常　娜　朱曉菊　付文娟　王　帥　李艷艷　佟　玲　劉素艷.河北省唐山市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科放化五，河北唐山　06000；.河北省樂亭縣中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北樂亭　06600 .河北省唐山市人民醫(yī)院藥劑科，河北唐山　06000；

腹腔熱灌注治療惡性腹水的臨床效果

常娜1朱曉菊2付文娟1王帥3李艷艷3佟玲3劉素艷3
1.河北省唐山市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科放化五，河北唐山063000；2.河北省樂亭縣中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北樂亭063600 3.河北省唐山市人民醫(yī)院藥劑科，河北唐山063000；

目的 比較常規(guī)腹腔化療與腹腔熱灌注化療（HIPEC）的臨床療效差異，探討HIPEC的臨床應用價值與優(yōu)勢。方法 將2015年1月～2016年1月唐山市人民醫(yī)院收治的86例患者依照治療方式不同分為觀察組（44例）及對照組（42例）。兩組患者均采用常規(guī)腹膜腔穿刺方案將腹水放盡，觀察組采用HIPEC療法進行治療，后使用四極板內(nèi)生場熱療進行干預，對照組患者僅進行腹腔灌注治療。記錄HIPEC治療時觀察組患者不同時間點（治療0、15、60 min時）生命體征及溫度變化情況；比較兩組患者的臨床療效、Kamofsky評分變化情況、不良反應情況。結(jié)果 治療過程中觀察組患者生命體征及溫度無明顯變化（P＞0.05）。觀察組患者臨床療效顯著優(yōu)于對照組（P＜0.01）；治療前，兩組患者Kamofsky評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者Kamofsky評分均較治療前顯著升高（P＜0.01），且觀察組患者評分明顯優(yōu)于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、腸梗阻、脂肪硬結(jié)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但觀察組患者腹痛發(fā)生率顯著高于對照組（P＜0.01）。結(jié)論 HIPEC可顯著提高惡性腹水治療的臨床療效、改善Kamofsky評分，且具有較高的安全性，可作為治療惡性腹水的有效方案在臨床中推廣應用。

腹腔化療；腹腔熱灌注化療；惡性腹水；療效

［Abstract］Objective To compare the clinical therapeutic effect of conventional intraperitoneal chemotherapy with itraperitoneal chemotherapy hyperthermic，and explore the clinical value and advantages of HIPEC.Methods Eightysix patients admitted in the People's Hospital of Tangshan City from January 2015 to January 2016 were divided into observation group and control group according to the different treatment，and 44 cases were set as the observation group，42 cases were set as the control group.Patients of the two groups were treated with routine peritoneal cavity puncturing scheme put the ascites，and the observation group was treated with HIPEC therapy.After using four board endogenetic field thermotherapy in intervention，patients in the control group were only treated with intraperitoneal perfusion；observation group were treated with HIPEC.Changes of life signs and temperature at different time points（treated for 0，15，60 min）of patients in the observation group during the HIPEC treatment record.The clinical curative effect，Karnofsky score changes，adverse reactions were compared.Results In the course of treatment life signs and temperature of patients in observation group had no significant changes（P＞0.05）.The clinical efficacy of the observation group was significantly better than that of the control group（P＜0.01）.Before treatment，the Karnofsky score between the two groups had no statistically significant difference（P＞0.05）.After treatment，Karnofsky scores of the two groups were significantly increased compared with before treatment（P＜0.01），and the score of the observation group was significantly better than that of the control group，the difference was statistically significant（P＜0.01）. Incidence of bone marrow suppression，nausea and vomiting，bowel obstruction，and adipose scleroma of the two groups had no statistically significant difference（P＞0.05），but the incidence of abdominal pain of the observation group was significantly higher than that of the control group（P＜0.01）.Conclusion HIPEC can significantly improve the clinical efficacy and Kamofsky score of patients with malignant ascites，and is high security，it is worthy of clinical application for the treatment of malignant ascites.

