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        Ki-67抗原與CDK8在宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變中的表達及臨床意義

        2016-10-18 05:08:10胡利霞涂雪松陳玉環(huán)李楓
        癌癥進展 2016年4期
        關(guān)鍵詞:內(nèi)瘤分化宮頸癌

        胡利霞 涂雪松 陳玉環(huán)# 李楓

        孝感市中心醫(yī)院1婦產(chǎn)科,2藥學(xué)部,湖北 孝感 432000

        Ki-67抗原與CDK8在宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變中的表達及臨床意義

        胡利霞1涂雪松2陳玉環(huán)1#李楓1

        孝感市中心醫(yī)院1婦產(chǎn)科,2藥學(xué)部,湖北孝感432000

        目的探究Ki-67抗原與細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶8(CDK 8)在宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變中的表達和臨床意義。方法選取宮頸癌患者64例,宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)患者138例,并對其進行分級分期,同時選取正常婦女宮頸組織50例,運用免疫組化方法檢測所納入研究病例宮頸組織Ki-67抗原與CDK8的表達水平。結(jié)果Ki-67與CDK8在正常宮頸、宮頸癌、CIN中的陽性率比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);Ki-67與CDK8在宮頸癌各分化程度間,各臨床分期間的陽性率比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);Ki-67與CDK8在鱗癌中的陽性率與腺癌比較,及在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論Ki-67抗原及CDK8與宮頸癌、CIN的病變程度存在一定的關(guān)系,檢測其表達水平和強弱可能有助于預(yù)測宮頸高度病變的轉(zhuǎn)歸。

        宮頸癌;宮頸上皮內(nèi)瘤變;Ki-67抗原;CDK8

        Oncol Prog,2016,14(4)

        宮頸癌是全球范圍內(nèi)具有高度危害性的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一,其發(fā)病率僅次于乳腺癌,且隨著時代發(fā)展,宮頸癌患病年齡愈趨低齡化,且每年因?qū)m頸癌死亡的患者數(shù)量也在逐年上升。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasias,CIN)是一組與宮頸浸潤癌聯(lián)系緊密的癌前疾病的統(tǒng)稱,其包含了宮頸不典型增生和宮頸原位癌,根據(jù)細(xì)胞增生異常的程度可分為高度CIN和低度CIN,臨床上可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期[1]。細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶8(CDK8)在上皮組織的腫瘤中分布較廣,其表達與宮頸上皮細(xì)胞分化程度有關(guān),而增殖細(xì)胞核抗原Ki-67是一種與細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白質(zhì),并且是一種與DNA結(jié)合的蛋白,參與細(xì)胞的有絲分裂,是區(qū)別正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞增殖狀況極為重要的一項指標(biāo)[2]。本研究應(yīng)用免疫組化方法檢測CDK8和Ki-67的表達水平和強度,探討這兩種物質(zhì)的表達與宮頸癌、CIN的關(guān)系及臨床意義,具體結(jié)果報道如下。

        1 資料與方法

        1.1一般資料

        病例來源于孝感市中心醫(yī)院2011年10月至2014年8月收治的宮頸癌患者64例及CIN患者138例。納入標(biāo)準(zhǔn):①宮頸癌的診斷、臨床分期及病理分型均符合《2012NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南(第二版)》[3]中的標(biāo)準(zhǔn);②CIN的診斷及分級符合2013年美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會對CIN的診斷分級標(biāo)準(zhǔn)[4];③全部患者進行宮頸部位病理取材前都未施行放、化療及生物與免疫治療;④相關(guān)操作均獲得患者知情同意,并簽署知情同意書。同時選取婦產(chǎn)科因子宮肌瘤等良性疾病行子宮完全切除術(shù),且病理檢查證實無其他宮頸疾病婦女的正常宮頸上皮組織50例作為對照。CIN患者中病變程度為Ⅰ期34例,Ⅱ期48例,Ⅲ期56例。宮頸癌患者中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例,未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者46例(64排CT下行全盆腔增強掃描判定淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移);鱗狀細(xì)胞癌49例,腺癌15例;Ⅰ期17例,Ⅱ期22例,Ⅲ期13例,Ⅳ期12例;低分化20例,中分化29例,高分化15例。

        1.2試劑

        采用SP免疫組化試劑盒(通用)(北京北瑞達醫(yī)藥科技有限公司,型號規(guī)格:w i83516),Ki-67鼠抗人單克隆抗體(上海研生實業(yè)有限公司),CDK8鼠抗人單克隆抗體(北京萬域美瀾科技有限公司),兔抗人β-actin多克隆抗體(上??婆d生物科技有限公司)進行實驗。

