龔 靜，張 軍

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·標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南·

《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》解讀

龔 靜，張 軍

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)是美國地區(qū)21家權(quán)威腫瘤研究中心組成的學(xué)術(shù)機構(gòu)，每年定期公布多種惡性腫瘤臨床實踐指南。其制定的《NCCN宮頸癌臨床實踐指南》是美國婦科腫瘤臨床決策的使用標(biāo)準(zhǔn)，也被全球婦科腫瘤專家認(rèn)同并成為世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的指南。在我國，由于醫(yī)療體制、醫(yī)療水平和患者因素等情況的差異，直接應(yīng)用該指南存在一定程度的困難，但仍可作為宮頸癌患者臨床診治實踐的重要參考。本文對《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》進行簡要解讀和闡釋，重點與我國醫(yī)療和臨床工作實際相結(jié)合，目的是幫助臨床更好地了解、查詢和應(yīng)用《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》中的內(nèi)容。

宮頸腫瘤；指南；NCCN

龔靜，張軍.《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》解讀[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(27)：3261-3264.[www.chinagp.net]

GONG J,ZHANG J. Interpretation ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016) [J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3261-3264.

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布了《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》(簡稱《指南》)，《指南》在宮頸癌分期和手術(shù)原則上延續(xù)了老版內(nèi)容，在化療方案、具體用藥以及放療適應(yīng)證、具體劑量方面結(jié)合最新研究成果略有改動，同時對一些熱點問題進行了回答。

1　宮頸癌的分期及相應(yīng)初始治療原則

1.1分期《指南》繼續(xù)沿用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009臨床分期，盆腔MRI、CT和PET/CT等影像學(xué)檢查對病情評估和診療決策具有參考意義，但不改變原來的臨床分期；手術(shù)病理情況亦不改變臨床分期結(jié)果[1]。

1.2各期宮頸癌的初始治療原則(1)ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤者：建議先錐切，若切緣陰性(即無浸潤性病變或上皮內(nèi)高度病變)，無生育要求且無手術(shù)禁忌證者建議行全子宮切除術(shù)，有手術(shù)禁忌證者可觀察隨訪；若切緣陽性，宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)者行全子宮切除術(shù)，宮頸癌者建議行改良廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，也可行前哨淋巴結(jié)顯影。(2)ⅠA2期與ⅠA1期+可疑淋巴脈管間隙浸潤者：①次廣泛或廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±主動脈旁淋巴結(jié)取樣(鱗癌、<45歲者可保留卵巢)，也可行前哨淋巴結(jié)顯影；②盆腔外照射+近距離腔內(nèi)后裝放療。(3)ⅠB1期和ⅡA1期者：①廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±主動脈旁淋巴結(jié)取樣(鱗癌、<45歲者可保留卵巢)；②盆腔外照射+近距離腔內(nèi)后裝放療〔A點(宮頸外口向上向外各2 cm的環(huán)形點)總劑量80～85 Gy〕±同步化療。(4)ⅠB2期和ⅡA2期者：①盆腔外照射+同步化療+近距離腔內(nèi)后裝放療，A點總劑量≥85 Gy；②廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±主動脈旁淋巴結(jié)取樣。(5)ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、ⅣA期及部分ⅠB2期和ⅡA2期者：推薦手術(shù)分期(即腹膜外或腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù))，根據(jù)淋巴結(jié)活檢結(jié)果進行臨床決策，治療方案首選根治性放療，根據(jù)病理結(jié)果進行靶區(qū)勾畫，制定照射范圍。亦可考慮術(shù)前行CT、MRI、PET/CT等影像學(xué)檢查評估淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果為陰性者可行盆腔放療+順鉑同步化療+陰道近距離放療；結(jié)果為陽性者應(yīng)行病理活檢進一步明確。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有其他遠處轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)行病理活檢進一步明確，繼而行全身治療±個體放、化療；對于行根治性放療或根治性手術(shù)已無意義者，可考慮行對癥治療、支持治療等姑息性治療。

