徐曉辰丁煥發(fā)劉淑娟韋涌濤蘭立強(qiáng)王尚云

血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛治療不同時間動態(tài)變化的研究*

徐曉辰①丁煥發(fā)①劉淑娟①韋涌濤①蘭立強(qiáng)①王尚云①

目的：檢測急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）患者鎮(zhèn)痛治療不同時間血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平的變化，探討其在AGA發(fā)病中可能的作用機(jī)制。方法：根據(jù)美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）1997年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)選取來自本院2014年8月-2016年2月的門診AGA患者100例（觀察組，T），同時隨機(jī)選取相同時間段青島本地居民健康查體者100例（對照組，C）。用ELISA法檢測對照組和觀察組治療前（D0）及應(yīng)用藥物治療后第3天（D3）、第7天（D7）、第14天（D14）IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α表達(dá)水平。結(jié)果：組間比較：觀察組D0、D3、D7與對照組比較，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表達(dá)水平均明顯升高（P<0.05）。D14與對照組比較，IL-6、IL-18表達(dá)水平均明顯升高（P<0.05）。觀察組內(nèi)比較：D0與D3相比，IL-1β、IL-18表達(dá)水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D0與D7相比，IL-1β、IL-18、TNF-α表達(dá)水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D0與D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表達(dá)水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D3與D7相比，IL-1β、IL-18、TNF-α表達(dá)水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），IL-6表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。D3與D14、D7與D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表達(dá)水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平在AGA患者鎮(zhèn)痛治療過程中表達(dá)異常，提示其在AGA發(fā)病中參與了炎癥反應(yīng)過程，在炎癥機(jī)制中可能發(fā)揮了重要作用。

白細(xì)胞介素-1β； 白細(xì)胞介素-6； 白細(xì)胞介素-18； 腫瘤壞死因子-α； 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

目前急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）患病率隨人們年齡的增長有逐漸增高的趨勢，且常伴有多種慢性病，發(fā)病高峰年齡為40歲左右，臨床上以男性患者多見，女性約占5%[1]，且多為絕經(jīng)期后婦女。近年來研究發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在AGA啟動、進(jìn)展及緩解中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其中白介素（interleukin，IL）-1β是單鈉尿酸鹽（Monosodium urate，MSU）晶體誘導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵因子，NLRP3炎性體通過促進(jìn)IL-1β的生成在AGA發(fā)作中發(fā)揮不可替代的作用[2]。同時多種致炎細(xì)胞因子參與了AGA的發(fā)病過程，IL-6、IL-18 及TNF-α就是其中非常重要的幾個。對于AGA的治療目前仍采用24 h內(nèi)服用NSAIDs、COX-2抑制劑、秋水仙堿或類固醇藥物等進(jìn)行抗炎治療[3]。本研究根據(jù)美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）1997年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)選取來自本院2014年8月-2016年2月的門診AGA患者100例進(jìn)行研究，探討IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α在AGA發(fā)病中可能的作用機(jī)制，以期發(fā)現(xiàn)這些致炎細(xì)胞因子在AGA病程發(fā)展各個階段表達(dá)水平的變化及意義，指導(dǎo)AGA的早期防治及優(yōu)化治療方案。

1　資料與方法

1.1一般資料 觀察組：隨機(jī)選取符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)的患者100例，男95例，女5例，平均年齡（47.25±10.99）歲，全部來自本院2014年8月-2016年2月的門診患者。（1）急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）1997年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；②排除心血管、腎臟、血液疾病、腫瘤疾病引起的繼發(fā)性痛風(fēng)；③排除合并感染性疾病患者；④排除自身免疫性疾病及全身系統(tǒng)疾病患者；⑤年齡18～75歲；⑥一般情況良好；⑦未服用降尿酸藥物治療者。對照組：隨機(jī)選取青島本地居民健康查體者100例，男95例，女5例，平均年齡（46.15±11.80）歲，排除高尿酸血癥患者。高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：指正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血清尿酸水平（37 ℃）男性>420 μmol/L，絕經(jīng)前女性> 360 μmol/L，絕經(jīng)后女性的診斷標(biāo)準(zhǔn)同男性。兩組研究對象性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究得到本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均知情同意。