        1.3實驗方法與陽性結(jié)果判定

        對全部研究對象的宮頸上皮組織進行病理標(biāo)本采集,并送病理科封蠟切片,嚴(yán)格依照試劑盒說明書所述步驟進行免疫組化實驗。

        Ki-67抗原以細(xì)胞核出現(xiàn)紅褐色著色時判定為陽性細(xì)胞;CDK8以細(xì)胞核中呈現(xiàn)棕黃色著色時判定為陽性細(xì)胞。片中陽性細(xì)胞判定方法:每張切片在400倍光學(xué)顯微鏡下隨機選取5個視野,視野中出現(xiàn)陽性細(xì)胞的數(shù)量未超過總細(xì)胞數(shù)的25%者為0分,視野中出現(xiàn)陽性細(xì)胞的數(shù)量超過總細(xì)胞數(shù)的25%且小于50%者為2分;視野中出現(xiàn)陽性細(xì)胞的數(shù)量超過總細(xì)胞數(shù)的75%為3分。細(xì)胞核著色度的判定:未發(fā)現(xiàn)染色者為0分,出現(xiàn)淡黃(CDK8)或淡紅色(Ki-67)者為1分,出現(xiàn)棕黃色與黃色(CDK8)或紅褐色(Ki-67)者為3分,著色深淺介于1分與3分之間者判定為2分??傟栃栽u分=陽性細(xì)胞出現(xiàn)率評分×著色度評分?!?分者為陰性,2分或3分者為低陽性,4分或5分者為中陽性,6分者為強陽性。評分≥2分者視為該病理切片陽性表達,陽性表達率等于出現(xiàn)陽性表達的病例數(shù)與總受試對象數(shù)比值的百分率[5]。

        1.4觀察指標(biāo)

        比較分析Ki-67與CDK8分別在宮頸癌、CIN及健康宮頸組織中的表達情況,并比較分析Ki-67與CDK8分別在宮頸癌不同病理類型、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不同分化程度及各臨床分期中的表達情況。

        1.5統(tǒng)計學(xué)方法

        使用SPSS1-8.0對數(shù)據(jù)進行分析,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗;計數(shù)資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1Ki-67與CDK8分別在各組織中的陽性表達情況比較

        Ki-67與CDK8分別在正常宮頸、宮頸癌、CINⅠ期、CINⅡ期、CINⅢ期中的細(xì)胞陽性率不同,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

        表1 Ki-67與CDK8分別在各組織中的陽性表達情況比較[n(%)]

        2.2Ki-67與CDK8分別在不同宮頸癌分化程度中的表達情況比較

        Ki-67與CDK8分別在低、中、高各分化程度的宮頸癌中的表達不同,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

        表2 Ki-67與CDK8分別在不同宮頸癌分化程度中的表達情況比較[n(%)]

        2.3Ki-67與CDK8分別在不同宮頸癌臨床分期中的表達情況比較

        Ki-67與CDK8分別在宮頸癌的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各臨床分期中的細(xì)胞陽性率依次上升,且各期差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表3)

        表3 Ki-67與CDK8分別在不同宮頸癌臨床分期中的表達情況比較[n(%)]

        2.4Ki-67與CDK8在不同病理類型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否宮頸癌中的表達比較

        Ki-67在鱗癌中陽性率為89.80%(44/49),腺癌中陽性率為66.67%(10/15),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 4.66,P<0.05);CDK8在鱗癌中陽性率為87.76%(43/49),腺癌中陽性率為60.00%(9/15),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.81,P<0.05)。Ki-67在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率為94.44%(17/18),在不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率為71.74%(33/46),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.90,P<0.05);CDK8在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率為94.44%(17/18),在不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率為69.57%(37/46),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.46,P<0.05)。

        3 討論

        目前,隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的不斷變快與女性在工作中的競爭壓力逐漸增大,女性發(fā)生宮頸癌概率正在緩慢上升,我國是宮頸癌的高發(fā)區(qū),每年新出現(xiàn)的宮頸癌患者超過10萬人,占女性每年新出現(xiàn)惡性生殖系統(tǒng)腫瘤近80%[6]。宮頸癌發(fā)病原因可能與多個性伴侶、過早進行性生活、早育及人類乳頭瘤病毒(papillomavirus,HPV)感染等有關(guān),病理分型以鱗狀細(xì)胞癌為主,其次為腺癌[7]。由宮頸疾病發(fā)展到宮頸癌是一個漸進性、持續(xù)性過程,其從癌前病變進展至宮頸浸潤癌需要近十年時間,其中CIN存在較大概率進展為宮頸癌,而CINⅢ期在臨床上被視為宮頸癌的癌前病變,臨床上常根據(jù)陰道出血癥狀或子宮頸病理切片異常發(fā)現(xiàn)及確診[8]。CIN的致病因素較為廣泛,最為常見的是HPV感染,其中CINⅠ期主要由HPV6感染所致,而CINⅢ期主要由HPV16及HPV18感染所致,還有一些易增加HPV易感性的微生物感染、免疫缺陷等因素[9]。因?qū)m頸癌的危害性極大,嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量,且由于CIN的發(fā)生發(fā)展與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展及浸潤轉(zhuǎn)移存在較大的關(guān)聯(lián),故研究觀察與二者起因、發(fā)展有密切聯(lián)系的指標(biāo),對于宮頸癌的早期防控、診斷、治療及其預(yù)后情況具有重要臨床意義。

