的耐受性較好，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制（粒細(xì)胞的減少）、脫發(fā)、惡心嘔吐、乏力、周圍神經(jīng)毒性及肝腎功能損害。以上不良反應(yīng)經(jīng)治療后均可好轉(zhuǎn)，僅有1例因轉(zhuǎn)氨酶升高明顯化療僅行2個(gè)周期。本研究脫發(fā)發(fā)生率雖較高，但因未對(duì)化療造成影響，故未統(tǒng)計(jì)。詳見表1。

表1　白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療方案的不良反應(yīng)

3　討論

晚期NSCLC患者的治療已經(jīng)進(jìn)入個(gè)體化階段，主要包括EGFR敏感突變的TKI治療和EML-4-ALK易位的克唑替尼治療，但在實(shí)際臨床中只有部分患者可進(jìn)行有效的EGFR及ALK檢測(cè)和相應(yīng)的靶向治療。對(duì)于多數(shù)晚期肺癌患者，全身化療仍為主要治療方法，即使是EGFR敏感突變的患者，全身化療也是不可或缺的延長患者生存時(shí)間的方法。對(duì)于老年肺癌患者，常合并多種基礎(chǔ)疾病，化療耐受性差，針對(duì)該類患者治療目的是盡可能地延長生存時(shí)間及改善生活質(zhì)量，化療方案選擇上要個(gè)體化。單藥化療治療老年晚期NCSLC患者優(yōu)于最佳支持治療方案［5］。目前，肺癌指南不推薦三線以上治療選擇化療，現(xiàn)今亦無大規(guī)模臨床研究顯示化療能使該類人群獲益［6］。但隨著高效、低毒及使用方便的新型化療藥物的研發(fā)，使多線化療可應(yīng)用于晚期NSCLC患者中。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇以白蛋白為載體，避免了傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇引起的不良反應(yīng)，提高了安全性，能直達(dá)腫瘤微環(huán)境發(fā)揮作用，且已應(yīng)用于實(shí)體瘤的化療。研究顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在乳腺癌中的療效優(yōu)于溶劑型紫杉醇和多西他賽［7-8］。2005年1月白蛋白結(jié)合型紫杉醇被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。鑒于白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期乳腺癌化療中的顯著療效，研究者亦把此藥應(yīng)用于NSCLC的臨床治療中。Socinski等［9］將白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑與傳統(tǒng)紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑組ORR為33%，中位PFS為6.3個(gè)月；在鱗癌患者中ORR為41%。試驗(yàn)證實(shí)了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療NSCLC的ORR高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑，提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇有更好的療效。2012年FDA批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇應(yīng)用于晚期NSCLC的治療。

目前肺癌指南不推薦三線以上治療選擇化療，傳統(tǒng)化療藥物中推薦用于晚期NSCLC二線化療的藥物有多西他賽、培美曲塞。TAX317試驗(yàn)和TAX320試驗(yàn)中多西他賽75 mg/m2組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為12.3周和8.5周［10-11］，JMEI研究中培美曲塞和多西他賽兩組的中位TTP均為2.9個(gè)月［12］。本研究的對(duì)象均為老年患者，中位PFS為4個(gè)月，三線及以上化療的患者36例，其PFS為3.5個(gè)月，均略高于以上經(jīng)典的二線化療的研究，由此可見，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效顯著，且對(duì)多線化療后的患者仍有效。Socinski等［9］研究顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線化療在鱗癌患者中的優(yōu)勢(shì)，但在本研究中，對(duì)比鱗癌與腺癌的ORR（15.0%與26.7%）和DCR（75.0%與80.0%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），未發(fā)現(xiàn)鱗癌的優(yōu)勢(shì)，考慮與入組病例較少有關(guān)，在多線化療后白蛋白結(jié)合型紫杉醇在鱗癌中是否還存在優(yōu)勢(shì)有待進(jìn)一步觀察研究。陳秀等［13］探討了白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥多線治療晚期NSCLC的療效和安全性，ORR為18.75%，DCR為50%，TTP為2.15個(gè)月；對(duì)既往使用過紫杉醇類藥物化療的患者，DCR達(dá)到了42%。本研究結(jié)果與其相似，證實(shí)在經(jīng)過多線化療后，白蛋白結(jié)合型紫杉醇仍然有效，且既往是否接受紫杉醇類藥物治療對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的療效無顯著影響。

不良反應(yīng)方面，本研究主要影響患者的不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、乏力、末梢神經(jīng)毒性及肝腎功能損害。大多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級(jí)，其中骨髓抑制發(fā)生率較高，3～4級(jí)粒細(xì)胞減少占26%，3～4級(jí)惡心嘔吐為2%；3～4級(jí)的周圍神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率10%。本研究以老年患者為研究人群，由此可見白蛋白結(jié)合型紫杉醇耐受性良好。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇具療效顯著、低毒、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，無論是一線、二線甚至三線以上治療均有很好的療效和可接受的不良反應(yīng)，且年老、體弱的患者大多均有較好耐受性。值得廣泛應(yīng)用及進(jìn)一步推廣。但因本研究病例數(shù)少，對(duì)于鱗癌患者療效仍有待臨床進(jìn)一步探索。

［1］Ping Y，A llen MS，Aubry MC，et al.Clinical features of 5，628 primary lung cancer patients:experience at Mayo linic from 1997 to 2003［J］.Chest，2005，128（1）:452-462.

