于潔　王圓圓　張青

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京　100010

辨證中藥治療三陰性乳腺癌術(shù)后療效的臨床研究△

于潔王圓圓張青#

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京100010

目的觀察辨證中藥治療對(duì)三陰性乳腺癌術(shù)后化療患者無(wú)病生存期的影響。方法選取三陰性乳腺癌根治術(shù)后化療患者110例，隨機(jī)分為治療組（54例）和對(duì)照組（56例）。治療組辨證服用中藥治療，對(duì)照組無(wú)針對(duì)相關(guān)疾病的治療，常規(guī)隨訪，兩組患者均定期復(fù)查。通過(guò)Cox模型對(duì)8個(gè)可能對(duì)三陰性乳腺癌術(shù)后無(wú)病生存期的影響因素進(jìn)行多因素分析。結(jié)果治療組及對(duì)照組的有效病例均為50例，治療組3年無(wú)病生存率為78％，平均無(wú)病生存期（DFS）為（33.14±6.73）個(gè)月，均顯著高于對(duì)照組的56％和（29.98±8.55）個(gè)月，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示與三陰性乳腺癌無(wú)病生存期有關(guān)的因素為治療方式和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)（P＜0.05）。治療方式對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)為0.615，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.304，P值為0.040，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.863；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)為1.974，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.378，P＜0.01，相對(duì)危險(xiǎn)度為7.284。結(jié)論辨證口服中藥治療能有效提高三陰性乳腺癌患者術(shù)后無(wú)病生存率，延長(zhǎng)無(wú)病生存期。

三陰性乳腺癌；中醫(yī)辨證論治；無(wú)病生存率

Oncol Prog，2016，14（3）

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指在乳腺癌術(shù)后腫瘤組織免疫組化中，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均檢測(cè)為陰性的一種特殊類(lèi)型乳腺癌，它是具有獨(dú)特生物學(xué)特性及臨床特征的一種乳腺癌亞型［1］。TNBC占乳腺癌人群的12％～24％。其細(xì)胞分化差、組織學(xué)分級(jí)高、惡性程度高，易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移［2］，與非三陰性乳腺癌相比，三陰性乳腺癌3年生存率較低［3］。眾所周知，ER、PR、HER-2的表達(dá)是目前臨床乳腺癌治療的靶點(diǎn)，但TNBC患者因?yàn)槿鄙龠@些靶點(diǎn)，不能從內(nèi)分泌及靶向治療中獲益［4］。盡管三陰性乳腺癌對(duì)化療較為敏感，但輔助性化療后多為隨診觀察，無(wú)更多后續(xù)治療［5］。臨床實(shí)踐表明，中藥具有辨證論治的特點(diǎn)，符合腫瘤個(gè)體化治療的原則，在降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長(zhǎng)生存時(shí)間、減少并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量方面具有一定優(yōu)勢(shì)。筆者對(duì)三陰性乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，選取自2007年12月至2013年12月于北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治的女性乳腺癌根治術(shù)后患者110例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，治療組54例和對(duì)照組56例。兩組患者術(shù)后病理檢測(cè)ER、PR、HER-2均為陰性，并已完成規(guī)定療程化療，卡氏評(píng)分均≥70分。兩組患者入組時(shí)年齡、腫瘤直徑、腫瘤分期、分化程度、病理類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、月經(jīng)狀況、治療狀況等的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1　兩組患者的基本特征

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者為原發(fā)性，手術(shù)治療后，病理學(xué)診斷明確的乳腺惡性上皮性腫瘤，ER、PR及HER-2情況明確，均為陰性；②TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期；③初診患者為術(shù)后半年內(nèi)，無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，已結(jié)束放化療；④患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月，為18～70歲女性；⑤卡氏評(píng)分≥70分；⑥無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性或功能性疾患與藥物食物過(guò)敏；⑦愿意接受治療、觀察和各項(xiàng)檢查，并已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②腫瘤標(biāo)志物水平持續(xù)增高，盆腹腔或臟器有不能明確診斷的腫塊；③妊娠或準(zhǔn)備妊娠的婦女；④由于某些原因不能服用中藥的患者，如腸梗阻等；⑤正在參加其他藥物受試的患者。

