馮小明, 羅曉紅, 王紅義, 郭曉宇, 陸 璐, 申　健, 肖　攀, 牛廷獻(xiàn)（蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院動物實(shí)驗(yàn)科, 蘭州 730050）

高原多臟器功能障礙綜合征蕨麻小型豬模型的建立及促腎上腺皮質(zhì)激素與皮質(zhì)酮的變化

馮小明, 羅曉紅, 王紅義, 郭曉宇, 陸 璐, 申健, 肖攀, 牛廷獻(xiàn)
（蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院動物實(shí)驗(yàn)科, 蘭州 730050）

目的 研究高原多臟器功能障礙綜合征（H-MODS）蕨麻小型豬模型的建立及促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）與皮質(zhì)酮（CORT）的變化特點(diǎn)。方法 選用3個(gè)劑量（低、中、高）內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)高原土生蕨麻小型豬成功建立H-MODS模型（B、C、D組），生理鹽水為對照組（A組）。檢測不同時(shí)點(diǎn)血清生理生化指標(biāo)及ACTH與CORT表達(dá)水平。 結(jié)果各組蕨麻小型豬泵入LPS后肌酸激酶（CK）在3～24 h升高，48 h之后明顯降低； 天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）在6～24 h升高； 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）在12 ～24 h的水平顯著高于0 h和A組； 總膽紅素（TBIL）在24～48 h的水平顯著升高； 肌酐（CRE）在6 h水平明顯高于0 h。白細(xì)胞數(shù)量在0～6 h升高，6～24 h降低。ACTH表達(dá)量在泵入LPS后開始上升, 在12 h后降低，在72 h基本恢復(fù)到與對照組相同水平； CORT在泵入LPS后3 h上升至最高，后又開始下降，24 h后開始上升，在72 h時(shí)基本恢復(fù)到正常。低、中、高劑量組的變化趨勢基本相同。結(jié)論高原MODS形成時(shí)機(jī)體處于嚴(yán)重感染應(yīng)激狀態(tài)下，ACTH與CORT表達(dá)水平出現(xiàn)劇烈變化, 下丘腦-垂體-腎上腺軸對機(jī)體調(diào)節(jié)的動態(tài)平衡被打破而出現(xiàn)紊亂。

高原多臟器功能障礙綜合征（H-MODS）； 蕨麻小型豬； 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）；皮質(zhì)酮（CORT）

我國高原地區(qū)面積大, 急性重型高原病并發(fā)多臟器功能障礙綜合征（highland multiple organ dysfunction syndrome, H-MODS）的發(fā)病率較高［1,2］。本質(zhì)上, H-MODS與平原MODS沒有差別，但高原特殊的缺氧環(huán)境使其所受外界環(huán)境的影響因素有所不同, 所以其臨床特征及發(fā)病特點(diǎn)也會出現(xiàn)一些變化［3］。下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸作為神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的樞紐, 主要作用是維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定, 對外界環(huán)境的刺激做出生理心理反應(yīng)，以適應(yīng)環(huán)境的刺激。本研究在海拔3 200 m的高原實(shí)地采用高原土生動物蕨麻小型豬作為研究對象建立H-MODS模型, 對其血液生理生化指標(biāo)進(jìn)行檢測, 并對促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)酮（CORT）的表達(dá)量進(jìn)行檢測,研究H-MODS發(fā)生發(fā)展中神經(jīng)內(nèi)分泌的變化特點(diǎn)。

1　材料與方法

1.1動物與試劑

蕨麻小型豬24只，雌雄各半，體質(zhì)量15 kg左右，分為H-MODS蕨麻小型豬模型高、中、低劑量組和對照組，每組6只，按雌雄各半隨機(jī)分組。蕨麻小型豬為甘南地區(qū)散戶飼養(yǎng)。ACTH、CORT試劑盒均購自Cusabio公司（美國）。氯胺酮（國藥準(zhǔn)字： H35020148，福建古田藥業(yè)有限公司），地西泮注射液（國藥準(zhǔn)字： H12020957, 天津金耀氨基酸有限公司），內(nèi)毒素（LPS） （血清型為： O127： B8，批號為64H4010，Sigma公司，美國）。