2　手術(shù)、放療、化療、隨訪及復(fù)發(fā)處理原則

2.1手術(shù)原則應(yīng)根據(jù)臨床分期和患者是否保留生育功能制定手術(shù)方式和切除范圍。(1)患者要求保留生育功能者：ⅠA1期者可行錐切術(shù)(錐切范圍應(yīng)盡量大且保證切緣陰性)；ⅠA2期、ⅠB期、ⅡA期者可行經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術(shù)+腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)，一般僅限于病灶直徑≤2 cm者。需要注意的是，宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及腺癌(包括微偏腺癌)者不適合保留生育功能[2]。(2)患者無生育要求者：ⅠA1期者可行全子宮切除術(shù)，伴可疑淋巴管間隙浸潤者可行錐切術(shù)+腹腔鏡下盆腔前哨淋巴結(jié)顯影和淋巴結(jié)切除術(shù)；ⅠA2期、ⅠB期、ⅡA期者可行廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±前哨淋巴結(jié)顯影。廣泛子宮切除術(shù)入路有經(jīng)腹、腹腔鏡或機器人手術(shù)，手術(shù)范圍見表1。前哨淋巴結(jié)顯影被應(yīng)用于部分Ⅰ期宮頸癌患者術(shù)前評估中，在我國部分地區(qū)開展，但應(yīng)用并不廣泛[3]。前哨淋巴結(jié)顯影結(jié)果可為術(shù)后輔助治療提供依據(jù)。

表1　宮頸癌初始治療手術(shù)切除范圍

注：-為無此項

2.2放療原則(1)外照射放療(external-beam radiation therapy，EBRT)：EBRT的標(biāo)準(zhǔn)方案為以CT檢查為基礎(chǔ)的放療計劃輔以適形擋板放療，根治性放療劑量為45 Gy(40～50 Gy)，使用1.8～2.0 Gy/d分割治療方案。PET/CT檢查有助于術(shù)前判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。EBRT靶區(qū)應(yīng)覆蓋宮頸病灶范圍、宮旁組織和子宮骶骨韌帶、骶前淋巴結(jié)及其他可能受累淋巴結(jié)和足夠的陰道組織(病灶向外延伸≥3 cm)。放療靶區(qū)的勾畫應(yīng)根據(jù)手術(shù)或影像學(xué)檢查結(jié)果提示制定，如手術(shù)或影像學(xué)結(jié)果提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陰性，放射野應(yīng)覆蓋髂外淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)和閉孔底部；若結(jié)果提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較大，放射野還應(yīng)包括髂總淋巴結(jié)區(qū)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者根據(jù)淋巴結(jié)所在區(qū)域延伸放射野，并根據(jù)具體情況使用調(diào)強放療(IMRT)等適形性更高的放療方式追加劑量，放療期間可行同步化療，順鉑為基礎(chǔ)的同步化療方案可為放療增敏。(2)近距離腔內(nèi)后裝放療：根據(jù)前述治療原則，宮頸癌患者通常在EBRT后期瘤體縮小后行近距離腔內(nèi)后裝放療，A點接受的劑量是40～70 cGy/h。聯(lián)合使用近距離腔內(nèi)后裝放療時，原發(fā)宮頸病灶接受到的劑量將增加，這時A點總劑量(《指南》推薦)可達80 Gy(宮頸病灶體積較小)或≥85 Gy(宮頸病灶體積巨大)。對于明顯增大且未切除的淋巴結(jié)，需要追加高度適形放療，額外給予10～15 Gy。該治療方式也可用于部分早期患者(如ⅠA2期)的根治性放療。(3)子宮切除術(shù)后的輔助放療：對于術(shù)后病理結(jié)果中有影響預(yù)后的高危因素和中危因素者應(yīng)行術(shù)后輔助放療。放療靶區(qū)的勾畫和劑量應(yīng)根據(jù)手術(shù)情況、病灶大小、是否有腫大淋巴結(jié)并參考前述宮頸癌的基礎(chǔ)照射范圍制定，IMRT等可減少危及器官的受照劑量，減少不良反應(yīng)發(fā)生[4]。(4)術(shù)中放療：開腹手術(shù)時，對瘤區(qū)或無法切除的孤立性殘留病灶進行單次、靶向、大劑量放療，國內(nèi)應(yīng)用較少[5]。