［Key words］Intraperitoneal chemotherapy；Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy；Malignant ascites；Curative effect

腹腔或全身惡性腫瘤極易誘發(fā)腹腔臟壁層彌漫性病變，并進一步導致患者腹腔積液異常增多，臨床上將其稱為惡性腹水［1］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，惡性腹水進展較快，患者若不進行有效干預則可能出現(xiàn)腹脹、腹痛等癥狀，甚至可能出現(xiàn)呼吸困難等［2］。有研究指出，惡性腹水患者預后極差，患者生存期較短，5年生存率低于35%［3］。近年來，腹腔熱灌注化療（Hyperthermic-Itraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是輔助腹腔惡性腫瘤治療的有效手段，較傳統(tǒng)化療手段，其在治療及預防惡性腫瘤的腹膜種植具有極其明顯的臨床優(yōu)勢［4］。因此筆者對河北省唐山市人民醫(yī)院 （以下簡稱“我院”）收治的86例惡性腹水患者進行研究，比較常規(guī)腹腔化療與HIPEC的臨床療效差異，以期探討HIPEC的臨床應用價值與優(yōu)勢。

1　資料與方法

1.1一般資料

將我院2015年1月～2016年1月收治的86例患者依照治療方式不同分為觀察組及對照組兩組。其中觀察組44例患者中，男23例，女21例；平均年齡（58±9）歲；平均腹水量（4170±647）mL；原發(fā)胃癌患者15例，結(jié)腸癌19例，卵巢癌10例；平均KPS評分（69±11）分；平均整體營養(yǎng)狀況主觀評估（PG-SGA評分）（5±2）分。對照組42例患者中，男20例，女22例；平均年齡（58±10）歲；平均腹水量（4353±685）mL；原發(fā)胃癌14例，結(jié)腸癌19例，卵巢癌9例；平均KPS評分（69±10）分；平均PG-SGA評分（5±1）分。兩組患者性別、年齡、腹水量、原發(fā)病、KPS評分及PG-SGA評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2納入及排除標準

納入標準：①血常規(guī)正常；①病理檢查結(jié)果證實為惡性腹水；③患者預計生存期大于3個月；④Kamofsky評分不低于60分；⑤患者及其家屬對本次研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①腹水量低于1500 mL或無惡性腹水；②腹腔內(nèi)廣泛粘連；③采用手術(shù)方案切除腫瘤或采用姑息性減瘤術(shù)進行治療；④患者腸梗阻或出現(xiàn)包裹性腹腔積液；⑤凝血功能異常。

1.3治療方法

本組研究中兩組患者均采用常規(guī)腹膜腔穿刺方案將腹水放盡，觀察組患者每次放腹水量為900～2300 mL，平均放腹水1600 mL，對照組患者每次放腹水量為800～2800 mL，平均放腹水1700 mL。同時采用HIPEC對觀察組患者進行治療，灌注液配方為地塞米松（天津藥液集團新鄭股份有限公司，批號：1309202）5～10 mL+2%利多卡因 （上海福達制藥有限公司，批號：100706）5～10 mL+80 mg/m2順鉑+生理鹽水2000～3000 mL，灌注液溫度43～45℃，灌注時間為60～90 min。后使用四極板內(nèi)生場熱療進行干預，維持溫度在39.8～42.3℃，維持該溫度60～90 min，全程持續(xù)時間98 min。對照組患者使用地塞米松5～10 mL+2%利多卡因5～10 mL+80 mg/m2順鉑 （云南個舊生物藥業(yè)有限公司，批號：130601）+生理鹽水2000～3000 mL，灌注時間與觀察組相同。治療后兩組患者定期進行檢查，若出現(xiàn)復發(fā)則再次進行干預。

1.4觀察指標

記錄HIPEC治療時觀察組患者不同時間點（治療0、15、60 min時）生命體征及溫度變化情況；比較兩組患者的臨床療效、Kamofsky評分變化情況、不良反應情況。

1.5評價標準

1.5.1臨床療效［5］評價患者臨床療效時共分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進展（PD）。CR：腹水消失時間持續(xù)4周以上；PR：腹水減少量大于50%且持續(xù)時間大于4周；SD：腹水量無顯著性變化或腹水減少量低于50%；PD：腹水量增加。其中PR+CR=總有效、SD+PD=無效。

