李文華何國(guó)平李勇

Rho激酶抑制劑對(duì)急性冠脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和血脂水平的影響*

李文華①何國(guó)平①李勇①

目的：觀察Rho激酶抑制劑法舒地爾對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）介入治療患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和血脂水平的影響，探討其抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。方法：入選ACS患者238例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（瑞舒伐他汀+法舒地爾，n=102）和對(duì)照組（瑞舒伐他汀，n=136），在二聯(lián)抗血小板（拜阿司匹林+氯吡格雷）基礎(chǔ)上，給予大劑量的瑞舒伐他汀（20 mg），每晚一次，并行冠脈介入治療，隨訪1年，對(duì)比兩組冠脈主血管無(wú)支架覆蓋處的斑塊負(fù)荷和血脂水平。結(jié)果：治療組冠脈主血管無(wú)支架覆蓋處斑塊負(fù)荷明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組出院后3個(gè)月和1年血脂水平較治療前顯著下降（P<0.05），隨訪期內(nèi)兩組血脂水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：Rho激酶抑制劑法舒地爾在ACS患者的介入治療中可以減少冠脈粥樣硬化斑塊的形成，但無(wú)降低ACS患者總膽固醇和低密度脂蛋白的作用。

Rho激酶抑制劑； 瑞舒伐他??； 急性冠脈綜合征； 法舒地爾

急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）是一組因冠狀動(dòng)脈斑塊破裂、血栓或血管痙攣導(dǎo)致急性心肌缺血的臨床綜合征，包括ST段抬高、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛等，是心內(nèi)科急癥之一[1]。炎癥和高膽固醇血癥，尤其是低密度脂蛋白（LDL-C）水平的升高在ACS的發(fā)病機(jī)制中占有重要的作用，研究顯示LDL-C水平的升高與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)[2]。瑞舒伐他汀由于其具有低親油性、高肝選擇性、低代謝率以及細(xì)胞色素P450代謝弱底物的特性，可以顯著降低血漿中的LDL-C水平，穩(wěn)定斑塊，減輕血管炎癥，在臨床上備受關(guān)注[3-4]。但臨床上發(fā)現(xiàn)，即使給予了高強(qiáng)度瑞舒伐他汀，不少患者冠脈內(nèi)粥樣硬化斑塊負(fù)荷仍進(jìn)一步加重，TC、LDL-C等指標(biāo)也無(wú)法達(dá)標(biāo)。尋找新的治療靶點(diǎn)成為目前ACS研究的熱點(diǎn)。最近研究顯示Rho激酶（ROCKs）也參與了動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程[5]。在豬的模型研究中，Rho激酶抑制劑可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的退化[6]。本研究通過(guò)觀察Rho激酶抑制劑法舒地爾對(duì)ACS介入治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和血脂水平的影響，探討其抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2013年3月-2014年12月收治的ACS患者238例，男187例，女51例，年齡35～82歲，平均（62.23±10.18）歲，包括不穩(wěn)定型心絞痛（96例）、急性ST段抬高型心肌梗死（110例）、非ST段抬高型心肌梗死（32例），均符合2013年ACC/AHA制定的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜病、先天性心臟病、病毒性心肌炎、心肌病、慢性肝腎功能不全、顱腦外傷以及腫瘤患者。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（法舒地爾+瑞舒伐他汀，n=102）和對(duì)照組（瑞舒伐他汀，n=136）。兩組患者年齡、性別比、基礎(chǔ)疾病、術(shù)前血脂、腎功能、血小板計(jì)數(shù)減少（<100×1012/L）、左心功能等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組患者各指標(biāo)比較

續(xù)表1

1.2方法 排除禁忌后，所有入選患者均予以拜阿司匹林、氯吡格雷、ACEI、β受體阻滯劑等藥物治療，所有患者均經(jīng)冠脈造影證實(shí)冠脈存在單支以上嚴(yán)重病變，須行血運(yùn)重建，并按病變特點(diǎn)植入藥物洗脫支架，記錄冠狀動(dòng)脈主血管（左主干全程，前降支、旋支及右冠近、中段）無(wú)支架覆蓋處的斑塊負(fù)荷。兩組均給予高強(qiáng)度瑞舒伐他?。?0 mg，每晚一次）治療。治療組在上述基礎(chǔ)上加用Rho激酶抑制劑鹽酸法舒地爾60 mg，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，1次/d，療程2周。

入院后當(dāng)天或次日取患者清晨空腹（8 h以上）靜脈血10 mL行血脂、肝腎功能、血常規(guī)、心臟彩超等指標(biāo)檢測(cè)。隨訪1年，分別于出院后1、3個(gè)月、1年取患者清晨空腹靜脈血行甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等血脂指標(biāo)檢測(cè)。1年后復(fù)查冠脈造影或行冠脈CT檢查，采用直徑法測(cè)量的冠脈血管狹窄程度，記錄冠脈主血管無(wú)支架覆蓋處的斑塊負(fù)荷情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用x2檢驗(yàn)。組間數(shù)值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者隨訪情況比較 通過(guò)門診或住院方式進(jìn)行隨訪，治療組和對(duì)照組1個(gè)月隨訪率分別為99.02%（101/102）、98.53%（134/136），3個(gè) 月 隨訪率分別為97.06%（99/102）、97.79%（133/136），1年 隨 訪 率 分 別 為93.1%（95/102） 和91.9% （125/136），兩組各時(shí)間點(diǎn)隨訪率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。失隨訪原因?yàn)橹Ъ苎ǎ?例）、腫瘤（4例）、車禍（1例）所導(dǎo)致的死亡和患者不配合隨訪（10例）。