2.3化療原則化療可用于早、中期宮頸癌患者，配合手術(shù)和放療使用；也可用于遠處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)者的全身治療和晚期患者的姑息治療[6]。(1)一線化療方案：順鉑可作為一線方案單藥治療；鉑類也可與紫杉醇、拓?fù)涮婵祷蜇惙慰沟劝邢蛩幬锫?lián)合應(yīng)用。以上方案對于術(shù)后輔助化療，放療同步化療，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者的全身化療均適用。具體的聯(lián)合用藥方案有：順鉑+紫杉醇+貝伐單抗、順鉑+紫杉醇、卡鉑+紫杉醇等；紫杉醇過敏或其他原因無法使用紫杉醇者，可采用順鉑+拓?fù)涮婵祷蝽樸K+吉西他濱方案。(2)對于宮頸癌晚期或復(fù)發(fā)患者的全身治療及姑息治療，鉑類單藥或紫杉醇均可[7]。推薦的其他二線治療藥物有：貝伐單抗、多西他賽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、絲裂霉素、拓樸替康。

2.4隨訪及復(fù)發(fā)處理原則建議將《指南》的隨訪原則與我國臨床實際相結(jié)合，所有宮頸癌患者初始治療后應(yīng)密切隨訪復(fù)查。治療結(jié)束后建議1年內(nèi)3個月復(fù)查1次，2年內(nèi)半年復(fù)查1次，以后至少每年復(fù)查1次；復(fù)查內(nèi)容包括胸部X線檢查、婦科超聲、腹部與后腹膜淋巴結(jié)超聲、雙腎輸尿管超聲、殘端脫落細胞學(xué)、人乳頭瘤病毒分型、腫瘤標(biāo)志物等[8]。術(shù)后病理檢查提示有影響預(yù)后的高危因素或中危因素者應(yīng)增加復(fù)查頻率，隨訪過程中出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀者應(yīng)全面評估病情，明確是否為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，積極進行臨床干預(yù)[9]。對于局部復(fù)發(fā)者可行手術(shù)切除或同步放、化療[10]；放療后中心性復(fù)發(fā)及晚期復(fù)發(fā)患者手術(shù)難度大，以全身化療為主。

3　熱點問題聚焦和討論

3.1妊娠合并宮頸癌患者治療原則宮頸癌多數(shù)為Ⅰ期患者；患者在診斷后立即接受手術(shù)很可能喪失生育功能，但診斷后不及時處理待患者分娩時常會導(dǎo)致病情加重[11]，此時應(yīng)全面評估患者妊娠情況和疾病風(fēng)險，并結(jié)合患者主觀意愿，進行個體化臨床決策[12]。3.2關(guān)于ⅠB2、ⅡA2期局部晚期、ⅡB期患者的治療(1)對ⅠB2、ⅡA2期局部晚期患者的處理爭議較大，有直接放療、直接手術(shù)和放療后手術(shù)3個推薦。由于該分期患者多存在高危因素或中危因素，選擇手術(shù)的患者術(shù)后有50%～80%需補充放療，手術(shù)合并放療會增加治療的并發(fā)癥和后遺癥，但療效并不比直接單純放療者更好[13]。(2)對于ⅡB期患者，發(fā)達國家多采用放療，并不建議采用子宮切除術(shù)[5]。但在我國，患者通常強烈希望行手術(shù)治療，加之部分地區(qū)放療技術(shù)相對落后，放療并發(fā)癥及后遺癥發(fā)生率較高，導(dǎo)致該分期患者臨床決策采用新輔助化療+手術(shù)治療遠多于直接放療[14]。

3.3術(shù)后輔助治療原則及影響預(yù)后的高危因素和中危因素術(shù)后是否采取輔助治療取決于手術(shù)病理組織學(xué)檢查結(jié)果中是否存在影響腫瘤預(yù)后的危險因素，根據(jù)目前研究結(jié)果，主要分為高危因素和中危因素：淋巴結(jié)陽性、宮旁陽性和切緣陽性為高危因素，具備其中任何一項高危因素術(shù)后均需補充放療；病灶較大、淋巴脈管間隙浸潤、侵犯宮頸間質(zhì)深層為中危因素，此類患者術(shù)后是否需補充放療參考Sedlis標(biāo)準(zhǔn)(見表2)[15]，同時考慮腫瘤的組織學(xué)類型(腺癌、腺鱗癌等)和病灶是否靠近切緣這兩個因素?！吨改稀访鞔_指出，對于病理結(jié)果中含有中危因素的患者，術(shù)后補充放療的療效是否更好尚無定論。