1.2治療方案 AGA發(fā)病時的一線鎮(zhèn)痛藥物包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、COX-2抑制劑、秋水仙堿或類固醇藥物[3]，首選秋水仙堿及NSAIDs[4]，通過降低患者血清及關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、環(huán)氧化酶-2等的水平發(fā)揮作[5]。觀察組治療方案：在低嘌呤飲食、足量飲水前提下，給予：（1）鎮(zhèn)痛：為主要治療措施。秋水仙堿片（西雙版納版納藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H53021369；批號：140109；有效期：36個月），服藥療程14 d：前3 d 0.5 mg/次，3次/d，餐后服；然后0.5 mg/次，2次/d，餐后服，連續(xù)用藥7 d；后4 d 0.5 mg/次，1次/晚，睡前服。依托考昔片（安康信，Merck Sharp & Dohme Corp；分包裝企業(yè)名稱：杭州默沙東制藥有限公司；進(jìn)口藥品注冊證號：注冊證號H20130299；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130133；批號：Y1981，有效期：2014.03.14-2017.03.13）[6-9]，服藥療程10 d：前3 d 120 mg/次，1次/d，餐后服；3 d后60 mg/次，1次/d，餐后服，連續(xù)用藥7 d。（2）堿化尿液：抑制尿酸在腎臟形成晶體，促進(jìn)尿酸腎臟排泄。尿pH值維持在6.2～6.8。給予口服枸櫞酸鉀鈉顆粒（逍適檸，武漢維奧制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103086；產(chǎn)品批號：20150501；有效期至：2016/04）2.5 g/次，4次/d（三餐后及睡前）。治療過程中若出現(xiàn)肝、腎功能異常及胃腸道反應(yīng)則予以排除。

1.3觀測指標(biāo)

1.3.1測定兩組的一般生理指標(biāo) 年齡（Age）、身高（BH）、體重（BW）、收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）、腰圍（WC）、臀圍（HC）。計(jì)算腰臀比（WHR）及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。BMI=體重（kg）/身高（m2）。

1.3.2測定兩組的生化指標(biāo) 空腹血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。測定兩組全血白細(xì)胞總數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞數(shù)（NEUT）、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）

1.3.3測定兩組的炎細(xì)胞因子 觀察組治療前（第0天，D0）及治療后第3天（D3）、第7天（D7）、第14天（D14）血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平。同時測定對照組上述指標(biāo)，與觀察組治療前指標(biāo)進(jìn)行比較研究。

1.4主要檢測方法 所有入選者由專人進(jìn)行一般生理指標(biāo)測量并記錄。實(shí)驗(yàn)中血清ALT、AST、UA、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、Cr、BUN的檢測用全自動生化分析儀。血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α采用ELISA檢測。血分析采用SYSMEX XT-2000i全自動血液分析儀檢測。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用IBM SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組性別、年齡、AST差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與對照組相比，觀察組BH、BW、BMI、SBP、DBP、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C、C-RP、WBC、NEUT、NEUT%均明顯升高，HDL-C降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組間血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平比較 觀察組D0、D3、D7與對照組相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D14與對照組相比，IL-1β、TNF-α表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；IL-6表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IL-18表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。

2.3觀 察 組 內(nèi) 血 清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平比較 治療不同時間觀察組內(nèi)比較，D0與D3相比，IL-1β、IL-18表達(dá)水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；IL-6、TNF-α表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。D0與D7相比，IL-1β、IL-18、TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），IL-6表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。D0與D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D3與D7相比，IL-1β、IL-18、TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），IL-6表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。D3與D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D7與D14相比，IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

表1　兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平比較（±s）

表1　兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平比較（±s）

組別　性別 例　年齡（歲）　BH（cm）　BW（kg）　BMI（kg/m2）　SBP（mm Hg）男女觀察組（n=100）　95　5　47.25±10.99　171.97±5.61　79.76±11.01　26.97±3.54　138.96±14.90對照組（n=100）　95　5　46.15±11.80　162.82±6.34　65.08±9.71　24.48±2.87　132.61±16.74 t值　-　0.682　10.808　10.002　5.472　2.834 P值　-　0.496　0.000　0.000　0.000　0.005

