李曉琴，張春城

（北京工業(yè)大學生命科學與生物工程學院，北京 100124）

Bromodomain-like折疊類型模板的設計

李曉琴，張春城

（北京工業(yè)大學生命科學與生物工程學院，北京 100124）

針對折疊類型分類中所選天然模板普適性不足的問題，提出了Bromodomain-like折疊類型模板的設計方法.選SCOPe Astral 2.03序列相似度小于40%并且分辨率高于0.25 nm的52個可用Bromodomain-like折疊樣本，基于多結構比對結果及數(shù)據(jù)分析，建立了折疊類型家族模板的設計方法.利用系統(tǒng)聚類方法構建了家族模板的系統(tǒng)聚類圖，提出了蛋白質折疊類型模板的設計方法，并用于該折疊類型的模板設計.結果表明:設計模板具有普適性，可用于蛋白質折疊類型分類.

折疊類型分類；模板設計；結構比對；系統(tǒng)聚類

蛋白質的結構能夠提供蛋白質的很多信息，有助于了解蛋白質的功能和分子機制［1］.目前，研究蛋白質結構的方法有2種，分別為實驗測定方法和理論預測方法.實驗測定蛋白質三維結構的方法主要采用X-ray晶體衍射法［2］和核磁共振波譜法.傳統(tǒng)的基于Anfinsen“熱力學假說”［3］原理的蛋白質三維結構預測方法通常可分為3類:同源模建方法、折疊識別方法和從頭預測法［4-5］.同源模建受到序列相似度的限制，從頭計算運算量太大，介于2種方法之間的折疊識別被認為是最有前途的方法，其基本思想是:預測的蛋白質折疊類型與某一已知結構的蛋白質折疊類型相同，這樣蛋白質的折疊問題就轉化為在已知空間結構的蛋白質中，選擇一種最有可能的折疊類型，從而大大減少了預測蛋白質三維結構的難度.盡管蛋白質空間結構預測的理論方法比較成熟，但空間結構即原子坐標的預測依然困難.

蛋白質的空間結構十分復雜，但它的框架結構（折疊類型或拓撲結構）卻較為簡單，粗粒意義下的蛋白質結構研究越來越得到研究者的關注［6-7］.蛋白質折疊類型是一種粗粒化的結構，包括蛋白質分子空間結構的3個主要方面:二級結構單元、二級結構單元的相對排布位置、蛋白質多肽鏈的整個路由關系（肽鏈走向）［8］.

研究表明，蛋白質的折疊類型也只有數(shù)百到數(shù)千種［9-10］，遠小于蛋白質分子折疊的自由度數(shù)，并且，蛋白質的折疊速率和折疊機制在很大程度由天然狀態(tài)的拓撲所決定［11］.對自然界存在的數(shù)百到數(shù)千種折疊類型進行系統(tǒng)研究，探索構建蛋白質折疊類型模板的方法，為進一步的蛋白質折疊類型分類及識別研究奠定基礎，并有助于揭示蛋白質的折疊規(guī)律.

模板的選取是蛋白質折疊類型分類的關鍵問題.在以往選擇模板時，通常在結構數(shù)據(jù)庫中選擇天然蛋白質為模板，其依據(jù)以環(huán)區(qū)結構冗余小、折疊核心清晰且結構數(shù)據(jù)所占存儲空間小的天然蛋白質為模板.環(huán)區(qū)和折疊核心的清晰程度都影響預測的準確性.研究表明，模板的好壞直接影響了預測模型的好壞，即預測的模型傾向于模板的模型［12］.

蛋白質的折疊類型主要由形成折疊核心的規(guī)則二級結構片段組成、排布、走向決定，蛋白質折疊類型的模板應該圍繞折疊核心的的規(guī)則二級結構片段來構建.通常選取結構簡單的天然樣本作為模板，這樣折疊核心以外的其他結構就成為折疊類型分類的干擾因素，如何去除干擾、提取反應折疊類型拓撲特征的模板成為解決折疊類型分類的關鍵問題之一；另外，在一個蛋白質折疊類型內部，通常會包含多了家族和多個超家族，以結構簡單的天然樣本為模板，該模板具有所在家族的個性化結構特征，但不足以代表折疊類型所屬全部超家族樣本的共性特征，模板的普適性會比較差，如何克服天然模板的局限性、提高折疊類型模板的普適性成為解決折疊類型分類的又一關鍵問題.

