王增艷，祝文晶，張丹，徐艷文

(中山大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學中心，廣州　510080)

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胚胎移植后血β-HCG值預示孕早期妊娠結局的價值

王增艷*，祝文晶，張丹，徐艷文

(中山大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學中心，廣州510080)

目的探討卵母細胞受精后17 d(D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d)血β-HCG值與早期妊娠結局的相關性。方法分析我院2012年1月至2015年1月通過IVF/ICSI/FET助孕方式成功受孕并按時返院復查的患者共523例，按照血β-HCG值分組，分析各組早孕期不同妊娠結局的發(fā)生率；用ROC曲線分析血β-HCG值預測早孕期各種妊娠結局的意義以及界值。結果隨著卵母細胞受精后17 d血β-HCG值增加，患者的生化妊娠率由60.0%降至0，多胎率由0增加至13.3%，胚胎停育率由55.6%下降至0，宮外孕率由22.2%下降至0；血β-HCG值預測生化/臨床妊娠的界值為 213.15 U/L，ROC曲線下面積(AUC)為0.917，敏感度0.848，特異度0.906；預測單胎/胎妊娠的界值為986.65 U/L，AUC為0.906，敏感度0.828，特異度0.713；預測雙胎/三胎的界值為2 206.5 U/L，AUC為0.611，敏感度0.333，特異度0.069；預測單胎停育/持續(xù)妊娠的界值為270.57 U/L，AUC為0.631，敏感度0.889，特異度0.406。結論卵母細胞受精后17 d血β-HCG值可以較好預測生化/臨床妊娠以及單胎/多胎妊娠；而對于雙胎/三胎、單胎停育/持續(xù)妊娠的預測價值不大。

β-HCG；妊娠結局；胚胎移植

【Abstract】

Objective：To explore the relationship between β-HCG value at 14 days after Day 3 embryo transfer or 12 days after Day 5 embryos transfer and the outcome of early pregnancy.

Methods：The data of 523 pregnant women with IVF/ICSI/FET in our hospital from January 2012 to January 2015 were analyzed. The women were divided into 9 groups according to β-HCG value，and the clinical pregnancy outcome of each group was analyzed. The significance of predicting the outcome of pregnancy was evaluated by the area under ROC curve (AUC) and β-HCG value.

Results：Along with the increase of β-HCG value at 17 days after fertilization，the biochemical pregnancy rate was decreased from 60.0% to 0，and the multiple births rate was increased from 0 to 13.3%，as well as the embryo arrest rate (55.6% to 0) and ectopic pregnancy rate (22.2% to 0) were decreased. The cutoff value of β-HCG for predicting biochemical pregnancy was 213.15 U/L，and AUC was 0.917，sensitivity 0.848，specificity 0.906. The cutoff value of β-HCG for predicting singleton or multiple births was 986.65 U/L，and AUC was 0.906，sensitivity 0.828，specificity 0.713. The cutoff value for twins or triplets was 2 206.5 U/L，and AUC was 0.611，sensitivity 0.333，specificity 0.069. The cutoff value for singleton miscarriage or ongoing pregnancy was 270.57，and AUC was 0.631，sensitivity 0.889，specificity 0.406.

Conclusions：The β-HCG value at 17 days after fertilization can predict the biochemical or clinical pregnancy，singleton or multiple births，but the predictive value is not significant for predicting twins/triplets or singleton miscarriage/ongoing pregnancy.

(JReprodMed2016，25(9)：776-781)

隨著輔助生殖技術的發(fā)展，臨床妊娠率及抱嬰率不斷增高，目前國內很多IVF中心的妊娠率可以高達60%～70%，隨著妊娠率的增高，各種不良妊娠結局也在不斷增多。大多數(shù)通過IVF助孕的患者都會在醫(yī)院嚴密隨診，有比較完整的隨診資料，故為我們研究如何通過早孕期血β-HCG值預測妊娠結局提供了珍貴資料。很多研究提示胚胎移植后驗孕日血β-HCG值與孕早期妊娠結局存在一定關系[1-4]。隨著胚胎著床后妊娠時間的延長，絨毛膜分泌入血的β-HCG越來越多，異常妊娠患者β-HCG值與正?；颊卟煌?，移植胚胎日齡不同移植后β-HCG水平也不同。臨床上醫(yī)生們大致認為血β-HCG值越低越可能是異常妊娠(生化妊娠、宮外孕、胚胎停育等)，臨床上如何根據(jù)患者驗孕日血β-HCG值來判斷預后尚無統(tǒng)一的界值。研究早孕期血β-HCG值預測妊娠結局的價值，不僅可以為IVF患者早期判斷妊娠預后，也可以根據(jù)血β-HCG值評估自然妊娠孕婦早孕期的妊娠預后。

