林穎惠

鐵缺乏與左室射血分數(shù)保留性心力衰竭的關(guān)系及補鐵治療的意義*

林穎惠①

目的：研究鐵缺乏與左室射血分數(shù)保留性心力衰竭（HFpEF）的相關(guān)性，并探討補鐵治療的意義。方法：選取179例HFpEF患者作為研究對象，對所有患者的鐵代謝指標及心衰指標進行檢測，做出鐵缺乏的診斷，并探討鐵缺乏與HFpEF間的相關(guān)性；隨后將HFpEF伴鐵缺乏（包括貧血和非貧血）患者分為靜脈鐵劑（FCM）治療組和安慰劑對照組進行為期24周的隨機、雙盲、對照試驗。多種臨床變量作為客觀指標，健康相關(guān)生命質(zhì)量評分（HRQoL）作為主觀指標來進行多變量分析。結(jié)果：靜脈鐵劑（FCM）治療組與安慰劑對照組心臟超聲檢查中LAD、E/A，NT-proBNP水平、6MWT、NYHA心功能分級比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。鐵蛋白水平、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體指數(shù)與LAD、E/A、NT-proBNP、6MWT結(jié)果均存在相關(guān)性；鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體指數(shù)在不同心功能分級間，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且組間兩兩比較顯示隨著心功能分級的增加，鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體指數(shù)增加。與安慰劑對照組相比，靜脈鐵劑（FCM）治療組患者6MWT、NYHA心功能分級及HRQoL方面均有明顯改善（P<0.05）。結(jié)論：鐵缺乏與HFpEF存在相關(guān)性，有必要對心衰患者早期進行鐵缺乏的篩查及補鐵治療，有利于改善患者運動能力、NYHA心功能分級及預后。

左室射血分數(shù)保留性心力衰竭； 鐵缺乏； 相關(guān)性； 補鐵治療

心力衰竭是各種臨床心血管疾病發(fā)展至終末階段的常見綜合征之一，其表現(xiàn)出的高發(fā)生率、高病死率使其受到廣泛的關(guān)注，尤其是年齡>65歲的高危人群[1-3]。既往臨床上更多關(guān)注的是由心室收縮功能障礙引起的心力衰竭，而對左室收縮功能正常的保留性心力衰竭（HFpEF）[左室射血分數(shù)（LVEF）保留在45%～50%或50%以上]卻往往所知較少，對其病理生理機制與診療策略均未得到一致性的結(jié)論。然而國外研究報道HFpEF約占心力衰竭總?cè)巳旱?6%，已成為心血管臨床醫(yī)生面臨的常見難題之一[4]。HFpEF患者往往同時伴有舒張功能障礙及血管硬化，且往往伴有其他并發(fā)癥，如很常見的缺鐵甚至貧血[5-6]，預后不佳，其病死率與射血分數(shù)降低性心力衰竭患者相當，大大降低患者的生存質(zhì)量。慢性心衰診斷和治療指南指出對于所有慢性心力衰竭（CHF）患者均建議進行檢測、評價是否存在鐵缺乏[7]。但目前很少有補鐵、預防貧血等相關(guān)措施，大多僅在患者出現(xiàn)貧血癥狀時檢查鐵水平，尤其是血紅蛋白降低不明顯的鐵缺乏癥早期患者大多被忽視。本研究旨在了解HFpEF患者的血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平與心衰癥狀、心功能NYHA分級、血清N端腦鈉肽、心臟彩超指標間的相關(guān)關(guān)系，并探討靜脈鐵劑糾正鐵缺乏后對HFpEF患者心功能分級、生活質(zhì)量的改善意義，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取本院心內(nèi)科2013年12月-2015年5月收治179例左室射血分數(shù)HFpEF患者作為研究對象，所有患者均符合《歐洲心臟協(xié)會》發(fā)表的心衰指南關(guān)于HFpEF的診斷標準[8]，均符合研究對象的納入排除標準。其中男103例，女76例；年齡40～90歲，平均（67.9±4.2）歲。合并高血壓38例，冠心病59例，糖尿病46例。NYHA性功能分級：Ⅱ級76例，Ⅲ級75例，Ⅳ級28例。根據(jù)國際上鐵缺乏標準定義[9]（血清鐵蛋白<100 μg/L，或鐵蛋白介于100～299 μg/L間且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度TSAT<20%）確定是否存在鐵缺乏，血紅蛋白濃度Hb≤12 g/dL定義為貧血，本組179例患者，貧血54例，缺鐵61例，其中接受鐵劑治療者32例，安慰劑對照治療者29例。納入標準：（1）符合HFpEF的診斷標準，具有典型的心衰癥狀及體征；（2）LVEF≥50%；（3）近3個月內(nèi)NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級；（4）血清N端腦鈉肽（NT-proBNP）升高≥1500 pg/mL；（5）健康狀態(tài)適合進行出院后隨訪；（6）簽署患者知情同意書。排除標準：（1）射血分數(shù)下降，LVEF<50%；（2）血紅蛋白（Hb）<8.5 g/dL的嚴重貧血患者；（3）肺源性心臟病、大量心包積液、嚴重心律失常、起搏器植入術(shù)后，限制性心肌病、肥厚性心肌病，嚴重的心臟瓣膜病和先天性心臟病患者；（4）嚴重肝腎功能不全及惡性腫瘤患者。