基于此，通過對數(shù)據(jù)庫中Bromodomain-like折疊類型的家族分類及樣本進行分析，抓住形成蛋白質折疊類型的折疊核心結構，提出了Bromodomainlike折疊類型模板的設計方法，并用于該折疊類型的模板設計.

1　材料

Bromodomain（BRD）蛋白是一種進化高度保守的約含有110個氨基酸的溴蛋白功能結構域，這個家族在人體內能夠唯一特異性的識別蛋白質中的乙?；嚢彼幔↘Ac）［13］，使得BRD蛋白具有辨別不同蛋白結合物的能力［14-16］，因此它成為蛋白質交互模塊中不斷探索藥物發(fā)現(xiàn)領域的代表.大部分的BRD蛋白都在調控如組蛋白乙酰酶、依賴ATP的染色質重塑、甲基化轉移酶和轉錄激活因子等基因轉錄過程中發(fā)揮重要的作用，并與腫瘤、神經(jīng)紊亂、炎癥、肥胖和心血管疾病發(fā)生相關［17］，是近年來的研究熱點.

選取Bromodomain-like折疊類型為研究對象，在SCOPe Astral 2.03數(shù)據(jù)庫中其對應編號為a.29.該折疊類型為左手四螺旋束結構，包含15個超家族、20個家族.為避免冗余序列對模板設計的影響，選取序列相似度小于40%、分辨率高于0.25 nm的52樣本，樣本蛋白的Astral SCOPe ID如表1所示.圖1為BRD蛋白質模型及拓撲結構模型.SCOPe Astral 2.03中相似度小于40%、分辨率高于0.25 nm非Bromodomain-like折疊類型樣本數(shù)為12 065.

對于核磁共振樣本，利用其對應的多套骨架模型信息，參照2.1家族模板設計方法，建立單骨架樣本模型；對于原子信息缺失較多的樣本，不用于構建，僅用于折疊類型的模板的驗證.

表1　Bromodomain-like折疊類型52個樣本Table 1 BRD folding type 52 samples

2　Bromodomain-like折疊類型模板設計

蛋白質折疊類型的分類以蛋白質折疊核心的規(guī)則結構片段組成、連接和空間排布為依據(jù)，其中的規(guī)則結構片段即α-螺旋或β-折疊，其骨架結構主要由α-碳原子連接而形成.因此折疊類型模板的設計就是確定折疊核心的片段并對其骨架結構的α-碳原子坐標進行建模.

2.1家族模板的設計與生成

蛋白質折疊類型所屬家族模板的設計，就是確定家族樣本中共同參與折疊核心形成的結構片段，并對其骨架結構的α-碳原子坐標建模，家族模板是構建蛋白質折疊類型模板的基礎.

對Bromodomain-like折疊類型所屬的任意家族，根據(jù)以下步驟建模:1）對家族樣本進行多結構比對，獲得多結構比對信息；2）對獲得的多結構比對信息進行分析，確定并提取折疊核心片段；3）對折疊核心片段進行骨架結構建模.根據(jù)分類結果，家族包含有2個及2個以上樣本的，依據(jù)上述步驟建模.家族內只含一個樣本的，將其作為本家族的模板.家族模板設計的流程如圖2所示.

家族模板的折疊核心結構通過多結構比對信息獲得.多結構比對信息中，完全匹配的片段即家族樣本共同參與折疊核心的片段，提取全部的匹配片段，形成該家族模板的折疊核心結構.目前結構比對算法如CE［18］、DaliLite［19］、SSM［20］、TM-align［21］、MUSTANG［22］、GOSSIP［23］.本文利用MUSTANG多結構比對算法，MUSTANG是在DALI雙結構比對獲得成功的基礎上發(fā)展的一種多結構比對方法，對于空間折疊、殘基接觸模式有較強的識別能力.