材料與方法

選擇2012年1月至2015年1月在我院生殖醫(yī)學中心通過IVF/ICSI-ET或凍融胚胎移植(FET)方法助孕后成功受孕的患者。

納入標準：(1)移植后14 d(D3胚胎)或移植后12 d(D5胚胎，不包括D6胚胎)在本中心抽血檢查血清β-HCG(>6 U/L即為陽性)；(2)陽性后3周在本中心行超聲檢查確定是否臨床妊娠；(3)臨床妊娠患者有完整的隨訪資料至妊娠結束。

排除標準：(1)黃體期應用HCG肌肉注射進行黃體支持；(2)不滿足納入標準的患者。

二、研究方法

1.超排卵方案：(1)新鮮周期：采取我中心常規(guī)超排卵方案，取卵后D3或D5選擇1～3個卵裂球胚胎或囊胚進行移植，移植后采用不同劑型的黃體酮(肌注/口服/陰道給藥)進行黃體支持。(2)凍融胚胎移植周期：自然周期監(jiān)測排卵，排卵后D3或D5進行解凍D3/D5胚胎移植；人工周期在早卵泡期開始口服雌激素刺激內膜生長，至少10 d后，內膜厚度達到8 mm時使用肌注黃體酮轉化內膜，內膜轉化后第3天/第5天進行解凍D3/D5胚胎移植。

2.血清β-HCG檢測：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d抽血檢測β-HCG值。測定方法采用化學發(fā)光法(美國貝克曼公司DIX80，試劑盒亦由該公司提供)。

3.妊娠結局隨訪：確定臨床妊娠的患者均隨訪至妊娠結束(流產(chǎn)、早產(chǎn)或足月分娩)。我中心所有患者成功妊娠后，專人定期電話隨訪，記錄完備的隨訪數(shù)據(jù)。

三、統(tǒng)計方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 21.1進行統(tǒng)計分析。β-HCG值為非正態(tài)分布，故采用中位數(shù)進行描述性統(tǒng)計，不同血β-HCG值組間妊娠結局的比較使用χ2檢驗；采用ROC曲線計算預測妊娠結局最大敏感度和特異度的界值。

ROC曲線下面積(AUC)的統(tǒng)計學意義如下：AUC<0.5沒有預測價值；0.5≤AUC<0.7具有較少的預測價值；0.7≤AUC<0.9具有中度預測價值；0.9≤AUC<1具有高度預測價值。

結　　果

一、患者移植胚胎基本資料

符合納入標準及排除標準的523例患者納入研究，患者的移植胚胎數(shù)、助孕方式以及移植胚胎的日齡見表1。

二、不同血β-HCG值范圍的妊娠結局

根據(jù)血β-HCG值的水平分組，從不同血β-HCG值的臨床結局可以看出，隨著血β-HCG值的增加，臨床妊娠率不斷升高，生化妊娠率不斷降低，血β-HCG值在1 000 U/L以上時生化妊娠率為0；隨著血β-HCG值增加，多胎率相應增加；異常妊娠(胚胎停育)發(fā)生率降低(表2)。

表1　納入研究患者的基本資料(n)

表2　不同β-HCG值的臨床結局[n(%)]

注：*該例患者失訪；**胚胎停育：空孕囊未見胎心，或者曾經(jīng)有胎心后來胎心消失。

三、血β-HCG值對妊娠結局的評估意義

通過ROC曲線可以評估血β-HCG值預測妊娠結局的界值以及意義。

血β-HCG值預測生化/臨床妊娠的ROC曲線結果顯示：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d，預測生化妊娠或臨床妊娠的界值是213.15 U/L，AUC為0.917，預測敏感度為0.848，特異度為0.906(圖1 A)。

血β-HCG值預測單胎/多胎妊娠的ROC曲線結果顯示：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d，預測單胎妊娠或多胎妊娠的界值是986.65 U/L，AUC為0.906，敏感度為0.828，特異度為0.713(圖1 B)。

血β-HCG值預測雙胎/三胎妊娠的ROC曲線結果顯示：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d，血β-HCG值對雙胎或三胎妊娠的預測價值較低，預測界值2 206.5 U/L，AUC面積為0.611，預測的敏感度為0.333，特異度為0.069(圖1 C)。

血β-HCG值預測單胎停育/持續(xù)妊娠的ROC曲線結果顯示：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d，單胎停育或持續(xù)妊娠的預測界值270.57 U/L，敏感度為0.889，特異度為0.406，AUC面積為0.631(圖1 D)。