1.3治療方法

對(duì)照組患者行手術(shù)及化療后單純隨訪及定期復(fù)查。治療組患者給予中醫(yī)辨證治療。根據(jù)我科名老中醫(yī)專(zhuān)家郁仁存教授對(duì)三陰性乳腺癌的治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，以及前期工作中對(duì)術(shù)后化療后三陰性乳腺癌患者的證型分布規(guī)律探索，將本病大致分為四型：①肝郁氣滯型：臨床可見(jiàn)乳房及兩脅脹痛，平素急躁易怒，口干、口苦，對(duì)側(cè)乳房?jī)?nèi)可捫及結(jié)節(jié)，舌紅，舌苔薄白或薄黃，脈弦數(shù)或弦滑。治以疏肝理氣散結(jié)為法，方以小柴胡湯、逍遙散、柴胡疏肝散加減。脾胃虛弱，可加用山藥、茯苓、白術(shù)等加強(qiáng)健脾之功；乳房?jī)?nèi)結(jié)節(jié)多，可應(yīng)用夏枯草、浙貝母、瓜蔞、山慈姑等化痰軟堅(jiān)散結(jié)。②瘀毒蘊(yùn)結(jié)型：術(shù)后鞏固期患者的癌毒多為“伏毒”，無(wú)明顯的乏力、納差、消瘦、精神弱、發(fā)熱，或因腫瘤影響局部機(jī)體功能受損而導(dǎo)致的各種并發(fā)癥，腫瘤標(biāo)志物水平升高可作為參考。舌暗紅，舌苔黃白或黃厚，脈弦數(shù)或滑數(shù)。治以清熱解毒，兼以扶正為法。解毒可以應(yīng)用龍蛇羊泉湯加減，如白英、龍葵、草河車(chē)、白花蛇舌草、土茯苓、半枝蓮、半邊蓮等解毒之品以清熱解毒，化瘀散結(jié)等；扶正則可應(yīng)用四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、四物湯等加減。③沖任失調(diào)型：對(duì)側(cè)乳房脹痛，可捫及結(jié)節(jié)，兼有月經(jīng)失調(diào)，腰膝酸軟乏力，口干，舌暗紅，舌苔薄少，中有裂紋，脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)無(wú)力。治以滋補(bǔ)肝腎、調(diào)理沖任為法。方以六味地黃丸、一貫煎、左歸丸為主加減，若肝腎陰虛，沖任不足較為明顯，可在前方基礎(chǔ)上加用女貞子、枸杞子、阿膠、龜板、鱉甲等以滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)。④脾虛痰濕型：可見(jiàn)患側(cè)上肢浮腫沉脹，對(duì)側(cè)乳房可捫及結(jié)節(jié)，脘腹痞悶，嘔惡痰涎，納差，便溏。舌淡苔白或膩，舌體胖大，邊有齒痕，脈滑。治以健脾祛濕、化痰軟堅(jiān)散結(jié)為法，方可用參苓白術(shù)散、六君子湯加減?；颊呓?jīng)以上辨證后，每天口服湯藥1劑，水煎200 ml，早晚分2次溫服，忌生冷、辛辣，月經(jīng)期停藥。平均服藥時(shí)間為半年內(nèi)累計(jì)服藥3個(gè)月以上或1年內(nèi)累計(jì)服藥6個(gè)月以上。隨訪評(píng)價(jià)療效。

1.4研究方法

采用前瞻性研究模式，應(yīng)用中醫(yī)辨證論治方案，驗(yàn)證其有效性。從患者術(shù)后化療結(jié)束后時(shí)間開(kāi)始，直到病情出現(xiàn)惡化（即腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）。終止時(shí)間：出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；如無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，觀察截止時(shí)間為3年。

1.5觀察指標(biāo)

基線調(diào)查在入組開(kāi)始前1周內(nèi)完成病史基本信息采集（按照CRF表的要求填寫(xiě)）；中醫(yī)四診信息采集；影像學(xué)檢查：CT、MRI、B超、X線片、骨掃描等。