對由n個樣本組成的家族，利用MUSTANG進行多結構比對，獲得多結構比對結果，提取匹配片段，對匹配片段中任一殘基i的α-碳原子匹配坐標信息——（xi，yi，zi），計算匹配坐標的平均值——將其作為該殘基的骨架α-碳坐標信息，形成匹配片段的骨架坐標信息.

求坐標平均值公式為

2.2家族模板系統(tǒng)聚類圖的建立及穩(wěn)定性分析

通過家族模板的設計流程得到各個家族的模板，由于家族a.29.9.1已經(jīng)被舍棄，于是共生成19個家族模板，以19個家族模板為基礎構建本折疊類型模板.

折疊類型模板設計的流程如圖3所示.

系統(tǒng)聚類是將多個樣本分成若干類的方法，其基本思想是:先將所有n個樣本看成不同的n類，然后將性質最接近（距離最近）的2類合并為1類，再從這n-1類中找到最接近的2類加以合并，依此類推，直到所有的樣本被合為1類.兩樣本的合并與生成方法同2.1.利用TM-align結構比對程序給出的TM-score（或RMSD）參數(shù)作為距離指標，構建家族模板的系統(tǒng)聚類圖.TM-score取值［0，1］，值越高代表2樣本結構越相似；RMSD越小，說明兩樣本結構越相似.依據(jù)TM-score的家族模板系統(tǒng)聚類圖如圖4所示，各分支點的對應的RMSD及TM-score參數(shù)如表2所示.英文字母代表形成的模板，例如a代表3.0家族和3.1家族形成的模板，字母順序代表構建模板順序.

由圖4、表2可知:1）隨著聚類的進行，RMSD總體呈現(xiàn)一個遞增的趨勢，TM-score總體呈現(xiàn)遞減的趨勢，這是由于模板之間的差異性逐漸變大所導致.2）模板間的RMSD都在4以內，TM-score都在0.5以上（r模板除外），說明模板間的穩(wěn)定性良好，相似性良好.3）蛋白質的最先聚類是在超家族內部，而且具有很高的TM-score打分值以及較低的RMSD，如家族3.0和3.1，6.0和6.1，2.0和2.1的聚類，TM-score都在0.9以上并且RMSD在1.3以下，說明超家族內部的樣本差異性??；其次聚類的是折疊相似的超家族之間，例如13.1和16.1、5.1和8.2，RMSD在2.4左右，打分值分別為0.79和 0.67，說明超家族之間的特異性逐漸變大.

為進一步檢驗家族模板聚類圖穩(wěn)定性，以RMSD為距離參數(shù)獲得的家族模板系統(tǒng)聚類圖如圖5所示.各分支點的對應的RMSD及TM-score參數(shù)如表3所示.

表2　圖4分支點對應的RMSD及TM-score的參數(shù)Table 2 Corresponding parameters of the RMSD and TM-score in Fig.4

表3　圖5中各分支點對應的RMSD及TM-score參數(shù)Table 3 Corresponding parameters of the RMSD and TM-score in Fig.5

由圖5可知:1）最先聚類是在超家族內部，而且具有很高的TM-score打分值以及較低的RMSD，與圖4結果一致；2）與圖4相比，圖4中模板o所在聚類區(qū)間與圖5中模板o所在聚類區(qū)間，都是由家族3.0、3.1、3.2、11.1聚類而成，其差別在于圖5的家族8.1在模板n所在區(qū)間，家族7.1在圖5中沒有與任何模板聚類；3）圖4中模板q所在的區(qū)間和圖5中模板n所在的區(qū)間，都是由家族6.0、6.1、16.1、13.1、8.2、14.1、15.1、5.1、10.1、12.1、8.1、2.0、2.1聚類而成，只是聚類的順序不同，差別在于家族8.1分別聚類在圖4中模板o區(qū)間和圖5中模板n區(qū)間，而家族17.1在圖5中沒有參與聚類.圖4、5的總體差別在于家族8.1和家族8.2，2個家族都只有1個樣本，其中a.29.8.1家族模板是由核磁共振結構建立的模板，而a.29.8.2家族是1個含有很長冗余的結構.通過以上對不同參數(shù)獲得的家族模板聚類結果的分析可知，以TM-score為參數(shù)的聚類圖穩(wěn)定性很好，可以將TM-score的聚類結果作為本文的聚類依據(jù).