表2Sedlis標(biāo)準(zhǔn)(根治性手術(shù)后淋巴結(jié)、切緣和宮旁陰性者輔助放療)

Table 2Sedlis standard (adjuvant radiotherapy for patients with lymph nodes,resection margins,and negative parametrial after radical surgery)

淋巴脈管間隙浸潤間質(zhì)浸潤腫瘤大小(取決于臨床觸診)陽性深1/3任何大小陽性中1/3最大徑≥2cm陽性淺1/3最大徑≥5cm陰性中或深1/3最大徑≥4cm

4　小結(jié)及展望

我國對于最佳生育年齡及以上(35～59歲)婦女的宮頸癌篩查逐步規(guī)范化，治療也更傾向個體化和微創(chuàng)化，但仍應(yīng)看到我國醫(yī)療平均水平有限、高水平醫(yī)療資源的稀缺、患者整體醫(yī)療觀念有待提高、部分偏遠地區(qū)患者隨訪依從性較差等現(xiàn)狀[16-17]。《NCCN宮頸癌臨床實踐指南》是美國婦科腫瘤臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，被全球婦科腫瘤專家認(rèn)同并成為世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的指南[18]，亦可作為我國宮頸癌患者臨床診治實踐的重要參考。本文對《指南》進行簡要解讀，并從診斷、分期、手術(shù)、放化療以及一些特殊情況處理等方面進行了闡述，目的是讓臨床對宮頸癌診治有一個全面的認(rèn)識，為我國宮頸癌診治進一步規(guī)范化提供支持。筆者認(rèn)為，在解讀《指南》時要持“活學(xué)活用”的態(tài)度：以《指南》的診治原則為綱，將臨床實際作為出發(fā)點，與具體醫(yī)療實踐相結(jié)合，為每一例宮頸癌患者量體裁衣，做出精準(zhǔn)、個體化的臨床決策。

作者貢獻：龔靜進行資料的收集整理，并全程參與論文撰寫工作；張軍對文章的架構(gòu)和細節(jié)進行指導(dǎo)和修改，完成審校工作。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Interpretation ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016)

GONGJing,ZHANGJun.

DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,ChinaCorrespondingauthor:ZHANGJun,DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China;E-mail:drzhangj@outlook.com

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) is an academic institution that composed of 21 authoritative cancer research centers in United States. Every year NCCN regularly publishes a variety of clinical practice guidelines of malignant tumor.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancerdeveloped by NCCN is the using standard of clinical decision of gynecological tumor in America,and also recognized by gynecologic oncologists worldwide and becomes the most widely used guideline around the world. In our country,because of the differences in health care system,medical level and patient factors,it has certain degree of difficulty in directly applying this guideline,but it can also be used as an important reference of clinical diagnosis and treatment of cervical cancer patients. The paper makes a brief interpretation and explanation ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016),and mainly combines it with medical practice and clinical practice in our country. The purpose is to help clinicians better understand,inquire and apply of the content ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016).

Uterine cervical neoplasms;Guidebooks;NCCN

100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院婦產(chǎn)科

張軍，100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院婦產(chǎn)科；E-mail：drzhangj@outlook.com

R 737.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27 .001

2016-06-03；

2016-08-11)

【編者按】據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年新增的宮頸癌患者中約有75 000例來自中國。我國宮頸癌發(fā)病率已高居世界第二位，且發(fā)病有年輕化趨勢。雖然近幾十年宮頸細胞學(xué)篩查的普遍應(yīng)用使其得以早期發(fā)現(xiàn)和治療，發(fā)病率和死亡率下降，但其具體分子機制尚未完全清楚，治療方法尚需進一步探討，治療后的隨訪觀察亦相當(dāng)重要。因此，本期“專題研究”特邀請首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院的張軍主任對國際公認(rèn)的《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》進行解讀，結(jié)合我國醫(yī)療實際分析了宮頸癌的治療原則，為我國宮頸癌診治進一步規(guī)范化提供支持；并進一步探討了宮頸癌的可能分子機制及其治療后早期發(fā)現(xiàn)殘余、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的有效方法，以期為臨床醫(yī)生提供借鑒。