［2］Scagliotti GV，Parikh P，Pawel J von，et al.Phase III study comparing cisplatin plus gem citabine w ith cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients w ith advancedstage non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（21）:3543-3551.

［3］Reck M，Pawel J von，Zatloukal P，et al.Phase III trial of cisplatin plus gem citabine w ith either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAil［J］.J Clin Oncol，2009，27（8），1227-1234.

［4］Gradishar WJ，Tjulandin S，Davidson N，et al.Phase III trial of nanoparticle album in-bound paclitaxel compared w ith polyethylated castor oil-based paclitaxel in women w ith breast cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（31）:7794-7803.

［5］Frasci G，Lorusso V，Panzan N，et al.Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients w ith advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2000，18（13）:2529-2536.

［6］Sun JM，Lee KW，Kim JH，et al.Efficacy and toxicity of pemetrexed as a third-line treatment for non-small cell lung cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2009，39（1）:27-32.

［7］Desai NP，Trieu V，Hwang LY，et al.Improved effectiveness of nanoparticle album in-bound（nab）paclitaxel versus polysorbatebased docetaxel in multiple xenografts as a function of HER2 and SPARC status［J］.Anticancer Drugs，2008，19（9）:899-909.

［8］Gradishar WJ，Tjulandin S，Davidson N，et al.Phase III trial ofnanoparticle album in-bound paclitaxel compared w ith polyethylated castor oil-based paclitaxel in women w ith breast cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（31）:7794-7803.

［9］Socinski MA，Bondarenko I，Karaseva NA，et al.Weekly nabpaclitaxel in combination w ith carboplatin versus solvent-basedpaclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients w ith advanced non-small-cell lung cancer:final results of a phase III trial［J］.J Clin Oncol，2012，30（17）: 2055-2062.

［10］Shepherd FA，Dancey J，Ram lau R，et al.Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients w ith non-small-cell lung cancer previously treated w ith platinum-based chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2000，18（10）:2095-2013.

［11］Fossella FV，Devore R，Kerr RN，et al.Random ized phaseⅢtrial of docetaxel versus vinorw lbine or ifosfamide in patients w ith advanced non-small cell lung cancer previously treated w ith platinum-containing chemotherapy regimens.The TAX 320 Non-small Cell Lung Cancer Study Group［J］.J Clin Oncol，2000（18）:2354-2362.

［12］Hanna N，Shepherd FA，F(xiàn)ossella FV，et al.Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients w ith non-small-cell lung cancer previously treated w ith chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22（9）:1589-1597.

［13］陳秀，任勝祥，李雪飛，等.白蛋白紫杉醇治療多線治療后晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析［J］.中國腫瘤臨床，2012，39（22）:1824-1827.

Clinical observation of nab-paclitaxel monotherapy in elderly advanced nonsmall cell lung cancer

WEI Ya-ping LI Jun-ling#
Department of Oncology，Peking Union Medical College，Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences Internal Medicine，Beijing 100021，China

Objective To investigate the clinical efficacy and adverse effects of nab-paclitaxel monotherapy in elderly advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Method Clinical profile of 50 elderly patients w ith advanced NSCLC who received nab-paclitaxel monotherapy were retrospectively analyzed.A ll Patients were adm inistered w ith intravenous injection of nab-paclitaxel at 260 mg/m2on day l，or on day 1+day 8，w ith 21 days as a cycle；The clinical efficacy was evaluated after two cycles at least.Result 50 patients were all evaluable.Overall，the objective response rate（ORR）was 22%，the disease control rates（DCR）was 78%.No correlation between the curative effect of nab-paclitaxel and the pathologic types，prior use of paclitaxel-based medication and treatment lines were observed，while there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Those patients had a median progression-free survival（PFS）of 4.0 months and a median overall survival（OS）of 12.0 months.For adverse reactions，myelosuppression，nausea，vomiting，fatigue，peripheral neurotoxicity and impaired hepatic/renal functions were commonly observed，and most of which were grade 1 or 2.Conclusion Nab-paclitaxel monotherapy is fairly effective and well tolerated in elderly patients w ith advanced non-small cell lung cancer.

advanced non-small cell lung cancer；nab-paclitaxel；chemotherapy

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.17

2016-01-31）

（corresponding author），郵箱：drlijunling@vip.163.com