2.3基于系統(tǒng)聚類圖的Bromodomain-like折疊類型模板的選取標準

根據(jù)圖4的TM-score系統(tǒng)聚類圖，共生成a～r共18個模板，將各個模板對本折疊類型的52個樣本及非本折疊類型的12 065個樣本進行TM-algin比對，得到TM-score，并以TM-score的取值0.5作為閾值，當TM-score大于等于0.5時，待測蛋白與模板屬于同一折疊類型，否則為不同折疊類型.計算各個模板用于折疊類型分類的識別率、MCC值及尤登指數(shù)［24］，結果如表4所示.識別率、MCC值及尤登指數(shù)反映了設計模板用于折疊類型分類的有效性.

雖然各家族模板最終聚類為一個r模板，但是r模板在閾值為0.5時的識別率為所有模板中最低的，由于r模板的折疊核心片段較短，因此不能將r模板作為最后的折疊類型模板；處于各獨立分枝中的最先聚類的模板識別率等指標相對較好.基于上述結果，并結合蛋白質折疊類型的確定標準，提出以下折疊類型模板篩選標準:1）模板的折疊核心片段清晰；2）模板分布于各獨立分枝；3）模板的識別率在80%以上；4）模板由家族模板首次合并形成.滿足以上4個標準的只有4個模板，分別為c、d、h、j模板，將這4個模板作為折疊類型模板.如圖6所示，為各個待選模板和r模板的骨架模型.

表4　各個模板的識別率及MCC值、尤登指數(shù)對比Table 4 Recognition rate and MCC value，Youden index of each template

3　設計方法分析及討論

3.1模板坐標提取方法的討論

利用結構匹配的α-碳原子三維坐標提取模板相應的α-碳原子坐標，模板的α-碳原子坐標應該體現(xiàn)匹配的α-碳原子三維坐標的聚集性.本文中均值這一反映聚集性的參數(shù)建立了模板坐標提取方法.在統(tǒng)計學中反映一組數(shù)據(jù)聚集性的參數(shù)還有調和均值、幾何均值和中位數(shù)等，分別利用上述3參數(shù)同樣可以建立模板坐標提取方法.不同模板坐標提取方法得到的模板是否具有同一性？

為檢驗模板坐標提取方法對提取模板的影響，以一個家族模板的生成為例做了檢驗，檢驗結果表明，不同方法得到的模板坐標的差別不具有統(tǒng)計學意義.

具體檢驗過程如下:

選取a.29.2.1家族的4個樣本，分別為d1e6ia_、d1eqfa1、d1eqfa2、d3p1fa_，運行MUSTANG程序后得到的匹配位點為113個，分別依靠調和均值、幾何均值、均值和中位數(shù)得到4個對應模板.將4個樣本的X、Y、Z坐標分別同4個模板的三維坐標X、Y、Z進行極距分布分析，得到極距值.表5為各個樣本與模板間的平均極距值.

由表5可知，在X坐標下，4個模板的極距值分布相差不大，但調和均數(shù)模板和中位數(shù)模板相對較好，其極距值值偏低，在Y坐標和Z坐標下，調和均數(shù)模板、均值模板、幾何均數(shù)模板的全局值相等，而中位數(shù)模板平均極距值除去在樣本3處偏高之外，在其他樣本處都偏低，說明中位數(shù)模板較其他3類模板穩(wěn)定.綜合X、Y、Z三個坐標下的平均極距值分布，得到中位數(shù)模板較為穩(wěn)定.