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

表2　兩組血清炎癥因子水平比較（±s）

表2　兩組血清炎癥因子水平比較（±s）

*與D3比較，P<0.01；**與D3比較，P<0.05；△與D7比較，P<0.01；△△與D7比較，P<0.05；#與D14比較，P<0.01；##與D14比較，P<0.05；▲與D7比較，P<0.01；▲▲與D7比較，P<0.05；★與D14比較， P<0.01；★★與D14比較，P<0.05；◇與D14比較，P<0.01；◇◇與D14比較，P<0.05；※與對照組比較，P<0.01；※※與對照組比較，P<0.05

組別　時間　IL-1β（pg/mL）　IL-6（pg/mL）　IL-18（pg/mL）　TNF-α（ng/mL）觀察組（n=100）　D0　62.41±13.68*△#※　48.87±19.25#※　198.48±21.40*△#※　532.77±217.95△#※D3　51.34±12.10▲★※　49.84±21.14▲▲★※　177.75±22.04▲★※　554.28±206.00▲★※D7　24.62±5.51◇※　43.81±18.30◇※　122.68±28.87◇※　421.11±143.34◇※D14　16.39±3.29　11.40±4.55※※　74.74±17.46※　225.51±49.91對照組（n=100）　15.56±4.02　10.21±3.62　55.09±16.36　216.57±43.76

3　討論

痛風(fēng)（Gout）是因嘌呤代謝障礙和/或尿酸排泄減少、血UA持續(xù)升高而導(dǎo)致單鈉尿酸鹽（Monosodium urate，MSU）晶體析出并沉積于組織或器官引起的一組臨床癥候群，屬于代謝性風(fēng)濕病[10]。報道顯示，國內(nèi)痛風(fēng)的患病率目前在1%～3%，2009年山東沿海地區(qū)當(dāng)?shù)鼐用裢达L(fēng)患病率為1.96%，2007-2008年美國痛風(fēng)患病率上升至3.9%[11]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（AGA）可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰年齡為40歲左右，且常伴有糖尿病、肥胖、心腦血管病、腎臟病等，患病率隨年齡的增長有逐漸增高的趨勢。本研究中，與對照組相比，觀察組BH、BW、BMI、SBP、DBP 、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C均明顯升高，HDL-C降低（P<0.01）亦支持上述觀點(diǎn)。AGA臨床上以男性患者多見，女性約占5%[1]，且多為絕經(jīng)期后婦女。AGA發(fā)作時疼痛劇烈，患者異常痛苦，嚴(yán)重影響日常工作和生活。目前尚無根治AGA的辦法，及時有效的早期治療，尤其是鎮(zhèn)痛治療，可以有效減少痛風(fēng)的發(fā)作，使病情好轉(zhuǎn)[12]。近年來研究發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在AGA啟動、進(jìn)展及緩解中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其中IL-1β是MSU晶體誘導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵因子，NLRP3炎性體通過促進(jìn)IL-1β的生成在痛風(fēng)發(fā)作中發(fā)揮不可替代的作用。

AGA的前炎癥介質(zhì)來源于常駐的滑膜細(xì)胞和遷移的單核巨噬細(xì)胞，而NEUT的侵入和活化是最重要的環(huán)節(jié)。發(fā)病時關(guān)節(jié)滑液和滑膜中出現(xiàn)的大量NEUT甚至可與急性化膿性關(guān)節(jié)炎時相當(dāng)[13]。本研究中，發(fā)病時的WBC、NEUT、NEUT%及CRP均顯著高于對照組，提示AGA發(fā)病時WBC及NEUT在炎癥初期就參與了反應(yīng)。

