艾克拜爾·阿布都熱衣木　徐　麗　阿依姆妮薩·阿卜杜熱合曼　海熱薩·阿布力米提　劉加軍.新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院血液科，新疆喀什　844000；2.中山大學(xué)血液病研究所，廣東廣州　50630

核因子-κB在慢性髓細(xì)胞白血病急變期前后的變化

艾克拜爾·阿布都熱衣木1徐麗1阿依姆妮薩·阿卜杜熱合曼1海熱薩·阿布力米提1劉加軍2▲
1.新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院血液科，新疆喀什844000；2.中山大學(xué)血液病研究所，廣東廣州510630

目的 探討核因子-κB（NF-κB）在慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）急變期前后的表達(dá)及意義。方法 選擇2011年2月～2013年2月于新疆喀什人民醫(yī)院血液科住院治療的25例慢性髓細(xì)胞白血病慢性期 （CML-CP）（CML-CP組）、16例慢性髓細(xì)胞白血病急變期（CML-BC）患者（CML-BC組）、30例缺鐵性貧血或巨幼細(xì)胞性貧血患者（對(duì)照組）為研究對(duì)象。采用凝膠遷移或電泳遷移率實(shí)驗(yàn)檢測(cè)三組人骨髓細(xì)胞中NF-κB的表達(dá)。結(jié)果 對(duì)照組患者的NF-κB活性測(cè)定均為陰性，CML-CP組也僅4例患者檢測(cè)到NF-κB活性增強(qiáng)，CML-BC組14例患者的NF-κB活性增強(qiáng)。CML-BC組患者NF-κB活化率明顯高于CML-CP組及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；CML-CP組活化率高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。CML-BC組患者NF-κB mRNA表達(dá)水平（22.91±0.15）明顯高于對(duì)照組（0）及CML-CP組（11.19±0.03），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 與慢性髓細(xì)胞白血病慢性期比較，急變期NF-κB活性增強(qiáng)，表達(dá)增加，可作為慢性髓細(xì)胞白血病急性病變的重要標(biāo)志物。

慢性髓細(xì)胞白血??；核因子-κB；慢性期；急變期

［Abstract］Objective To study the changes of the NF-kB in acute transformation phase of chronic myelogenous leukemia and its significance.Methods From February 2011 to February 2013，25 cases of chronic myelogenous leukemia（CML-CP）（CML-CP group）；16 cases of chronic myelogenous leukemia patients in the acute transformation phase（CML-BC）（CML-BC group）；and 30 patients with iron deficiency anemia or gigantic young cell anemia（control group）in Department of Hematology of First People's Hospital of Kashgar District were selected as the research objects. Expression of NF-κB in bone marrow cells of the three groups were tested by EMSA.Results Activity determination of NF-κB in the control group were all negative，NF-κB activity of 4 patients in the CML-CP group were increased，and NF-κB of 14 patients in the CML-BC group were activity.Activation rate of the CML-BC group was higher than that of CML-CP group and the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）；activation rate of the CML-CP group was higher than that of the control group，the difference was statistically significant（P＜0.01）. The expression level of the NF-κB mRNA in the CML-BC group（22.91±0.15）was significantly higher than that of control group（0）and CML-CP group（11.19±0.03），the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Compared with the chronic phase of chronic myelogenous leukemia，activity of NF-κB in the CML-BC phase was enhanced， the expression was increased，so NF-κB can be used as an important marker in predicting of CML-BP of chronic myelogenous leukemia.

［Keywords］Chronicmyelogenousleukemia；Nuclear factorkappaBpredominate；Chronicphase；CMLBC phase

