王曉博，謝青貞，吳開林，楊一凡，陳銀梅

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖中心，武漢　430060)

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HCG扳機(jī)前雌激素下降對(duì)IVF/ICSI助孕妊娠結(jié)局的影響

王曉博，謝青貞*，吳開林，楊一凡，陳銀梅

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖中心，武漢430060)

目的研究延長降調(diào)長方案的IVF或ICSI周期中，HCG扳機(jī)前雌二醇(E2)下降對(duì)妊娠結(jié)局的影響。方法回顧性分析武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖中心采用延長降調(diào)節(jié)長方案的1 995個(gè)IVF或ICSI助孕周期，以HCG注射前E2下降或升高比例分組：A組，E2降幅≥30%；B組，E2降幅20%～29%；C組，E2降幅0～19%；D組，E2升幅0～19%；E組，E2升幅20%～29%；F 組，E2升幅≥30%。為排除Gn減量對(duì)結(jié)果的影響，將E2下降周期分為Gn減量組和Gn未減量組。結(jié)果各組間臨床妊娠率、種植率、活產(chǎn)率和早期流產(chǎn)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；Gn減量組HCG日卵泡數(shù)(18.32±6.44)和獲卵數(shù)(16.14±6.28)均顯著高于Gn未減量組的卵泡數(shù)(15.99±7.04)和獲卵數(shù)(13.50±5.95)(P<0.05)，但兩組間受精率、種植率和臨床妊娠率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論HCG扳機(jī)前E2下降對(duì)臨床妊娠率、活產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率無顯著不利影響。

雌激素；HCG；體外受精-胚胎移植；妊娠結(jié)局

【Abstract】

Objective：To assess the impact of decrease of serum E2prior to HCG administration on pregnancy outcomes of IVF/ICSI with prolonged GnRH agonist protocol.

Methods：The data of 1 995 IVF/ICSI cycles in the Center of Reproductive Medicine，Renmin Hospital of Wuhan University were retrospectively analyzed. The cycles were divided 6 groups according to the decreased or increased proportion of E2levels on the day of HCG trigger：group A (decreased≥30%)，group B (decreased 20%-29%)，group C (decreased 0-19%)，group D (increased 0-19%)，group E (increased 20%-29%)，group F (increased≥30%). In order to rule out the E2decrease was due to reduction of gonadotropin (Gn) dosage，the decreased E2cycles were further divided to Gn dose reduction group and Gn dose without reduction group.

Results：There were no significant differences in clinical pregnancy rate，implantation rate，live birth rate and early abortion rate among the groups (P>0.05). The number of follicles on the HCG triggering day (18.32±6.44 vs. 15.99±7.04) and number of oocytes retrieved (16.14±6.28 vs. 13.50±5.95) were significantly higher in Gn dose reduction cycles than those in Gn dose without reduction cycles (P<0.05)，but the fertilization rate，implantation rate，and the clinical pregnancy rate were not significantly different (P>0.05).

Conclusions：The decrease of serum E2prior to HCG trigger has no negative effect on clinical pregnancy rate，live birth rate and early abortion rate.

(JReprodMed2016，25(9)：782-786)

目前全球不孕不育的人數(shù)正逐年增加，占育齡婦女的3.3%～26.4%[1]，越來越多的育齡夫婦需要接受輔助生殖技術(shù)(ART)的助孕治療。在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中，目前臨床上最常用的控制性超排卵(COH)是長方案。常規(guī)長方案降調(diào)節(jié)開始于黃體期中期，并在月經(jīng)期第2天或第3天啟動(dòng)促性腺激素(Gn)。但是，有些患者在降調(diào)14 d后垂體未達(dá)到完全脫敏。研究顯示，在IVF-ET中，垂體未達(dá)到完全脫敏的患者臨床妊娠結(jié)局較差[2-3]。而延遲COH啟動(dòng)時(shí)間可減少Gn用量，增加直徑>14 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)和活產(chǎn)率，有利于IVF臨床結(jié)局[4-6]。本文通過研究延長降調(diào)節(jié)長方案中，HCG日前E2下降幅度與IVF-ET結(jié)局的關(guān)系，探討提高妊娠率的方法。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

收集2011年1月至2014年8月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖中心接受延長降調(diào)節(jié)長方案助孕患者的臨床資料，共納入1 995個(gè)周期，其中新鮮移植周期1 579例。

入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)女性年齡<38歲；(2)基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)<12 U/L；(3)獲卵數(shù)>5個(gè)；(4)垂體降調(diào)節(jié)時(shí)間>14 d；(5)無子宮畸形、外周血染色體異常。