IL-1β已被確定為MSU晶體誘導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵因子，IL-1β對細(xì)胞和組織有多種作用。IL-1β是IL-1可溶型。IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，也能由中性粒細(xì)胞合成，分為膜結(jié)合型（IL-α）和可溶型（IL-β）兩種。IL-1多存在于血液和組織中。其生物學(xué)活性包括活化巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞并增強(qiáng)其活性；刺激單核/巨噬細(xì)胞等合成IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α；致炎癥反應(yīng)等。IL-1β在滑膜、滑液、軟骨等關(guān)節(jié)組織中均有它的活性形式被發(fā)現(xiàn)，并被認(rèn)為是最經(jīng)典的炎癥調(diào)節(jié)劑，是炎癥調(diào)節(jié)的始動因素。AGA時，MSU及UA激活NLRP3炎性體，上調(diào)IL-β表達(dá)，促進(jìn)AGA患者炎癥反應(yīng)發(fā)生、進(jìn)展[14-15]。本研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，觀察組D0 與D3、D7及D14相比，IL-1β表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；D3與D7、D14相比，IL-1β表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P<0.01）；D7與D14相比，IL-1β表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組D0、D3、D7與對照組相比，IL-1β表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；D14與對照組相比，IL-1β表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示IL-β在AGA炎癥發(fā)生、進(jìn)展時發(fā)揮及其重要的作用。

IL-6是AGA的重要炎癥因子，發(fā)病時關(guān)節(jié)液中IL-6水平明顯升高。本研究中，觀察組D0 與D3、D7相比，IL-6表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；D0與D14相比，IL-6表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D3與D7相比，IL-6表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；D3與D14相比，IL-6表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D7與D14相比，IL-6表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組D0、D3、D7與對照組相比，IL-6表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；D14與對照組相比，IL-6表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明IL-6 在AGA炎癥過程中發(fā)揮重要作用。與國內(nèi)研究顯示AGA致炎性因子IL-6表達(dá)顯著升高相一致[16]。IL-6主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，單核/巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞等亦可產(chǎn)生。IL-1可刺激單核/巨噬細(xì)胞等合成IL-6。IL-6有多種生物活性，參與多種疾病的炎癥反應(yīng)[17]，可抑制炎癥反應(yīng)的許多方面，如減少中性粒細(xì)胞，單核/巨噬細(xì)胞在脂多糖誘導(dǎo)下的IL-1、TNF的合成；增加IL-1Ra合成；促進(jìn)IL-1β及TNF受體釋放；減少IL-8等炎癥趨化因子的表達(dá)。在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者滑液中發(fā)現(xiàn)IL-6水平升高。有報道稱，當(dāng)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等病情活動或關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重時，血清與關(guān)節(jié)液中IL-6水平升高。有學(xué)者將IL-6作為判斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等疾病活動性和嚴(yán)重程度的指標(biāo)[18]。

IL-18也是AGA炎癥反應(yīng)過程中的重要炎癥因子，其可能主要來源于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的軟骨和滑膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞[13]。IL-18發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的活性成分，由單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞，以及一些成骨細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞分泌，是在NLRP3炎性體介導(dǎo)caspase-1的活化，水解激活I(lǐng)L-18的前體釋放出來。作為AGA一個重要的調(diào)節(jié)因子，IL-18通過促進(jìn)NEUT的聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，具有促進(jìn)T細(xì)胞增殖的作用，增強(qiáng)TH1細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，是一種多效能炎癥細(xì)胞因子[19]。IL-18最終作用是產(chǎn)生干擾素-γ，從而加速炎癥反應(yīng)，成熟IL-18對IFN-γ的產(chǎn)生過程和對促溶細(xì)胞性NK細(xì)胞的活性有重要影響。本研究中，觀察組D0與D3、D7、D14相比，IL-18表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；D3與D7、D14相比，IL-18表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；D7與D14相比，IL-18表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組D0、D3、D7及D14與對照組相比，IL-18表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），提示IL-18參與了AGA炎癥反應(yīng)，在AGA啟動、進(jìn)展時發(fā)揮了重要作用。