1.2治療方法

1.2.1對所有患者進行臨床病史、體格檢查、12導聯(lián)心電圖進行6 min步行試驗（6MWT）、鐵代謝相關(guān)蛋白檢測等，進行問卷調(diào)查，獲得患者自我感受的健康相關(guān)生活質(zhì)量量表（Health related quality of life，HRQoL）基線數(shù)值。所有患者均接受除鐵劑外的常規(guī)心衰藥物治療方案。

1.2.2靜脈鐵劑干預對入組的HFpEF伴有鐵缺乏61例患者按照隨機數(shù)字表法分為鐵劑治療組（32例）和生理鹽水安慰劑的對照組（29例），所有患者在接受心衰標準治療的基礎(chǔ)上，鐵劑治療組患者接受16周的靜脈鐵劑治療，根據(jù)鐵蛋白的測定結(jié)果調(diào)整使用量，一般初期為每周一次注射至鐵蛋白≥500 ng/mL為止，然后在第4、8、12、16周分別給予維持治療。注意整個治療過程中當鐵蛋白≥500 ng/mL，或TAST≥45%時暫停補鐵。檢測兩周待當鐵蛋白<500 ng/mL、TAST<45%繼續(xù)補鐵維持治療。根據(jù)總補鐵量估算=體重（kg）×[15-Hb測得值（g/dL）] ×2.4+500 mg（鐵儲量），每次注射量為200 mg鐵劑加入0.9氯化鈉注射液稀釋至50 mL后緩慢注射30 min。對照組患者接受純生理鹽水治療。由于靜脈鐵劑帶有顏色，注射選用棕色避光注射器，實現(xiàn)對患者的盲法。

1.2.3隨訪 所有患者在接受治療第1、4、8、12、16、24周，進行定期隨訪，觀察其對患者心功能和生活質(zhì)量的影響。首要研究終點為6MWT距離的顯著變化，次要研究終點為NYHA分級、HRQoL、MACE的顯著變化。

1.3觀察指標 對治療后1～24周的觀察指標進行分析，并進行效果評價。（1）鐵缺乏指標：血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TAST）、轉(zhuǎn)鐵蛋白指數(shù)（轉(zhuǎn)鐵蛋白指數(shù)=血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體/log10血清轉(zhuǎn)鐵蛋白）。（2）心衰檢測指標，客觀指標：心臟超聲多普勒左心房內(nèi)徑（LAD）、二尖瓣早期血流速度/舒張晚期血流速度比值（E/A）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、N端腦鈉肽（NT-proBNP）、6 min步行試驗（6MWT）；主觀指標：NYHA心功能分級。主觀指標：健康相關(guān)生命質(zhì)量（Health related quality of life，HRQoL）。（3）效果評價：主要包括心功能改善情況（6MWT、NYHA心功能分級；調(diào)查患者的健康自我評價（采用HRQoL和參考歐洲生活質(zhì)量問卷EQ-5D及Kansas心臟病問卷KCCQ設(shè)計量表，總分為100分，患者自我評價分數(shù)越高，生存質(zhì)量越好）及隨訪期間心臟不良事件（MACE）發(fā)生情況（包括心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭加重惡化、嚴重惡性心律失常）。

1.4統(tǒng)計學處理 采用統(tǒng)計學軟件SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本獨立t檢驗，多組間的比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用S-N-K法。計數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗進行組間比較，等級資料采用兩樣本的秩和檢驗。兩組連續(xù)變量之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1缺鐵組與非缺鐵組常規(guī)檢查結(jié)果比較 兩組LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組LAD、E/A比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；與非缺鐵組相比，鐵缺組患者NT-proBNP水平明顯更高，6MWT明顯更短，NYHA心功能分級級別明顯更高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1　兩組常規(guī)檢查指標比較