1.5.2Kamofsky評分標準［6-7］患者無明顯癥狀且可正?；顒樱嫗?00分；患者仍存在輕微癥狀，但可正?；顒?，計為90分；存一定癥狀，可勉強活動，計為80分；生活可基本自理，但無法完成工作，計為70分；大部分情況下可生活自理，但仍需他人幫助，計為60分；需要人長時間照顧，計為50分；生活無法自理，需特殊照顧，計為40分；生活嚴重不可自理，計為30分；病情較重，需住院治療，計為20分；患者病危，計為10分；患者死亡，計為0分。

1.5.3不良反應分級標準［8］惡心嘔吐Ⅰ級：正常飲食但伴輕度惡心，或嘔吐1～2次/d；惡心嘔吐Ⅱ級：重度惡心，飲食受一定程度影響，或患者每天嘔吐3～5次；惡心嘔吐Ⅲ～Ⅳ級：需臥床，重度惡心或每天嘔吐5次以上。骨髓抑制Ⅰ～Ⅱ級，白細胞數(shù)≥2.0×108/L，中性粒細胞＞1.0×109/L；骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ級：細胞數(shù)＜2.0× 108/L，中性粒細胞＜1.0×109/L。

1.6統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，重復測量的計數(shù)資料采用重復測量方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1治療期間觀察組患者生命體征及溫度檢測

治療過程中觀察組患者生命體征及溫度無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.3兩組患者Kamofsky評分比較

治療前，兩組患者Kamofsky評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者Kamofsky評分均顯著性升高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），且觀察組患者評分明顯優(yōu)于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表3。

表1　治療期間觀察組患者生命體征及溫度檢測（x±s）

表2　兩組患者臨床療效比較［n（%）］

表3　兩組患者Kamofsky評分比較（分，x±s）

2.4兩組患者不良反應發(fā)生率比較

兩組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、腸梗阻、脂肪硬結(jié)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組患者腹痛發(fā)生率顯著高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4　兩組患者不良反應發(fā)生率比較［n（%）］

3　討論

晚期盆腔及腹腔惡性腫瘤患者人群中，腹水是十分常見的并發(fā)癥之一，其中胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等是導致患者病發(fā)惡性腹水的常見原發(fā)腫瘤。臨床研究發(fā)現(xiàn)，單純采用利尿或腹腔穿刺抽液治療其臨床療效較差，且極易出現(xiàn)復發(fā)甚至反應性加重。此外反復抽液極易導致患者出現(xiàn)低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂等諸多并發(fā)癥［9-10］。因而選取有效的方案控制患者體內(nèi)惡性腹水的量可有效延長患者生存期、緩解患者痛苦、改善生活質(zhì)量，對晚期腫瘤患者而言具有十分重要的臨床意義。HIPEC主要通過在患者腹腔內(nèi)形成加熱的化療藥物循環(huán)灌注，促使壁層腹膜、腹腔臟層、腹腔內(nèi)等處的血管大量吸熱，破壞血管結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)有效清除腹腔內(nèi)亞臨床病灶及游離癌細胞［11-12］。大量研究結(jié)果指出，HIPEC方案可有效預防患者術(shù)后種植轉(zhuǎn)移及復發(fā)，改善患者預后質(zhì)量，具有極顯著的臨床應用效果［13］。

隨著HIPEC技術(shù)的日臻完善與成熟，HIPEC治療可持久、穩(wěn)定、高效、均勻地在患者腹腔內(nèi)形成目標溫度及藥物濃度。有研究表明，與普通靜注給藥方式比較，經(jīng)HIPEC干預后患者腹腔液內(nèi)順鉑的藥物峰值濃度可提升10倍以上，持續(xù)時間可顯著延長［14-15］。伴隨著HIPEC的臨床廣泛應用，有學者對其誘發(fā)的生命體征波動及體溫變化是否影響患者的正常生理功能提出了疑問［16］。本組研究結(jié)果顯示，在治療過程中觀察組患者體表溫度、直腸溫度及鼓膜溫度均隨治療時間的推移而稍有升高，但均低于38℃，并無顯著性變化，屬正?？煽伢w溫，不會損傷患者腦內(nèi)中樞神經(jīng)。此外，各時間點數(shù)據(jù)顯示，觀察組患者治療過程中心率、舒張壓、收縮壓、血氧飽和度、呼吸等體征基本指標均無顯著性變化且屬正常范圍，提示采用HIPEC安全性較高，并不會損傷患者正常的生理功能及內(nèi)臟器官。雖然采用HIPEC對患者進行治療后可能會影響患者部分生理功能，但均在正?？煽胤秶鷥?nèi)，且患者在治療結(jié)束后可自行恢復。