1.2模型建立

建模方法參照文獻(xiàn)［4］，本實(shí)驗(yàn)在海拔3 500 m的甘南?？撇菰M(jìn)行，將豬運(yùn)到在實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d，待動物狀態(tài)穩(wěn)定后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。采用氯胺酮（6 mg/kg）聯(lián)合安定（0.5 mg/kg）進(jìn)行肌肉注射麻醉動物，同時(shí)肌肉注射阿托品（0.05 mg/kg）。動物麻醉后經(jīng)耳緣靜脈泵入LPS，每組泵入時(shí)間均控制在30 min左右, 低、中、高劑量組分別按0.25 mg/kg B組）、0.35 mg/kg（C組）、0.5 mg/kg（D組），對照組（A組）以等量的生理鹽水代替。

1.3MODS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照胡森等［5］提出的動物發(fā)生MODS時(shí)各個(gè)器官功能障礙分期診斷標(biāo)準(zhǔn)和評分標(biāo)準(zhǔn)。在注射LPS后出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上器官或系統(tǒng)功能障礙判定為MODS。

1.4血清采集

三組分別于泵入LPS后0 h、3 h、6 h、12 h、24 h、48 h和72 h經(jīng)頸靜脈采血, 分離血清存于-80 ℃?zhèn)溆谩?/p>

1.5血常規(guī)及血清生化指標(biāo)的測定

血常規(guī)測定白細(xì)胞數(shù)（WBC），血清生化指標(biāo)檢測［6］肌酸激酶（CK）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）和肌酐CRE）。血常規(guī)及各項(xiàng)生化指標(biāo)的檢測均由本院檢驗(yàn)科完成。

1.6ELISA檢測指標(biāo)

ACTH與CORT表達(dá)水平的檢測由本實(shí)驗(yàn)室按試劑盒操作說明操作完成。

1.7 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)

2　結(jié)果

2.1體征表現(xiàn)

泵入LPS 1 h后低、中劑量組豬開始轉(zhuǎn)醒但是倒臥不起，高劑量組仍然昏睡，各組豬均出現(xiàn)心率增快，伴隨有腹脹、發(fā)熱、尿頻； 蘇醒后四肢無力倒臥，無食欲，精神萎靡，呼吸急促； 高劑量組在2 h后開始轉(zhuǎn)醒；低、中劑量組豬在8 h后站立行走，開始采食，精神基本恢復(fù)正常，高劑量組晚2 h恢復(fù)； 中劑量組1頭豬在4 h時(shí)因呼吸窘迫、心律失常、繼之心衰死亡。高劑量組豬在3 h和5 h時(shí)各有1只豬因呼吸窘迫、心律失常、繼之心衰死亡。低劑量組豬沒有出現(xiàn)死亡，對照組豬體征表現(xiàn)正常也沒有出現(xiàn)死亡。中劑量組與高劑量組豬死亡率分別為16.7%和33.3%。

2.2血清生化指標(biāo)的變化

B、C、D組CK在3～24 h的水平與0 h和A組相比有明顯的升高，但是在48 h之后明顯降低，其水平低于0 h和A組。B、C、D組AST 在6～12 h水平與0 h和A組相比顯著升高，且在12 h升至最高。B、C、D組ALT在12～24 h水平顯著高于0 h和A組（P＜0.01或P＜0.05）。B、C、D組TBIL在24～48 h水平顯著高于0 h和A組, B組在72 h的水平顯著高于0 h和A組（P＜0.01或P＜0.05）。C、D組CRE在6 h水平均明顯高于0 h （P＜0.05）（表1）。

2.3WBC、ACTH與CORT的變化

靜脈泵入LPS后，B、C、D組WBC數(shù)目急劇下降，在3～6 h與0 h和A組相比明顯下降（P＜0.05 或P＜0.01），在6 h之后開始攀升，24 h時(shí)B、C、D組WBC 與0 h和A組相比明顯升高（P＜0.05或P＜0.01），C、D組在 48 h時(shí)與0 h和A組相比明顯升高（P＜0.05或P＜0.01），D組在 48 h時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)，B、C組在24 h上升至最高點(diǎn)，B、C、D組WBC數(shù)目在72 h變化基本恢復(fù)到正常。從總體變化趨勢來看，D組較B、C組WBC數(shù)目升降變化幅度大（表2）。

B、C、D組在注入LPS后，ACTH表達(dá)量開始上升， D組在3 h時(shí)與0 h和A組相比明顯升高，C組和A組相比明顯升高（P＜0.05）； B組在6 h時(shí)與A組相比明顯升高，C、D組0 h和A組相比明顯升高（P＜0.05），詳見表2。CORT在注入LPS后同樣開始上升，在3 h、6 h D組與0 h和A組相比明顯升高（P＜0.05）； 12 h 時(shí)C組與0 h和A組相比明顯降低（P＜0.05）（表2）。