本文對其三維坐標的平均極距值進行單因素方差分析，檢驗不同模板是否對平均極距值有差異.方差分析的前提是在各個水平下的總體服從方差相等的正態(tài)分布，正態(tài)分布的要求并不是很嚴格，但方差相等的要求是比較嚴格的.本文方差相等的檢驗方法是homogeneity of variance test方法，該方法是統(tǒng)計推斷的方法，其零假設是各水平下總體方差沒有顯著差異，本實驗顯著水平選擇0.05.如表6所示，為各個坐標的單因素方差結果.

表5　各個樣本與模板間的平均極距值Table 5 Average interpolar distance between each sample and the template

表6　各個坐標的平均極距值的單因素方差分析Table 6 Single factor analysis of variance of average value of each coordinate distance

在X坐標下相伴概率為0.982，大于顯著性差異0.05，可以認為各個組總體方差是相等的，滿足方差檢驗的前提條件.方差檢驗的F值為0.153，相伴概率為0.926，相伴概率大于顯著水平0.05，表示4種模板在X坐標下的平均極距值無明顯區(qū)別，即4種模板無顯著差別.同樣的，分別在滿足方差檢驗的前提條件下，本實驗對Y和Z坐標分別計算其相伴概率，分別為0.955和0.989，都大于顯著差異0.05，說明4中模板在Y和Z坐標下的平均極距值無明顯差別，4種模板無顯著差別.

3.2模板提取數(shù)量及參數(shù)約束的討論

折疊類型模板的篩選主要受折疊核心片段的組成、在系統(tǒng)聚類圖中的分布、位置及模板的識別率限制.由表3的各個模板的識別率可知，當降低識別率到70%，能篩選出e模板和k模板，識別率分別為69.2%和76.9%，通過計算Matthew相關系數(shù)分別為0.29和0.33，尤登指數(shù)分別為0.67和0.75.Matthew相關系數(shù)反應真陽性和真陰性的相關程度，Matthew相關系數(shù)越大說明模板對于區(qū)分真陰性和真陽性的能力越好.尤登指數(shù)是敏感性和特異性之和減1，指數(shù)介于0～1，表示篩選方法發(fā)現(xiàn)本折疊類型樣本和非本折疊類型樣本的總能力，指數(shù)越大表示模板真實性越高.e模板和k模板的Matthew相關系數(shù)在0.3左右，尤登指數(shù)在0.8以下，2個值都較小，并且它們不是獨立分支中的最先聚類形成的模板，與條件（4）違背.當降低識別率到60%，能篩選出g模板和l模板，其識別率分別為67.3%和63.5%，MCC值分別為0.28和0.27，尤登指數(shù)分別為0.65和0.61，2個模板MCC值和尤登指數(shù)較小，且g模板是由d模板聚類而成，即d模板信息包含g模板信息，那么g模板相比d模板是多余的模板，可以舍棄.l模板包含在c模板、d模板和h模板形成的聚類區(qū)間，也可以舍棄.當提高識別率到90%，c模板的識別率為80.8%而被舍棄，只能篩選出d、h和j模板，3個模板對折疊類型所屬家族及超家族的覆蓋度降低，模板的完備性不夠.綜合以上因素，將識別率定為80%.

3.3設計模板與天然模板的對比分析

為檢驗這4個設計模板的穩(wěn)定性，分別統(tǒng)計了4個設計模板和4個天然模板間的等價α-碳原子之間的距離di，單位nm.

式中（xi，yi，zi）和（x0，y0，z0）分別代表2個匹配的α-碳原子的坐標.

將4個設計模板c、d、h、j進行MUSTANG多結構比對之后，匹配的α-碳原子有59個.計算任意兩兩匹配的α-碳原子之間的距離，得到分布圖如圖7所示.在設計模板c、d、h、j所在家族內，挑選冗余結構少的天然蛋白樣本作為天然模板，分別為d1e6ia_、d2gsca1、d2bl8a1、d3qzta_，將這4個天然模板進行MUSTANG多結構比對，匹配的α-碳原子有70個，計算任意兩兩匹配的α-碳原子之間的距離，得到天然模板距離分布圖，如圖8所示.