每3個(gè)月復(fù)查胸部X線片、腹部B超，每6個(gè)月復(fù)查胸部、腹部CT，疑有相關(guān)部位轉(zhuǎn)移的患者及時(shí)行頭顱MRI、骨掃描等相應(yīng)檢查。觀察3年內(nèi)兩組患者無(wú)病生存期及1年、2年、3年無(wú)病生存率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將本研究采集數(shù)據(jù)輸入Microsoft Office Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行初步整理后導(dǎo)入SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行影響三陰性乳腺癌無(wú)病生存期的多因素分析。所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1平均無(wú)病生存期及無(wú)病生存率比較

2.1.1失訪率至研究結(jié)束，獲得完整數(shù)據(jù)有效病例100例，治療組及對(duì)照組均為50例，因患者不耐受中藥、服藥不方便以及聯(lián)系方式變更等原因，治療組失訪4例，失訪率7.4％，對(duì)照組失訪6例，失訪率10.7％。

2.1.2無(wú)病生存期比較治療組與對(duì)照組平均無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.046）。治療組的最短DFS長(zhǎng)于對(duì)照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2　兩組患者的DFS比較（月）

2.1.3無(wú)病生存率比較治療組3年無(wú)病生存率為78％，對(duì)照組為56％，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036）；且第1年、2年無(wú)病生存率治療組為96％、86％，較對(duì)照組的94％、76％高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.51、0.063）。

2.2Cox模型多因素分析

將可能影響三陰性乳腺癌患者無(wú)病生存的8個(gè)因素作為變量進(jìn)行COX模型回歸分析，發(fā)現(xiàn)治療方式及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響三陰性乳腺癌無(wú)病生存期的因素，具體見(jiàn)表3、4。

3　討論

辨證中藥治療能提高三陰性乳腺癌術(shù)后無(wú)病生存率，特別是3年無(wú)病生存率高于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)于預(yù)防三陰性乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有積極的作用。

表3　影響三陰性乳腺癌患者無(wú)病生存的因素

表4　COX模型回歸變量表

三陰性乳腺癌是目前臨床治療中的難點(diǎn)，西醫(yī)主要以手術(shù)和化療為主，因其缺少內(nèi)分泌治療和靶向治療的靶點(diǎn)，后續(xù)治療缺乏有效手段，一般都是隨訪觀察，且出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。而中藥治療在三陰性乳腺癌治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，從整體觀念出發(fā)調(diào)整患者機(jī)體平衡，改善患者腫瘤形成的“土壤”——內(nèi)環(huán)境，從而降低三陰性乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率，延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期及總生存期。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌的研究歷史悠久，積累了相當(dāng)豐富且有價(jià)值的經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)中醫(yī)“治未病”思想，應(yīng)該“已病防變”。也就是說(shuō)，予三陰性乳腺癌患者術(shù)后積極鞏固性治療，對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是正確且必要的［6］。通過(guò)規(guī)范地辨證論治及正確的方藥運(yùn)用，在三陰性乳腺癌癥狀控制、防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面有一定的療效，并起到了積極的影響作用［7］。本文治療組通過(guò)辨證服用中藥與對(duì)照組常規(guī)隨訪的無(wú)病生存期、3年無(wú)病生存率進(jìn)行比較，證實(shí)患者無(wú)病生存期和無(wú)病生存率的提高與辨證中藥的干預(yù)有著緊密聯(lián)系，中藥治療依靠辨證論治，結(jié)合病理特征及患者自身體質(zhì)的特點(diǎn)，確實(shí)可以改善患者預(yù)后。

乳腺癌發(fā)病主要與七情內(nèi)傷、肝郁氣滯、臟腑功能失調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致氣滯血瘀、痰瘀互阻、經(jīng)絡(luò)不通、阻滯乳絡(luò)，久之內(nèi)蘊(yùn)癌毒，積于乳房形成乳腺癌［8］。從近年的中醫(yī)研究看，通過(guò)中醫(yī)“望聞問(wèn)切”，對(duì)三陰性乳腺癌術(shù)后的患者進(jìn)行辨證分型，證型在臨床中的分布頻率依次為：肝郁氣滯型占35.4％；瘀毒壅盛型占33.3％；沖任失調(diào)型占14.6％；肝腎陰虛型占8.3％；脾虛痰濕型占8.3％［9］。不管是哪種類(lèi)型，我們都能從古代醫(yī)家或前輩們的成功治療經(jīng)驗(yàn)中獲得體會(huì)：針對(duì)不同類(lèi)型的三陰性乳腺癌患者，找到與之對(duì)應(yīng)的卓有成效的經(jīng)驗(yàn)用方、經(jīng)典方劑作為參考借鑒或備選方案，使處方具有“靈性”，再加上臨證加減用藥：如有些偏于健脾補(bǔ)腎，有些偏于疏肝理氣，有些以清熱解毒為重，有些以化痰散結(jié)、祛瘀抑癌為主［10］。樸炳奎教授應(yīng)用四逆六君調(diào)沖方疏肝、健脾、益腎、抗癌綜合治療［11］。不同階段，不同個(gè)體，各有側(cè)重，使得針對(duì)疾病的治療轉(zhuǎn)化為針對(duì)人和時(shí)間的治療，更加個(gè)性化、具體化。辨證中藥在治療上既有大方向的支持，也有細(xì)節(jié)的把控，經(jīng)過(guò)研究證明，確實(shí)起到了良好的效果。