核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）蛋白家族是一種廣泛存在于體內(nèi)多種細(xì)胞的多效性蛋白質(zhì)核轉(zhuǎn)錄因子，幾乎表達(dá)于所有細(xì)胞的蛋白復(fù)合體，可以與多種基因啟動(dòng)子部位的κB位點(diǎn)發(fā)生特異性地結(jié)合從而促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。當(dāng)NF-κB被體內(nèi)、外各因素誘導(dǎo)活化后，可轉(zhuǎn)移至胞核內(nèi)參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控與惡性病變有關(guān)的基因的表達(dá)，從而發(fā)揮介導(dǎo)惡性腫瘤的發(fā)生、增殖，甚至誘導(dǎo)化療及放療耐受，決定腫瘤的組織構(gòu)成和誘發(fā)黏膜損傷等。因此NF-κB過(guò)度活化可引起多種病理生理反應(yīng)，且在很多腫瘤的發(fā)展中也起著非常重要的作用，可持續(xù)激活許多類(lèi)型的人類(lèi)癌癥細(xì)胞［1］，與造血系統(tǒng)腫瘤如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)［2-5］。本研究通過(guò)凝膠遷移或電泳遷移率實(shí)驗(yàn) （Electrophoretic mobility shift assay，EMSA）以及免疫熒光法檢測(cè)慢性髓細(xì)胞白血病慢性期（Chronic myelogenous leukemia-chronic phase，CML-CP）、慢性髓細(xì)胞白血病急變期 （CMLBC）以及非惡性血液系統(tǒng)疾病患者的NF-κB的表達(dá)，旨在探討NF-κB在慢性髓細(xì)胞白血病急變期前后的變化。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年2月～2013年2月新疆喀什人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）血液科住院的慢性髓細(xì)胞白血病患者。所有納入本研究的患者均為成年患者，且符合張之南主編的2007版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除肝腎功能?chē)?yán)重障礙者、心功能不全者、合并惡性腫瘤者、嚴(yán)重感染者。最終納入慢性髓細(xì)胞白血病慢性期病例25例，男15例，女10例；年齡19～65歲，年齡（42.8±12.7）歲；血紅蛋白水平為（59.2± 19.4）g/L。慢性髓細(xì)胞白血病急變期16例，男9例，女7例；年齡20～69歲，平均（39.5±10.2）歲；血紅蛋白水平（53.8±18.3）g/L。同時(shí)選擇我院同期其他科室診斷的非惡性血液病的缺鐵性貧血或巨幼細(xì)胞性貧血患者30例為對(duì)照組，男15例，女15例，年齡18～65歲，平均（32.7±6.9）歲，血紅蛋白水平（50.1±15.6）g/L。三組性別、年齡、血紅蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有納入對(duì)象均對(duì)研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2骨髓單個(gè)核細(xì)胞分離

無(wú)菌操作取骨髓8 mL，肝素（50 U/mL）抗凝，用等體積PBS液稀釋混勻，緩慢加入等體積人淋巴細(xì)胞分離液，-20℃下2000 r/min，離心15 min，取界面層骨髓單個(gè)核細(xì)胞（MNC），用PBS液洗滌2次，在顯微鏡下計(jì)數(shù)，臺(tái)盼藍(lán)拒染率大于99%。于同一標(biāo)本中，取約2×107個(gè)細(xì)胞，-80℃凍存，用于提取核蛋白；另取約3×106個(gè)細(xì)胞，加TrizoL試劑（美國(guó)Invitrogen）1 mL，充分混勻之后，-80℃凍存，用于提取RNA。

1.3NF-κB活化檢測(cè)

應(yīng)用EMSA方法進(jìn)行NF-JB活化檢測(cè)［4］，主要步驟包括：①核蛋白抽提和活性測(cè)定；②雙鏈寡核甘酸探針制備：設(shè)計(jì)NF-κB特異結(jié)合探針，sense：5'-AGTTGAGGGGACTTTCCCAGGC-3；antisense：3'-TCAACTCCCCTGAAAGGGTCCG-5'；生物素進(jìn)行5'端標(biāo)記（上海博亞生物技術(shù)有限公司）；③DNA結(jié)合蛋白的凝膠電泳遷移測(cè)定：DNA/蛋白結(jié)合反應(yīng)中，依次加入核蛋白5 μg，加水至20 μL，室溫下放置20 min，加12p-探針2 μL，室溫下放置30 min；上樣，凝膠電泳（電壓120 V）1 h，轉(zhuǎn)膜（100 V）45 s，紫外交聯(lián)10 s；④生物素自顯影；⑤在圖像分析處理系統(tǒng)上讀取灰度面積值分析蛋白結(jié)合性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)量資料用方差分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1三組骨髓細(xì)胞中NF-κB活化情況比較