根據(jù)患者HCG日前E2下降或升高幅度共分為6組：A組，E2下降幅度≥30%；B組，E2下降幅度20%～29%；C組，E2下降幅度0～19%；D組，E2升高幅度 0～19%；E組，E2升高幅度20%～29%；F 組，E2升高幅度≥30%。為研究Gn減量是否對(duì)妊娠結(jié)局有關(guān)，本文進(jìn)一步將HCG日前E2下降患者分為兩組：Gn減量組和Gn未減量組。

二、研究方法

1. 促排卵方法：卵巢刺激方案均采用黃體中期延長降調(diào)節(jié)長方案，即在前一個(gè)月經(jīng)周期的黃體中期開始皮下注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)(達(dá)必佳，0.1 mg/支，德國輝凌)0.1 mg/d。在降調(diào)節(jié)>14 d后，患者接受陰道B超和性激素檢查，當(dāng)LH<3 U/L、E2<110.1 pmol/L、子宮內(nèi)膜厚度<4～5 mm時(shí)達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，GnRH-a減量至0.05 mg/d至HCG扳機(jī)日，同時(shí)使用促性腺激素(Gn)啟動(dòng)促排卵。根據(jù)患者年齡、體重指數(shù)(BMI)和卵巢儲(chǔ)備能力選擇Gn啟動(dòng)劑量，并根據(jù)卵泡發(fā)育和激素水平隨時(shí)調(diào)整Gn劑量。當(dāng)直徑≥18 mm的卵泡數(shù)>2個(gè)時(shí)，注射HCG誘導(dǎo)排卵，36 h后在陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵。

2. IVF-ET：根據(jù)男方精液情況選擇IVF或ICSI受精。受精后4 h觀察第二極體確定受精情況。IVF周期中若受精幾乎或全部失敗時(shí)行補(bǔ)救ICSI。受精后44～46 h根據(jù)卵裂球的數(shù)量和質(zhì)量、碎片比例和有無顆粒評(píng)價(jià)胚胎質(zhì)量。胚胎中卵裂球≥7個(gè)、細(xì)胞大小均勻或略不均勻、形態(tài)規(guī)則或略不規(guī)則、碎片<20%為優(yōu)質(zhì)胚胎。取卵后3 d選擇1～3個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行移植，移植后進(jìn)行黃體支持。移植35 d后B超下見孕囊及原始胎心搏動(dòng)者確認(rèn)為臨床妊娠。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示。組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)總體P<0.05時(shí)，兩組間比較采用Bonferroni校正后χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)。

結(jié)　　果

一、E2不同下降或升高幅度組間一般情況比較

共納入1 995個(gè)IVF或ICSI周期。各組間年齡、不孕年限和基礎(chǔ)FSH值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。HCG注射日前E2組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，且HCG日E2比較組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表1)。

二、E2不同下降或升高幅度組間妊娠情況比較

各組之間HCG日卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、冷凍胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。各組之間的受精率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、種植率、活產(chǎn)率以及早期流產(chǎn)率也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表1　E2下降或升高不同幅度組一般情況比較(x-±s)

注：與A組比較，*P<0.05；與F組比較，#P<0.05；與B、C兩組比較，&P<0.05

表2　E2下降或升高不同幅度組妊娠結(jié)局比較[(x-±s)，%]

三、E2下降患者中Gn減量組和Gn未減量組一般情況比較

Gn減量組和Gn未減量組年齡、不孕年限和基礎(chǔ)FSH值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；HCG日前E2和HCG日E2比較，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；Gn減量組E2下降幅度較Gn未減量組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

四、E2下降患者中Gn減量組和Gn未減量組妊娠情況比較

Gn減量組HCG日卵泡數(shù)和獲卵數(shù)均顯著高于Gn未減量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與Gn未減量組相比，Gn減量組活產(chǎn)率升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在受精率、臨床妊娠率和種植率上，Gn減量組和Gn未減量組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表4)。

表3　E2下降患者中Gn減量組和Gn未減量組一般情況比較(x-±s)

注：與Gn未減量組比較，*P<0.05

表4　E2下降患者中Gn減量組和Gn未減量組臨床妊娠結(jié)局比較[(x-±s)，%]