有學者指出，采用熱療可對腫瘤細胞造成有效殺傷，破壞病灶區(qū)血管結(jié)構(gòu)，減少腫瘤組織供血，有效抑制腫瘤增殖［17-19］。此外，熱療還可以有效增強細胞膜通透性，抑制腫瘤細胞自我修復，增強藥物病灶區(qū)滲透性，提高療效。研究發(fā)現(xiàn)，若熱療溫度低于41℃，則無法有效進行治療，但當溫度高于45℃后則會損傷正常組織器官，且大部分腫瘤細胞臨界死亡溫度為43℃，因而通常將熱療溫度控制在41～45℃［20-21］。本研究采用熱療聯(lián)合HIPEC對患者進行干預，現(xiàn)將灌注化療藥物預熱，有效縮短內(nèi)生場溫度達到平臺期時間，使灌注溫度持久穩(wěn)定。結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效顯著優(yōu)于對照組，且Kamofsky評分也明顯優(yōu)于對照組，提示采用HIPEC治療惡性腹水具有極佳的臨床優(yōu)勢。

此外，在關(guān)注HIPEC臨床療效的同時還應注重其安全性，考察其是否存在增加患者不良反應發(fā)生概率，如腹腔感染、骨髓抑制、腸梗阻等［22］。本組研究結(jié)果顯示，兩組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、腸梗阻、腹痛的臨床發(fā)病率及嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)果提示，HIPEC療法并未造成不良反應發(fā)生率顯著升高，但應注意到觀察組患者脂肪硬結(jié)臨床發(fā)病率明顯升高，但總體發(fā)病率偏低，分析認為肥胖可能是導致該并發(fā)癥出現(xiàn)的主要因素。

綜上所述，采用HIPEC對患者干預后可顯著提高臨床療效、改善Kamofsky評分，且具有較高的安全性，可作為治療惡性腹水的有效方案在臨床中推廣應用。但本組研究臨床樣本數(shù)較少，其是否具有廣泛臨床意義還有待于深入研究。

［1］Fagotti A，Petrillo M，Costantini B，et al.Minimally invasive secondary cytoreduction plus HIPEC for recurrent ovarian cancer：a case series［J］.Gynecol Oncol，2014，132（2）：303-306.

［2］陳軍，崔書中，唐鴻生，等.腹腔熱灌注化療治療中晚期結(jié)直腸癌預后因素分析［J］.實用醫(yī)學雜志，2015，31（21）：3505-3509.

［3］DeCuba EMV，Verwaal VJ，DeHingh IHJT，et al.Morbidity associatedwithcolostomyreversalaftercytoreductivesurgery and HIPEC［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（3）：883-890.

［4］劉尚軍.化療對圍絕經(jīng)期婦女乳腺癌患者性激素水平的影響［J］.海南醫(yī)學院學報，2016，22（10）：1-5.

［5］Hompes D，D'Hoore A，Wolthuis A，et al.The of Oxaliplatin or Mitomycin C in HIPEC treatment for peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer：a comparative study［J］.J Surg Oncol，2014，109（6）：527-532.

［6］姬忠賀，孫建華，武海濤，等.腹腔熱灌注化療對腹腔游離癌細胞殺滅效果的評價［J］.中國腫瘤臨床，2015，42（19）：963-968.

［7］McConnellYJ，MacKLA，F(xiàn)rancisWP，etal.HIPEC+EPICversus HIPEC-alone：differences in major complications following cytoreduction surgery for peritoneal malignancy［J］. J Surg Oncol，2013，107（6）：591-596.