EMSA法檢測(cè)各組NF-κB的活化水平結(jié)果顯示，對(duì)照組患者的NF-κB活性測(cè)定均為陰性，CMLCP組也僅 4例患者檢測(cè)到NF-κB活性稍增強(qiáng)，CML-BC組14例患者的NF-κB活性均增強(qiáng)。CMLBC組患者NF-κB活化率明顯高于對(duì)照組及CMLCP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05或P＜0.01）；CML-CP組NF-κB活化率高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1　三組骨髓細(xì)胞中NF-κB活化情況比較［n（%）］

2.2三組骨髓細(xì)胞中NF-κB mRNA表達(dá)水平

CML-BC組患者NF-κB mRNA表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組及CML-CP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；CML-CP組NF-κB mRNA表達(dá)水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2　三組骨髓細(xì)胞中NF-κB mRNA表達(dá)水平（x±s）

3　討論

白血病是起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性腫瘤，死亡率極高，位居各類(lèi)疾病死亡率的首位。其中白血病化療緩解后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致其高死亡率的重要原因，有效評(píng)估白血病患者疾病進(jìn)展對(duì)疾病的有效控制極為重要。NF-κB是1986年Sen等［6］首次從淋巴細(xì)胞提取物中檢測(cè)到的一種可與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強(qiáng)子κB序列特異性結(jié)合的核蛋白因子。NF-κB蛋白家族由NF-κB1（p50/p105）、NF-κB2（p52/p100）、RelA（p65）、RelB及c-Rel組成，其共同特點(diǎn)是擁有一個(gè)約有300個(gè)氨基酸組成的高度保守的Rel同源區(qū)，該區(qū)可與DNA結(jié)合、二聚體化、抑制性卡巴蛋白（IKB）相互作用及核定位信號(hào)區(qū)域。當(dāng)NF在胞漿中與抑制性卡巴蛋白結(jié)合時(shí)處于非激活狀態(tài)，但能被腫瘤壞死因子、生長(zhǎng)因子、氧化劑、病毒或藥物等激活劑激活［7-9］，被激活的κB與抑制性卡巴蛋白解離，同時(shí)p65上的NSL被釋放出來(lái)，促使p65/p50進(jìn)入核內(nèi)與靶基因的κB序列結(jié)合，形成NF-κB，導(dǎo)致表達(dá)及活性增強(qiáng)［10-11］。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)功能性NF-κB結(jié)合序列存在于多種細(xì)胞基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中，多種致癌因素均可通過(guò)激活NF-κB促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、抗凋亡，使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［12-13］。鄭永亮等［14］收集急性白血病初治組、復(fù)發(fā)組和緩解組患者的骨髓及外周血標(biāo)本，同時(shí)選取非惡性血液病患者作為對(duì)照。采用不同的實(shí)驗(yàn)方法分別檢測(cè)了高遷移率蛋白B1（HMGB1）、NF-κB mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在初治組與復(fù)發(fā)組骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HMGB1、NF-κB表達(dá)水平較對(duì)照組明顯升高，而在緩解組未見(jiàn)明顯變化。結(jié)果提示HMGB1在急性白血病中過(guò)表達(dá)，它可能是通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路參與急性白血病的發(fā)生、發(fā)展。究其原因可能為NF-κB可激活細(xì)胞因子或其受體基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)非調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)或阻斷凋亡。馮金等［15］研究發(fā)現(xiàn)，白血病細(xì)胞中存在NF-κB的持續(xù)性激活，其激活可導(dǎo)致白血病細(xì)胞凋亡受阻。胡亮杉等［16］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素誘導(dǎo)前后HL-60細(xì)胞中抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl表達(dá)無(wú)明顯變化，促凋亡基因Bid和Bax表達(dá)增高，NF-κB mRNA和蛋白表達(dá)均增高，并呈劑量依賴(lài)性，可見(jiàn)姜黃素能誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡并上調(diào)促凋亡基因Bid和Bax，這可能與NF-κB表達(dá)上調(diào)有關(guān)。此外，NF-κB還可直接作用于細(xì)胞周期或DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于NF-κB在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究主要集中在急性髓細(xì)胞性白血病以及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤上［17-18］，而關(guān)于慢性髓細(xì)胞性白血病急變期前后是否有NF-κB的變化鮮有相關(guān)報(bào)道。因此本研究集中觀察NF-κB在慢性髓系白血病中的變化情況，以為后續(xù)研究做鋪墊。