2.2鐵缺乏相關(guān)檢測結(jié)果與各心衰檢測結(jié)果相關(guān)性分析 鐵蛋白水平與LAD、E/A、NT-proBNP、6MWT結(jié)果均存在相關(guān)性（P=0.043、0.039、0.044、0.020、0.038）；轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與LAD、E/A、NT-proBNP、6MWT均存在相關(guān)性（P=0.035、0.040、0.035、0.022）；轉(zhuǎn)鐵蛋白受體指數(shù)與LAD、E/A、NT-proBNP、6MWT均存在相關(guān)性（P=0.039、0.045、0.046、0.040）。見表2。

2.3不同心功能分級患者鐵缺乏相關(guān)指標情況比較 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級患者鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體指數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩兩比較顯示隨著心功能分級的增加，鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體指數(shù)增加。見表3。

表2　鐵缺乏相關(guān)檢測結(jié)果與各心衰檢測結(jié)果相關(guān)性分析

表3　不同心功能分級的患者鐵缺乏相關(guān)指標情況（±s）

表3　不同心功能分級的患者鐵缺乏相關(guān)指標情況（±s）

NYHA心功能分級轉(zhuǎn)鐵蛋白受體指數(shù)鐵蛋白（μg/L）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（%）Ⅱ級（n=17）　68.4±76.6　21.23±3.91　1.50±0.51Ⅲ級（n=30）　40.5±47.9　19.56±3.44　1.97±0.78Ⅳ級（n=14）　32.1±47.7　13.89±2.17　2.29±0.86 F值　8.881　7.489　6.873 P值　0.009　0.017　0.023組間兩兩比較　q值　P值　q值　P值　q值　P值Ⅱ級vs Ⅲ級　4.162　0.032　3.476　0.040　2.971　0.047Ⅲ級vs Ⅳ級　3.544　0.039　4.003　0.036　3.021　0.043Ⅱ級vs Ⅳ級　5.312　0.021　4.435　0.030　3.887　0.037

2.4鐵劑治療組與對照組臨床效果及預后比較 根據(jù)連續(xù)隨訪結(jié)果，兩組患者16、24周6MWT、健康相關(guān)生命質(zhì)量評分（HRQoL）比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），鐵劑治療組患者6MWT明顯更長，健康相關(guān)生命質(zhì)量評分（HRQoL）更高（P<0.05）。16周NT-proBNP水平、NYHA心功能分級兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），24周兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。另外，與對照組相比，鐵劑治療組治療后隨訪期間心臟不良事件（MACE）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

表4　鐵劑治療組與對照組臨床效果及預后比較

3　討論

左室射血分數(shù)保留性心力衰竭（HFpEF）又稱舒張性心力衰竭，即左室射血分數(shù)大致正常而心臟舒張功能障礙的臨床綜合征[10]。多項研究表明，大家不夠了解的射血分數(shù)保留的心力衰竭發(fā)病率近年來一直呈上升趨勢[11]。鐵作為人體維持自穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵元素，參與人體細胞生長及紅細胞形成、氧的運輸及儲存、骨骼肌和心肌的氧化代謝等多項生理過程，與心力衰竭病人貧血及運動耐力有關(guān)，影響著心衰治療效果及預后，應(yīng)該作為CHF治療的重要靶標之一[12-13]。

心力衰竭患者均存在明顯的胃腸道功能紊亂及廣泛的慢性炎癥狀，影響鐵的吸收與代謝[14]。有研究表明在心力衰竭患者中伴發(fā)鐵缺乏并不少見，大多患者尚未出現(xiàn)血紅蛋白降低時就已經(jīng)對患者產(chǎn)生影響[15]。機體鐵不足將影響血液攜氧能力及機體對氧的利用，降低CHF患者的有氧運動能力，并通過分子信號傳導通路，刺激左心室肥厚、擴張、心肌纖維化。目前鐵缺乏對HFpEF患者的影響尚缺乏專門的研究，本研究通過對HFpEF患者的缺鐵狀況進行調(diào)查分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常鐵水平的患者相比，HFpEF伴缺鐵患者的心臟超聲多普勒檢查評估心功能結(jié)果更差、NT-proBNP水平更高，6 min步行距離更短；鐵缺乏程度越重，患者心功能狀態(tài)越差，與相關(guān)研究結(jié)果一致[16]。因此，鐵缺乏癥明顯影響HFpEF患者的癥狀、運動耐量及NYHA心功能分級，甚至預后，提示鐵缺乏的HFpEF患者病情更加嚴重，預后更差，死亡風險更高，需要引起極大的重視，有必要在心衰常規(guī)檢查時同時進行鐵缺乏篩查[17]。