TNF-α是一種具有內(nèi)毒素樣抗腫瘤炎性細(xì)胞因子，可作用于T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞發(fā)揮多種生物學(xué)活性。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生，中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、殺傷細(xì)胞也可產(chǎn)生TNF-α。有研究表明[20]，TNF-α在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血清和滑膜中大量增加，并刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞及巨噬細(xì)胞釋放IL-1、IL-6。TNF-α主要作用是刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，減低基質(zhì)中蛋白多糖、膠原物質(zhì)的合成，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶高表達(dá)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，刺激產(chǎn)生如IL-1、IL-6、IL-8等炎性細(xì)胞因子。研究顯示，在炎癥的早中期階段，痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)液中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子水平和白細(xì)胞水平明顯升高。本研究中，觀察組D0 與D3相比，TNF-α表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；D0與D7、D14相比，TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D3與D7、D14相比，TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。D7與D14相比，TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組D0、D3、D7與對照組相比，TNF-α表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P<0.01）；D14與對照組相比，TNF-α表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明在AGA炎癥啟動階段TNF-α水平升高，與國內(nèi)有些研究結(jié)果相一致[16，21]。TNF-α可加速急性滑膜炎關(guān)節(jié)滑液內(nèi)的NEUT凋亡過程，凋亡的NEUT可被巨噬細(xì)胞所吞噬[9]。關(guān)于TNF-α對NEUT凋亡影響的研究結(jié)論尚不一致。

總之，本研究結(jié)果表明，IL-1β、IL-6、IL-18 及TNF-α水平在AGA患者發(fā)病時異常，提示其在AGA發(fā)病中參與了炎癥反應(yīng)過程，在炎癥機(jī)制中可能發(fā)揮了重要作用。結(jié)果亦提示，IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α在炎癥過程中存在共同作用，相互影響，各炎癥因子之間的相互關(guān)系需要在今后的研究中進(jìn)一步探討。

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Changes of Serum IL-1β， IL-6， IL-18 and TNF-α of Patients with Acute Gouty Arthritis in Analgesic Treatment Process

XU Xiao-chen，DING Huan-fa，LIU Shu-juan，et al.

Medical Innovation of China，2016，13（24）：004-010

Objective：To study the changes of serum interleukin（IL）-1β，IL-6，IL-18 and tumor necrosis factor（TNF）-α of patients with acute gouty arthritis （AGA） in analgesic treatment process，and the roles of them in pathogenesis in AGA.Method：According to the standards of American College of Rheumatology （ACR） in 1997， 100 outpatients who had acute gouty arthritis （AGA） were selected as test group （T），all patients came from our hospital from August 2014 to February 2016.At the same time，100 healthy subjects were selected as control group （C） who were local residents of Qingdao came from Health Examination Center of our hospital. Serum level of IL-1β，IL-6，IL-18 and TNF-α were measured by using Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） in the two groups.All proinflammatory cytokines were compared between T and C.T consisted of four stages of disease process：pretherapy （D0），3rdday after medications （D3），7thday after medications （D7） and 14thday after medications （D14）.Result：D0，D3，D7 of the T compared with C，the levels of IL-1β，IL-6，IL-18，TNF-α were rised（P<0.05）.IL-6，IL-18 were rised too at D14 in the T，compared with C（P<0.05）. The serum levels of IL-1β and IL-18 increased significantly when D0 compared to D3（P<0.01）.There was significant difference of serum level of IL-1β，IL-18 and TNF-α in D0 when compared to D7（P<0.01）. The level of IL-1β，IL-6，IL-18 and TNF-α increased significantly when D0 compared to D14（P<0.01）. The level of IL-1β， IL-18 and TNF-α increased significantly when D3 compared to D7（P<0.01） and IL-6（P<0.05）.When D3 and D7 compared to D14，the level of the four inflammatory cytokines all increased significantly（P<0.01）.Conclusion：Dysregulated serum level of the IL-1β，IL-6，IL-18 and TNF-α are involved in the inflammatory response and play key roles in analgesic treatment process of AGA.

Interleukin-1β； Interleukin-6； Interleukin-18； Tumor necrosis factor-α； Acute gouty arthritis

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.24.002

2016-06-06） （本文編輯：蔡元元）

青島市衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2014-WJZD103）

①山東省青島市第八人民醫(yī)院 山東 青島 266100

丁煥發(fā)

First-author’s address：Qingdao Eighth People’s Hospital，Qingdao 266100，China