將各變量通過(guò)Cox模型進(jìn)行多因素分析，得出和TNBC無(wú)病生存有關(guān)的因素為治療方式和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)（P＜0.05）。從協(xié)變量X7（治療方式）來(lái)看，其對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)為0.615，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.304，P值為0.040，提示該協(xié)變量對(duì)無(wú)病生存時(shí)間有影響。其對(duì)應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.863，即治療組口服辨證中藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組的空白治療，顯示“口服辨證中藥的治療方式”是有利因素。從淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)來(lái)看，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相對(duì)危險(xiǎn)度為7.284倍。

由于樣本含量限制，本研究采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)影響三陰性乳腺癌預(yù)后的因素為治療方式及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)不同，既辨證中藥的干預(yù)措施使三陰性乳腺癌的預(yù)后發(fā)生了改變。本研究采用Cox模型，不但在多種因素共存情況下分析了各因素對(duì)三陰性乳腺癌預(yù)后的影響，還有效地處理了隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一及資料失訪等臨床預(yù)后研究中經(jīng)常遇見(jiàn)的問(wèn)題，為判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療提供了一定參考價(jià)值。

辨證中藥治療所依靠的方法和藥材較多，各有不同，但又緊密相連，相得益彰，發(fā)揮了積極預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。對(duì)于術(shù)后化療后的三陰性乳腺癌患者，中醫(yī)藥治療更為適用，是改善其預(yù)后的重要治療手段。

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Efficacy of traditional Chinese medicine with syndrome differentiation in the treatment for postoperative recurrence and metastasis of triple negative breast cancer△

YU Jie WANG Yuan-yuan ZHANG Qing#
Department of Oncology，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China

ObjectiveTo observe the impact of traditional Chinese medicine（TCM）with syndrome differentiation in patients with triple-negative breast cancer（TNBC）who had postoperative recurrence and metastasis.Method110 patients with TNBC who had postoperative chemotherapy after radical mastectomy were enrolled and randomized into study group（n=54）or control group（n=56）.The study group was given TCM with syndrome differentiation，while the control group was administered with routine follow up without disease-targeted treatment，and both groups were regularly checked.Eight factors that might have potential affect on the recurrence and metastasis of TNBC after operation were selected and analyzed by Cox model.ResultThere were 50 eligible cases in either group.The 3-disease-free survival rate was 78％and the average disease-free survival（DFS）was（33.14±6.73）months in study group，compared with the 56％ and（29.98±8.55）months in the control group，with statistically significant difference observed（P＜0.05）.With the multivariate analysis using Cox model，the factors related to the DFS were obtained，including the“treatment modality”and “l(fā)ymph node metastasis status”（P＜0.05）.The regression coefficient of treatment modality was 0.615，standard error （SE）=0.304，P=0.040，relative risk（RR）=1.863；For lymph node metastasis，regression coefficient=1.974，SE=0.378，P=0，RR=7.284.ConclusionsOral administration of traditional Chinese medicine with syndrome differentiation may effectively improve the disease-free survival rate，while delay disease progression for patients with triple-negative breast cancer.

triple-negative breast cancer；traditional Chinese medicine with syndrome differentiation；disease-free survival rate

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.20

2015-07-14）

中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)科研課題（CGOS-03-2014-2-1-00900）

（corresponding author），郵箱：zhangqingys@sina.com