        CDK8是細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(CDK)家族中的一員,其在宮頸上皮組織中的表達情況與CIN及宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),觀察CDK8在宮頸上皮組織的表達水平能夠較好地預(yù)防與指導(dǎo)宮頸癌的臨床治療,進而使宮頸癌的發(fā)病率大幅降低[10]。Ki-67是人細(xì)胞核于細(xì)胞周期增殖期分泌的一種特異性抗原,其能夠有效地反映組織細(xì)胞群的增殖活性,且在CIN及宮頸癌中表達水平與病情的進展相一致,現(xiàn)今已被廣泛應(yīng)用于臨床對宮頸癌及其癌前病變的篩查,并常用于評價腫瘤的分化程度及癌癥放療與化療的治療效果[11]。

        本研究結(jié)果顯示,Ki-67與CDK8在正常宮頸、CIN、宮頸癌組織中的陽性率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);CDK8與Ki-67在宮頸癌中的陽性率隨著分化程度的降低,陽性率也依次下降,各分化程度間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);Ki-67與CDK8在鱗癌或已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率高于腺癌和未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這與劉安麗和賀生[12]對Ki-67在宮頸鱗癌及CIN組織中表達的研究結(jié)果及李貞等[13]對CDK8在宮頸癌及CIN中表達的研究結(jié)果相一致。Gurda等[14]報道,Ki-67在低分期I型子宮內(nèi)膜癌與內(nèi)膜分化較好的子宮內(nèi)膜癌患者中陽性表達率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示,Ki-67在宮頸癌中的陽性率隨著分化程度的降低而降低,與其報道相似。Seo等[15]對結(jié)腸癌患者CDK8表達情況分析發(fā)現(xiàn),CKD8表達率與患者的預(yù)后程度相關(guān),其表達越高預(yù)后越差。因此,我們可以推斷CDK8也可以作為評價宮頸癌預(yù)后的指標(biāo)之一。結(jié)合本研究及國內(nèi)外學(xué)者的觀點可以推測,在宮頸上皮表達的Ki-67和CDK8與CIN和宮頸癌的發(fā)生及病變嚴(yán)重程度由淺至深逐漸發(fā)展的過程有一定的關(guān)聯(lián),但仍尚需研究證實。

        綜上所述,宮頸癌發(fā)展過程是一個有多級因子作用的復(fù)雜過程,但本研究屬于小樣本研究,且根據(jù)各因素分組后各組病例數(shù)較少,從而有可能造成統(tǒng)計學(xué)上有所偏差,因此尚需要大樣本量研究證實。

        [1]Ocal I,Avci A,Cakalagaoglu F,et al.Lack of correlations among histopathological parameters,Ki-67 proliferation index and prognosis in pheochromocytoma patients[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(4):1751-1755.

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        [3]林仲秋,陸曉楣,李晶,等.《2012NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南(第二版)》解讀[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2012,39(4):341-343,347.

        [4]馬丁,李雙.2013年美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會宮頸癌篩查新指南解讀和啟示[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2014,10(5):4-7.

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        The expression and clinical significance of Ki-67 antigen and CDK8 in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia

        HU Li-xia1TU Xue-song2CHEN Yu-huan1#LI Feng1
        1Department of Obstetrics and Gynecology,2Department of Pharmacy,Central Hospital of Xiaogan,Xiaogan 432000,Hubei,China

        Objective To explore the expression and clinical significance of Ki-67 antigen and CDK8 in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia.Method A total of 64 cases of cervical cancer,and 138 cases of cervical intraepithelial neoplasia,were enrolled in this study,of which the differentiation and stage were determined;meanwhile,50 cases of normal cervical tissues were included as control,and immunohistochem ical method was applied to detect the expression level of Ki-67 antigen and CDK8 in these tissues.Result The positive rates of Ki-67 and CDK8 in normal cervix,cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia were significantly different(P<0.05);the positive rates of Ki-67 and CDK8 varied significantly w ith the differentiation,and clinical stages of cervical cancer(P<0.05);And the positive rates in squamous carcinoma vs adenocarcinoma,and in the presence of lymph node metastasis vs no metastasis were of statistically significant difference(P<0.05).Conclusion Ki-67 antigen and CDK8 are generally associated w ith the stage of cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia,besides,the expression level and potential m ight be useful in predicting the outcome of cervical cancer in advanced stage.

        cervical cancer;cervical intraepithelial neoplasia;Ki-67 antigen;CDK8

        R737.33

        A

        10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.16

        2015-06-29)

        (corresponding author),郵箱:chenyuhuanhubei@163.com

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