3　討論

本研究采用LPS誘導(dǎo)蕨麻小型豬多臟器損傷建立H-MODS模型，選用高、中、低3個(gè)劑量來建立模型，結(jié)果表明3個(gè)劑量的LPS都可以引起蕨麻小型豬生理生化指標(biāo)的變化，同時(shí)中、高劑量組豬均出現(xiàn)死亡，都可以成功建立H-MODS模型。

本研究在成功建立H-MODS模型的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對動物發(fā)生MODS時(shí)的HPA軸神經(jīng)內(nèi)分泌進(jìn)行檢測，研究H-MODS發(fā)生發(fā)展中神經(jīng)內(nèi)分泌的變化特點(diǎn)。一般而言，動物會根據(jù)外界環(huán)境的刺激作出生理心理反應(yīng)以適應(yīng)環(huán)境的刺激。在應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸會導(dǎo)致腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素（GC），然后與其受體結(jié)合產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用而形成調(diào)控作用［7］，糖皮質(zhì)激素伴隨應(yīng)激的結(jié)束而恢復(fù)到正常水平，通過這種機(jī)制可以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，HPA軸在整個(gè)應(yīng)激反應(yīng)過程中起到平衡激素水平和應(yīng)對應(yīng)激的作用。

表1　LPS靜脈注射后小型豬血清生化指標(biāo)的變化Table 1　The change of biochemical indexes in serum of minipigs after injecting LPS

表2　各組小型豬不同時(shí)點(diǎn)WBC、ACTH與CORT的比較Table 2　The comparison of number WBC，ACTH and CORT in different time in each group of minipigs

ACTH與CORT是表征HPA神經(jīng)內(nèi)分泌的兩個(gè)重要指標(biāo)。ACTH是維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素, 動物處于正常的生理狀態(tài)下, 腎上腺對垂體和下丘腦通過分泌的GC形成負(fù)反饋?zhàn)饔? ACTH也可負(fù)反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X, 形成一個(gè)相互協(xié)調(diào)的反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng), 但是機(jī)體處于急性或長期的慢性應(yīng)激刺激下, HPA會出現(xiàn)一些病理變化而表現(xiàn)異常［8］, 這時(shí)機(jī)體將可能出現(xiàn)一系列功能紊亂。因此, 高原MODS發(fā)生時(shí), 動物在LPS的急性應(yīng)激和高原環(huán)境的持續(xù)刺激下, ACTH開始升高, 至24 h后開始回落, HPA 軸在這種應(yīng)激狀態(tài)下, 持續(xù)亢進(jìn), 一方面, 機(jī)體的一些功能出現(xiàn)失調(diào)或者紊亂狀態(tài)； 另一方面, HPA 軸也在刺激中調(diào)整應(yīng)對, 逐漸顯示機(jī)體的自我調(diào)節(jié)功能, 在48 h后, ACTH開始回落恢復(fù)到正常范圍。

CORT是通過腎上腺皮質(zhì)線粒體中的11 β-羥化酶的作用，由11-脫氧皮質(zhì)醇生成［9］。動物處于應(yīng)激狀態(tài)下，各種有關(guān)應(yīng)激的輸入信息聚集于一些小細(xì)胞性神經(jīng)元，這些神經(jīng)元會合成促糖皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和精氨酸加壓素 （AVP），同時(shí)，下丘腦室旁核也產(chǎn)生CRH，CRH通過垂體門脈系統(tǒng)進(jìn)入垂體前葉，刺激ACTH的釋放，ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)，促進(jìn)一個(gè)完整的HPA 軸系統(tǒng)，最終發(fā)揮生物學(xué)作用。因此，高原MODS發(fā)生時(shí)，動物在LPS的急性應(yīng)激和高原環(huán)境的持續(xù)刺激下，HPA 軸的會出現(xiàn)異常， CORT開始升高之后又降低。這可能是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，HPA軸持續(xù)亢進(jìn)，超過了其自身調(diào)節(jié)的范圍，從而引起機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)功能紊亂的各種癥狀［10,11］。