鐵缺乏癥與HFpEF患者的心衰癥狀及預后關(guān)系密切。因此，對于合并鐵缺乏癥的患者，無論是否合并貧血均應(yīng)及時糾正缺鐵狀態(tài)。最近CONFIRMHF研究已經(jīng)證明鐵劑治療可顯著促進慢性收縮性心力衰竭患者（HFrEF）的治療效果和改善預后[18]，但目前未見針對HFpEF患者的專門缺鐵性治療研究。本研究通過對HFpEF患者進行6個月的鐵劑治療干預及觀察，發(fā)現(xiàn)治療后患者的運動耐量（6 min步行距離）、心功能分級及生活質(zhì)量（HRQoL）均比未接受補鐵者改善明顯。此結(jié)論與FERRIC-HF的鐵劑治療對心力衰竭患者預后影響研究結(jié)論一致[19-20]，均通過16周隨機對照試驗，指出鐵劑治療對患者生活質(zhì)量與心功能改善效果佳，不同的是本研究對象主要是左室射血分數(shù)保留的心力衰竭患者。因此，對HFpEF患者在進行心衰藥物常規(guī)治療的同時，注意患者鐵缺乏癥的檢測與及時治療?？紤]到心衰患者的胃腸道吸收功能差，口服補鐵效果不明顯，因此本研究采用的是靜脈注射鐵劑，它是一種快速、安全的臨床補鐵治療手段。另外，應(yīng)該注意鐵缺乏與貧血并非確定性關(guān)系，提高鐵水平在改善HFpEF患者預后方面還需要進一步的大樣本研究，并明確其補鐵最佳用藥方式及給藥時長。

HFpEF伴有鐵缺乏患者普遍存在，且鐵缺乏與HFpEF患者的心臟結(jié)構(gòu)、運動能力及NYHA心功能分級、生活質(zhì)量存在相關(guān)性，有必要早期進行鐵缺乏癥的篩查。對此類患者，及時給予補鐵治療對改善患者運動能力、NYHA心功能分級及生活質(zhì)量，甚至預后均具有積極意義。

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Relationship of Iron Deficiency and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Significance of Iron Therapy

LIN Ying-hui.

Medical Innovation of China，2016，13（24）：045-049

Objective：To study the correlation between iron deficiency and heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF），and discuss the significance of iron therapy.Method：A total of 179 cases of HFpEF patients were enrolled and detected of the iron deficiency indexes and heart failure indexes，thus made the diagnosis of iron deficiency and discuss the correlation between iron deficiency and HFpEF.Then a randomised，double-blind，placebo-controlled trial（n=61） in iron-deficiencent HFpEF patients with or without anaemia studied clinical and HRQoL benefits of i.v. iron substitution using ferric carboxymaltose（FCM） over a 24-week trial period.Multivariate analysis was carried out with various clinical variables as independent variables and HRQoLmeasures as dependent variables.Result：The difference of LAD and E/A in cardiac ultrasound，NT-proBNP level，6MWT，NYHA heart function classification between iron-deficient group and non iron-deficienct group had statistical significance（P<0.05）.The correlation between ferritin level and LAD，E/A，NT-proBNP and 6MWT were statistical significance（P<0.05）.The difference of ferritin，transferrin saturation and the index of transferrin receptor among different cardiac function classification were significance（P<0.05）.The higher cardiac function classification，the lower ferritin and transferrin saturation，while the index of transferrin receptor on the opposite. Compared with the control group，iron treatment group had much more improve in 6MWT，NYHA heart function classification and the health-related quality of life （HRQoL）（P<0.05）.Conclusion：There is correlation between iron deficiency and heart failure with preserved ejection fraction，it is necessary to screening iron deficiency an give iron therapy in time to improve patients’ athletic ability，NYHA heart function classification and prognosis.

Heart failure with preserved ejection fraction； Iron deficiency； Correlation； Iron therapy

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.24.012

2016-05-08） （本文編輯：程旭然）

中山市醫(yī)學科研基金項目（2013A020218）

①廣東省中山市古鎮(zhèn)人民醫(yī)院 廣東 中山 528421

林穎惠

First-author’s address：Zhongshan Guzhen People’s Hospital，Zhongshan 528421，China