由圖7可知，設計模板間的距離成正態(tài)分布，其平均值為0.35 nm，平均值95%的置信區(qū)間為［0.33，0.37］，標準差為2.0.其距離25%的分位點為0.22，50%的分位點為0.32，75%的分位點為0.43.由圖8可知，天然模板間的距離成正態(tài)分布，其平均值為0.30 nm，平均值95%的置信區(qū)間為［0.37，0.42］，標準差為2.7.均值25%的分位點是0.19，50%的分位點是0.35，75%的分位點是0.76.通過以上數(shù)值分析可知:在平均值方面，設計模板間距離均值較天然模板?。辉跇藴什罘矫?，設計模板距離標準差較天然模板小，說明設計模板間距離更加穩(wěn)定；在分位點數(shù)值分布方面，分位點表示密度函數(shù)在小于該點時與坐標橫軸圍成的面積，當分位點相同時，坐標橫軸數(shù)值越小說明密度函數(shù)越大，即圖7、8中的縱軸百分比越大，百分比越大說明模板距離間距數(shù)值越多，模板穩(wěn)定性高.設計模板在分位點為25%時，即面積為0.25時，所對應的橫軸距離值為0.22，而天然模板在面積為0.25時所對應的距離值為0.18.除去距離25%分位點時設計模板比天然模板距離值大以外，在50%和75%分位點設計模板都比天然模板的距離值小，說明設計模板穩(wěn)定性好.

綜合以上分析，設計模板在各個方面參數(shù)都較天然模板小，說明設計模板的空間構象比天然模板更為穩(wěn)定.

3.4模板的普適性與有效性分析

利用本文給出的方法，確定并提取BRD折疊類型的4個模板.每個模板結構均包含該折疊類型的4個折疊核心片段，片段的空間坐標反映了片段的取向及片段間的排布，即設計模板成功提取了該折疊類型的疊核心片段及其取向和排布信息，具備結構上的普適性；從圖4的系統(tǒng)聚類圖上可以看到:4個模板分布于各獨立分支中，各自代表了其所屬家族、超家族集團的結構特性，提取的4個設計模板代表了該折疊類型樣本的共同屬性；表4中，4個設計模板對所屬折疊類型樣本的識別率均在80%以上，將該模板用于蛋白質折疊類型分類是有效的.

4　結論

1）針對折疊類型分類中所選天然模板的普適性不足的問題，提出了Bromodomain-like折疊類型模板的設計方法，并用于該折疊類型的模板設計.

2）利用該模板設計方法設計的模板，具有普適性，克服了天然模板的單一性，并且可用于蛋白質折疊類型的分類.

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（責任編輯 楊開英）

Design of a Bromodomain-like Folding Type Template

LI Xiaoqin，ZHANG Chuncheng
（College of Life Science and Bioengineering，Beijing University of Technology，Beijing 100124，China）

For the problem that the universal shortage of natural template for folding type classification，a design method of the Bromodomain-like folding type template was presented.52 Bromodomain-like folding type samples whose sequence similarity is less than 40%were chosen and the resolution was higher than 0.25 nm in the database of the SCOPe of astral 2.03.Based on the results of multiple structure alignment and data analysis，the design method of the folding type family template was established.The clustering graph of family template was constructed using the system clustering method，and the design of the template of the folding type was completed.Results show that the design templates have universality，and the templates can be used for protein folding type classification.

folding type classification；template design；structure comparison；system clustering

O 641

A

0254-0037（2016）10-1572-09

10.11936/bjutxb2015100078

2015-10-29

國家自然科學基金資助項目（21173014）；北京市自然科學基金資助項目（4112010）

李曉琴（1966—），女，教授，主要從事生物信息學理論方面的研究，E-mail:lxq0811@bjut.edu.cn