有研究［12］表明，應(yīng)激HPA軸亢奮狀態(tài)下應(yīng)激激素上升導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化［13,14］，產(chǎn)生如腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β （IL-1β）、一氧化氮（NO）、前列腺素和活性氧等一系列炎性因子以及趨化因子［15］，這些物質(zhì)均能加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，使HPA 軸調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致應(yīng)激刺激及炎癥更加嚴(yán)重。此外，先前研究［16,17］表明，MODS形成時(shí)TNF-α與IL-1β炎癥因子表達(dá)量也出現(xiàn)上調(diào)，本研究中ACTH與CORT表達(dá)量也開始升高，HPA 軸活動增強(qiáng)，HPA 軸平衡被打破。有研究［18］證實(shí)，手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激可導(dǎo)致HPA 活動增強(qiáng)，血液中CORT的水平顯著提高。此外，有研究［19］顯示，肝氣郁結(jié)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M血漿ACTH、CORT含量高于對照組，HPA 軸興奮性升高。也有研究［20］報(bào)道長期慢性束縛應(yīng)激會造成大鼠血漿CORT和ACTH含量的升高，內(nèi)分泌功能失調(diào)，HPA軸功能亢進(jìn)。本研究中高劑量LPS組出現(xiàn)動物的高死亡率，CORT和ACTH表達(dá)量也比低劑量組高，機(jī)體平衡失調(diào)嚴(yán)重程度不同，其死亡率也不同，這與上述研究報(bào)道的結(jié)果也是相符的。

可見，動物在泵入LPS之后形成H-MODS時(shí)，機(jī)體處于嚴(yán)重的應(yīng)激感染狀態(tài)下，HPA軸開始對動物進(jìn)行調(diào)節(jié)，而HPA軸的調(diào)節(jié)是一種動態(tài)的調(diào)節(jié)，炎癥反應(yīng)使得HPA軸的調(diào)節(jié)狀態(tài)出現(xiàn)紊亂，調(diào)節(jié)的動態(tài)平衡被打破； 同時(shí)，伴隨著HPA軸平衡被應(yīng)激炎癥反應(yīng)打破，HPA軸開始進(jìn)行調(diào)節(jié)，抑制過度炎癥反應(yīng)，維持機(jī)體的平衡。因此，HPA軸的調(diào)節(jié)作用具有雙重性。大量研究證實(shí)，感染應(yīng)激時(shí)給予補(bǔ)充外源性糖皮質(zhì)激素可減輕感染的嚴(yán)重程度，降低死亡率。相反，如果切斷機(jī)體內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素來源或使用糖皮質(zhì)激素受體抑制劑往往增加感染的死亡率［21-23］。而另一方面，如果HPA軸過度激活有加重機(jī)體感染的危險(xiǎn)。因此，研究H-MODS發(fā)生發(fā)展過程HPA軸變化特點(diǎn)，將有助于加強(qiáng)對H-MODS本質(zhì)的認(rèn)識，對H-MODS的干預(yù)治療提供理論參考。

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Establishment of Highland Multiple Organ Dysfunction Syndrome Model in Juema Minipig and Changes of Adrenocorticotropic Hormone and Corticosterone

FENG Xiao-ming, LUO Xiao-hong, WANG Hong-yi, GUO Xiao-yu, LU Lu, SHEN Jian, XIAO Pan, NIU Ting-xian
（Lanzhou General Hospital， Lanzhou Military CommandDepartment of Animal Experiment， Lanzhou 730050， China）

ObjectiveTo study the expression changes of adrenocorticotropic hormone （ACTH） and corticosterone （CORT） by model of the highland multiple organ dysfunction syndrome （H-MODS） in Juema minipig. MethodsThe H-MODS model was induced by different dosages of lipopolysaccharide （LPS） in Juema minpig （groups B, C and D）, the saline as the control. The expression of CORT and ACTH in serum at different times were detected. ResultsThe expression of ACTH in model groups were rised after pumping LPS and reduce after 12 h, and to return the same as the control in the 72 h. The expression of CORT was rised to highest at 3 h after pumping LPS and then to decline, but to rise after 24 h, and to return the same as the control in the 72 h. The changes in groups of B, C and D have the same trendency. ConclusionThe H-MODS has the severe infection in the model minipigs, the expressionof CORT and ACTH have significient changes, andthe regulation balance of hypothalamicpituitary-adrenal axis was broken.

Highland multiple organ dysfunction syndrome（H-MODS）； Juema minipig；Adrenocorticotropic hormone （ACTH）； Corticosterone （CORT）

Q95-33

A

1674-5817（2016）02-0107-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2016.02.005

2015-09-21

甘肅省技術(shù)研究與開發(fā)專項(xiàng)計(jì)劃（1205TCYA010）

馮小明（1980-）, 男, 主管技師, 主要研究方向： 實(shí)驗(yàn)動物質(zhì)量控制及開發(fā)。E-mail： fxm8006@163.com

牛廷獻(xiàn)（1966-）, 男, 主任技師, 主要研究方向： 人類疾病動物模型的建立及相關(guān)研究。E-mail： niutx10000@163.com