2.2兩組出院后1、3個(gè)月和1年血脂水平比較 與治療前相比，隨訪期內(nèi)兩組TC、LDL-C均有明顯下降（P<0.05），兩組3個(gè)月和1年TG有明顯下降（P<0.05），但兩組出院后1個(gè)月TG水平與治療前相比僅有輕度下降，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與出院后1個(gè)月相比，兩組出院后3個(gè)月TC、LDL-C水平仍有顯著下降（P<0.05）；與出院后3個(gè)月相比，兩組出院后1年TC、LDL-C水平稍有下降，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；隨訪期內(nèi)兩組間比較，TG、TC、LDL-C水平無(wú)顯著差異（P>0.05）。見表2。

表2　兩組治療前后血脂水平比較（±s） mmol/L

表2　兩組治療前后血脂水平比較（±s） mmol/L

*與治療前相比，P<0.05；△與出院后1個(gè)月相比，P<0.05

組別　時(shí)間　TG　TC　LDL-C治療組　治療前（n=102）　1.99±2.13　4.23±1.11　2.64±0.97出院后1個(gè)月（n=101）1.72±1.03　3.54±0.82*2.28±0.87*出院后3個(gè)月（n=99）1.65±1.34*3.18±0.72*△1.74±0.77*△出院后1年（n=95）　1.68±1.24*3.14±0.80*1.71±0.92*對(duì)照組　治療（n=136）　2.0±2.17　4.45±1.02　2.73±0.82出院后1個(gè)月（n=134）1.89±1.13　3.68±0.98*2.24±0.97*出院后3個(gè)月（n=133）1.64±1.23*3.20±1.03*△1.81±0.69*△出院后1年（n=125） 1.68±1.29*3.16±0.95*1.80±0.74*

2.3術(shù)后1年兩組冠脈主血管無(wú)支架覆蓋處斑塊負(fù)荷比較 術(shù)后1年復(fù)查冠脈造影或冠脈CT，治療組冠脈主血管無(wú)支架覆蓋處狹窄程度明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與治療前相比，治療組1年后冠脈主血管無(wú)支架覆蓋處狹窄程度無(wú)顯著增加（P>0.05）。見表3。

表3　術(shù)后1年兩組冠脈主血管無(wú)支架覆蓋處斑塊負(fù)荷比較（±s）%

表3　術(shù)后1年兩組冠脈主血管無(wú)支架覆蓋處斑塊負(fù)荷比較（±s）%

*與治療前相比，P>0.05；△與對(duì)照組相比，P<0.05

組別　治療前　治療后1年治療組（n=95）　41.95±21.54　 41.18±23.17*△對(duì)照組（n=125）　39.24±25.76　48.56±27.59

3　討論

Rho激酶（ROCK）是一種蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，是小GTP激酶Rho下游效應(yīng)器[7]。研究顯示Rho激酶可以降低內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合成酶（eNOS），導(dǎo)致血管痙攣和血管收縮。ROCK激活可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性增高，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移增殖，從而促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成和血管的重構(gòu)[8-10]。另外，Rho激酶在巨噬細(xì)胞的趨向性、膽固醇的攝取和泡沫細(xì)胞的形成等動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要機(jī)制方面起了關(guān)鍵性作用[5]。Rho激酶抑制劑法舒地爾通過(guò)抑制ROCK活性，可以快速增加內(nèi)皮的一氧化氮合酶活性，促進(jìn)內(nèi)皮源性血管舒張以及血流介導(dǎo)的內(nèi)皮源性的擴(kuò)張，抑制平滑肌細(xì)胞的遷移，改善了內(nèi)皮功能，減輕了血管重構(gòu)[11]。在LDL-C受體敲除基因小鼠模型中，當(dāng)給予高脂肪高膽固醇飲食后，通過(guò)ROCK途徑的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性明顯增強(qiáng)，而ROCK抑制劑能顯著地抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[12]。因此，Rho激酶抑制劑成為預(yù)防和治療心血管疾病的一個(gè)重要治療策略。