注：與Gn未減量組比較，*P<0.05

討　　論

IVF的妊娠結(jié)局受多種因素的影響，COH過程中E2的水平是否能預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局尚無定論。1986年，Laufer等[7]首先報(bào)道了在COH過程中E2下降不利于妊娠結(jié)局。即使沒有明確證據(jù)表明E2下降對(duì)妊娠結(jié)局有不利影響，E2下降大于30%仍取消IVF周期[8]。Styer等[9]的研究顯示HCG扳機(jī)前E2下降與活產(chǎn)率和流產(chǎn)率無相關(guān)性。在COH過程中，coasting后E2顯著下降患者仍可成功妊娠，提示coasting后E2顯著下降對(duì)著床無不利影響[10]。然而，升高的雌激素/卵泡比值與更好的卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量成正相關(guān)，提示若E2下降幅度較大可能影響臨床妊娠結(jié)局[11]。總而言之，E2下降是否影響妊娠結(jié)局仍存在爭議。目前，尚無研究報(bào)道延長降調(diào)長方案中，HCG扳機(jī)前E2下降對(duì)妊娠結(jié)局是否有影響，本研究通過分析E2下降或升高不同幅度患者的妊娠結(jié)局來探討這一問題。

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)HCG扳機(jī)前6組不同E2升降幅患者妊娠結(jié)局無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與Styer等[9]的研究結(jié)果一致。在Ulug等[10]的研究中，有45.3%的患者在coasting過程中E2下降大于40%，但是E2水平變化與妊娠結(jié)局沒有相關(guān)性。本研究中B組的臨床妊娠率、種植率和活產(chǎn)率與其它組相比有一定程度的升高。對(duì)于年齡小于38歲的女性，E2濃度最佳范圍是11 010～14 680 pmol/L[12]，這與B組HCG日E2濃度平均值12 201.21 pmol/L相符合?？傮w而言，研究表明HCG注射日E2水平與活產(chǎn)率無關(guān)[11，13]。此外，B組的流產(chǎn)率在6組中也是最高的。同時(shí)，A組流產(chǎn)率15.8%和B組流產(chǎn)率25.0%均高于臨床上10%～15%流產(chǎn)發(fā)生率[14]。在COH過程中，卵巢正常反應(yīng)婦女在LH顯著抑制后表現(xiàn)為E2水平低和較高的流產(chǎn)率[15]。根據(jù)這個(gè)結(jié)果，我們猜測(cè)E2下降大于20%后可能會(huì)增加流產(chǎn)率，但A組和B組病例數(shù)相對(duì)較少，本研究并不能證實(shí)這一猜測(cè)。

在COH過程中，Gn用量會(huì)根據(jù)卵巢反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。為研究Gn是否減量對(duì)妊娠結(jié)局的影響，本研究將E2下降患者分為Gn減量組和Gn未減量組。Gn減量組HCG日卵泡數(shù)和獲卵數(shù)高于Gn未減量組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。這可能與Gn減量組HCG前和HCG日E2水平高有關(guān)，因?yàn)?，E2在卵泡成熟中有重要作用。此外，Gn減量組E2下降幅度顯著高于Gn未減量組(P<0.05)，這表明E2下降幅度可能不影響卵泡和胚胎質(zhì)量。與E2下降幅度相比，E2濃度對(duì)妊娠結(jié)局可能有更大的影響。供卵者E2水平下降42.3%時(shí)，卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量不受影響[16]。綜上，HCG注射日前E2下降不影響妊娠結(jié)局。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)時(shí)，可以適當(dāng)減少Gn用量以降低卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而不用擔(dān)心影響妊娠結(jié)局。

總之，本研究表明在延長降調(diào)長方案周期中，HCG前E2下降對(duì)妊娠率和活產(chǎn)率無不利影響。盡管有患者在E2下降79.5%時(shí)仍成功妊娠[17]，但我們不能得出當(dāng)E2水平顯著下降時(shí)對(duì)妊娠無不利影響的結(jié)論，因?yàn)橐延醒芯匡@示E2下降46.4%時(shí)著床率和妊娠率明顯下降[16]。因本文資料E2下降大于40%的病例數(shù)較少，因此未能進(jìn)一步研究，是否存在E2下降對(duì)妊娠有不利影響的閾值仍需要大樣本的進(jìn)一步的研究。

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[編輯：侯麗]

Effect of decrease of serum estradiol levels before HCG trigger on outcome IVF/ICSI

WANG Xiao-bo，XIE Qing-zhen*，WU Kai-lin，YANG Yi-fan，CHEN Yin-mei

ReproductiveMedicineCenter，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060

Estradiol；HCG；IVF-ET；Pregnancy outcome

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.004

2016-01-26；

2016-04-03

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81471456)

王曉博，女，河北邯鄲人，碩士，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

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