本研究采用EMSA法檢測(cè)不同患者骨髓細(xì)胞中NF-κB的活化水平，結(jié)果顯示，16例CML-BC樣本中14例檢測(cè)到了NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的持續(xù)性激活，而25例CML-CP樣本中僅4例樣本檢測(cè)到NF-κB活性稍稍增強(qiáng)，而30例對(duì)照組均僅檢測(cè)到NF-κB的基礎(chǔ)表達(dá)。在CML的慢性期中，NF-κB的低表達(dá)提示在CML中bcl-abl腫瘤蛋白的作用可能與NF-κB無(wú)關(guān)。而這一結(jié)果與此前Turhan等［19］和Reuther等［20］的研究結(jié)果相符合，他們的研究結(jié)果均認(rèn)為，Bcr-Abl癌基因的抗凋亡活性在CML中與NF-κB無(wú)關(guān)，但CML急變期NF-κB有顯著性的高表達(dá)。同時(shí)本研究還對(duì)各組骨髓細(xì)胞中NF-κB mRNA表達(dá)水平進(jìn)行了半定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CML-BC組患者NF-κB mRNA表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組及CML-CP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而CML-CP組NF-κB mRNA表達(dá)水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），進(jìn)一步嚴(yán)驗(yàn)證了NF-κB在CML慢性期呈低表達(dá)，而在CML急變期表達(dá)活性及表達(dá)量均顯著提高，與既往的大量研究結(jié)果相似［21-24］。劉婷婷等［25］的研究還對(duì)NF-κB基因表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常核型急性髓細(xì)胞性白血病患者存在NF-κB基因的表達(dá)異常，NF-κB陽(yáng)性者預(yù)后較差，是影響急性髓細(xì)胞性白血病患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)之一。馬武開(kāi)等［26］研究還報(bào)道了通過(guò)激活NF-κB的轉(zhuǎn)錄參與了白血病細(xì)胞的耐藥，通過(guò)抑制NF-κB的表達(dá)可降低白血病細(xì)胞的耐藥性，如新型抗腫瘤靶向治療藥物硼替佐米，通過(guò)抑制與κB解離，減少NF-κB的核轉(zhuǎn)位、抑制NF-κB的持續(xù)激活，產(chǎn)生促腫瘤細(xì)胞凋亡，從而增加細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性。

綜上所述，NF-κB有可能成為CML急變期患者治療的新靶點(diǎn)。但是相關(guān)研究還要繼續(xù)深入，比如，慢粒急變期患者NF-κB的激活是否與AML患者相同，以及CML-BC期NF-κB的持續(xù)活化是否與Bcr-Abl癌基因相關(guān)，都值得繼續(xù)探討。

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Changes of the NF-κB in acute transformation phase of chronic myelogenous leukemia

Aikebaier·Abudureyimu1XU Li1Ayimunisa·Abudureheman1Hairesa·Abulimiti1LIU Jiajun2▲
1.Department of Hematology，the First People's Hospital of Kashgar District，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Kashgar844000，China；2.Hematology Institute of Sun Yat-sen University，Guangdong Province，Guangzhou 510630，China

R733.7

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1674-4721（2016）08（b）-0016-04

2016-05-05本文編輯：任念）

新疆維吾爾自治區(qū)科技廳少數(shù)民族科技人才特殊培養(yǎng)計(jì)劃科研項(xiàng)目（201323132）。

艾克拜爾·阿布都熱衣木（1974-），男，碩士，副主任醫(yī)師；研究方向：白血病。