瑞舒伐他汀作為新一代的他汀類藥物，其通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，顯著降低TC、LDL-C，減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。文獻(xiàn)[13]研究顯示瑞舒伐他汀具有肝選擇性、水溶性、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，較其他他汀類藥物在降低血脂方面效果更強(qiáng)。更深入的研究顯示瑞舒伐他汀具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)、增加血小板穩(wěn)定性和減少血栓形成等多效性作用[14-17]。Liu等[18]研究顯示，在LDL-C降低同等程度的情況下，高劑量的他汀比低劑量的他汀聯(lián)合依折麥布（ezetimibe）在改善內(nèi)皮功能方面有更好的效果，可能與高劑量他汀有效抑制Rho激酶活性等因素有關(guān)。這項(xiàng)研究提示他汀多效性可能并不依賴于它的降脂作用。Laufs 等[19]研究發(fā)現(xiàn)他汀類的多效性是通過(guò)抑制膽固醇生物合成過(guò)程中類異戊二烯介質(zhì)的合成，阻止ROCK的激活，改變了RhoA/ROCK的信號(hào)途徑而實(shí)現(xiàn)的。Nohria等[20]在對(duì)穩(wěn)定型冠心病研究中首次發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以抑制ROCK的活性，顯著改善內(nèi)皮功能。由此可見，ROCK抑制劑和他汀類藥物在抑制ROCK活性，改善內(nèi)皮功能和抗動(dòng)脈粥樣硬化方面具有協(xié)同性。

本研究結(jié)果顯示，兩組均給予高強(qiáng)度瑞舒伐他汀治療，出院后1、3個(gè)月和1年兩組TC、TG、LDL-C水平均較前有所下降，但兩組同時(shí)期相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示在瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上加用Rho激酶抑制劑，TC、TG、LDL-C等指標(biāo)無(wú)進(jìn)一步下降的趨勢(shì)，也就是說(shuō)Rho激酶抑制劑法舒地爾并無(wú)降低血脂水平的作用。但1年后隨訪冠脈造影或冠脈CT卻發(fā)現(xiàn)，治療組冠脈主血管無(wú)支架覆蓋處斑塊負(fù)荷明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示在高劑量瑞舒伐他汀降低TC、LDL-C同等程度的情況下，聯(lián)合使用Rho激酶抑制劑法舒地爾可以明顯減輕ACS患者介入術(shù)后冠脈粥樣硬化斑塊的形成，兩者在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面具有明顯的協(xié)同作用，結(jié)論類似于Laufs等[19]研究。另外，本研究中兩組同期TC、LDL-C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但治療組冠脈粥樣硬化程度要明顯輕于對(duì)照組（P<0.05），所以筆者認(rèn)為Rho激酶抑制劑抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用不是通過(guò)降低TC或LDL-C水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。分析其抗動(dòng)脈粥樣硬化可能的機(jī)制是法舒地爾通過(guò)抑制Rho激酶活性，促進(jìn)內(nèi)皮源性血管的舒張、抑制平滑肌細(xì)胞的遷移增殖等作用，改善了內(nèi)皮功能，從而減輕血管重構(gòu)和動(dòng)脈粥樣硬化的形成[8-10]。

本研究入選的病例數(shù)仍較少，且有部分失隨訪，可能對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果有一定的影響，且本研究?jī)H為單中心的，且病例均來(lái)之常武地區(qū)，不能排除有區(qū)域差異。另外，Rho激酶抑制劑法舒地爾目前僅有靜脈制劑，且用藥時(shí)間短（14 d），可能對(duì)其療效產(chǎn)生一定的影響。期待有Rho激酶抑制劑的口服制劑出現(xiàn)，通過(guò)更大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究以及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)驗(yàn)證此結(jié)論。

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Influence of Rho-kinase Inhibitor on Coronary Atheroscl-erosis and Blood Lipid in Patients with Acute Coronary Syndrome Underwent Percutaneous Coronary Intervention

LI Wen-hua，HE Guo-ping，LI Yong.

Medical Innovation of China，2016，13（24）：026-029

Objective：To observe the influence of Rho-kinase Inhibitor on coronary atherosclerosis and blood lipid in patients with ACS in PCI，and to explore the mechanism of anti arteriosclerosis.Method：A total of 238 patients with ACS underwent PCI were randomly divided into the treatment group（Rosuvastatin+Fasudil，n=102） and the control group（Rosuvastatin，n=136）.The high-dose Rosuvastatin（20 mg）was taken every night in a year.The differents were analyzed with SPSS，including blood lipid levels and the extent of the major coronary stenosis without stent coverage between two groups.Result：The plaque burden in the major coronary without stent coverage in the treatment group was obviously lower than that of the control group（P<0.05）. Compared with pre-treatment， the blood lipid levels in two groups significantly decreased at 3 months and 1 year of post-discharge（P<0.05）.The blood lipid levels between two groups had no statistical difference during 1-year follow-up.Conclusion：Rho-kinase Inhibitor Fasudil can reduce coronary atherosclerosis.Rho-kinase Inhibitor Fasudil could not reduce TC and LDL-C.

Rho-kinase Inhibitor； Rosuvastatin； Acute coronary syndrome； Fasudil

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.24.007

2016-01-25） （本文編輯：程旭然）

2013年常州市武進(jìn)區(qū)第五批社會(huì)發(fā)展基金（WS201320）

①江蘇省常州市武進(jìn)人民醫(yī)院 江蘇 常州 213000

何國(guó)平

First-author’s address：Changzhou Wujin People’s Hospital，Changzhou 213000，China