［8］deCuba EMV，Kwakman R，Knol DL，et al.Cytoreductive surgery and HIPEC for peritoneal metastases combined with curative treatment of colorectal liver metastases.Systematic review of all literature and meta-analysis of observational studies［J］.Cancer Treat Rev，2013，39（4）：321-327.

［9］武海濤，楊肖軍，孫建華，等.洛鉑聯(lián)合多西他賽行腫瘤細胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜癌的臨床觀察［J］.腫瘤防治研究，2016，2（19）：150-157.

［10］CeelenW，SomerFD，NieuwenhoveYV，etal.Effectofperfusion temperature on glucose and electrolyte transport during hyperthermicintraperitonealchemoperfusion（HIPEC）with oxaliplatin［J］.J Surg Oncol，2013，39（7）：754-759.

［11］Turaga K，Levine E，Barone R，et al.Consensus guidelines from the American Society of Peritoneal Surface Malignancies on standardizing the delivery of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy（HIPEC）in colorectal cancer patients in the United States［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（5）：1501-1505.

［12］王俞，崔書中，巴明臣，等.B超定位穿刺置管腹腔熱灌注化療治療惡性腹水臨床應用初探［J］.實用醫(yī)學雜志，2014，30（8）：1273-1275.

［13］曾艷，童瑞，王翔耀，等.惡性腹膜間皮瘤26例臨床特點及預后影響因素分析［J］.解放軍醫(yī)學院學報，2015，36（6）：559-562，567.

［14］Kuijpers AMJ，Mirck B，Aalbers AGJ，et al.Cytoreduction and HIPEC in the Netherlands：Nationwide long-term outcome following the dutch protocol［J］.Ann Surg Oncol，2013，20（13）：4224-4230.

［15］Lungoci C，Mironiuc AI，Muntean V，et al.Multimodality treatment strategies have changed prognosis of peritoneal metastases［J］.World J Gastroentero，2016，8（1）：67-82.

［16］王俞，崔書中，巴明臣，等.腹腔熱灌注化療聯(lián)合免疫治療在惡性腹水中的應用［J］.臨床腫瘤學雜志，2013，18（11）：1041-1044.

［17］Seshadri RA，Glehen O.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in gastric cancer［J］.World J Gastroentero，2013，179（2）：191.

［18］王付湘.腹腔熱灌注奈達鉑化療在惡性腹腔積液中的臨床療效及安全性觀察［J］.中國當代醫(yī)藥，2014，21（35）：77-79，86.

［19］張利亞，鄭愛文.熱灌注化療治療卵巢癌合并腹腔積液療效觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（29）：146-148，151.

［20］Lampl B，Leebmann H，Mayr M，et al.Rare diaphragmatic complicationsfollowingcytoreductivesurgeryand HIPEC：report of two cases［J］.Surg Today，2014，44（2）：383-386.

［21］詹高房，雷建，陳勁松，等.60例胃腸癌患者圍術(shù)期腹腔熱灌注化療的臨床觀察［J］.實用醫(yī)學雜志，2014，30（18）：2967-2969.

［22］Hayes-Jordan A，Green HL，Lin H，et al.Completecytoreduction and HIPEC improves survival in desmoplastic small round cell tumor［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（1）：220-224.

Observation of the effect of intraperitoneal perfusion in the treatment of malignant ascites

CHANG Na1ZHU Xiaoju2FU Wenjuan1WANG Shuai3LI Yanyan3TONG Ling3LIU Suyan3
1.The Fifth Department of Internal Medicine Chemoradiotherapy，the People's Hospital of Tangshan City，Hebei Province，Tangshan063000，China；2.Department of Gynecology and Obstetrics，Hospital of Traditional Chinese Medicine of Leting County，Hebei Province，Leting063600，China；3.Department of Pharmacy，the People's Hospital of Tangshan，Hebei Province，Tangshan063000，China

R735.7

A

1673-7210（2016）08（b）-0110-05

2016-05-03本文編輯：任念）

河北省唐山市科技計劃項目（15130234a）。

常娜（1981-），女，碩士；研究方向：腫瘤內(nèi)科。