A：預測生化妊娠與臨床妊娠；B：預測單胎與多胎妊娠；C：預測雙胎與三胎妊娠；D：預測單胎停育與持續(xù)妊娠圖1　血β-HCG值預測妊娠結局的ROC曲線

討　　論

輔助生殖助孕的患者在胚胎移植后等待驗孕結果期間，多處于對妊娠結局未知的焦慮中，醫(yī)生早期解讀血β-HCG值的意義有利于安撫患者情緒并進一步監(jiān)測和判斷妊娠預后。

β-HCG是由合體滋養(yǎng)細胞分泌的一種糖蛋白激素，約在受精后第6天受精卵滋養(yǎng)層形成時開始微量分泌，受精后10 d血中可以測出β-HCG。血β-HCG水平與滋養(yǎng)細胞數(shù)量以及活性成正比，妊娠早期分泌量增加很快，呈直線上升，至孕8～10周達峰值，持續(xù)1～2周后迅速下降至峰值的10%，持續(xù)到分娩。血β-HCG值反映的是絨毛滋養(yǎng)層細胞的功能狀態(tài)，可預測先兆流產(chǎn)、宮外孕等妊娠結局，數(shù)值升高也與多胎有關[4-5]，很多研究提示妊娠早期血β-HCG水平低下與不良妊娠結局有關[6-7]，與本研究結果一致。

早孕期血β-HCG增長非常迅速，所以在研究血β-HCG值與妊娠預后關系時需要準確計算胚胎日齡，宮腔內人工授精(IUI)或指導同房的助孕方式有時不能準確判斷受精時間以及胚胎日齡，IVF可以精判受精日及胚胎日齡；另外，既往有研究評估胚胎移植后某一驗孕日的水平預測妊娠預后的意義，但沒有區(qū)分移植胚胎的日齡[8]；精確胚胎日齡的研究中也僅分析D3胚胎移植后血β-HCG值[4]。通常IVF移植胚胎日齡為D3/D5/D6，本研究納入的病例均為IVF/ICSI/FET助孕患者，所以檢測在卵母細胞受精后17 d(即D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d)的血β-HCG值，可以更加準確評估其早孕期水平與妊娠結局的關系。

本研究資料顯示，胚胎移植后血中β-HCG值與妊娠結局有關，隨著血β-HCG值的升高，臨床妊娠率升高，生化妊娠率降低，血β-HCG≤100 U/L時，生化妊娠率高達60%，β-HCG>1 000 U/L時，本研究病例中無一例生化妊娠出現(xiàn)。血β-HCG<200 U/L的70例患者中，有27例(38.6%)為生化妊娠，本研究共出現(xiàn)33例生化妊娠，其中27例(81.8%)患者D3/D5胚胎移植后14 d/12 d血β-HCG<200 U/L。以上數(shù)據(jù)提示臨床醫(yī)生對于卵母細胞受精后17 d血β-HCG在200 U/L以下的患者要高度懷疑生化妊娠可能，但尚不能宣告患者生化妊娠而停用補充黃體藥物，因為大多數(shù)患者(61.4%)為臨床妊娠?？梢猿浞指嬷颊卟∏椋屍溆行睦頊蕚?，增加復查次數(shù)，如下降或未升高，確定生化妊娠后停用補充黃體藥物；如繼續(xù)增長，也有臨床妊娠可能，須繼續(xù)監(jiān)測。

血β-HCG在100 U/L以下的臨床妊娠均為單胎，100 U/L以上的各組均有雙胎，且雙胎比率隨β-HCG值升高而增加。600 U/L以上出現(xiàn)三胎，2 000 U/L以上30例病例中僅有2例單胎(6.7%)，所以對于β-HCG值高的患者要考慮到雙胎的可能，警惕三胎等高序多胎?？梢约s患者提前復診超聲，如為多胎可提前安排減胎手術。進一步分析本研究資料，結果顯示血β-HCG值較低的病例雙胎妊娠結局不佳，停育風險較大。血β-HCG值在100～200 U/L的雙胎2例，其中1例雙胎之一停育；200～300 U/L的雙胎也有3例，其中1例雙胎停育。所以對于血β-HCG值在300 U/L以下的雙胎要警惕胚胎停育的可能。

對于單胎妊娠，血β-HCG值較低時，胚胎停育及宮外孕的發(fā)生率增加。本研究9例患者血β-HCG值在100 U/L以內，其中5例患者胚胎停育，2例宮外孕。隨著血β-HCG值增高，胚胎停育及宮外孕發(fā)生率逐步下降。所以在血β-HCG值較低時要警惕胚胎停育及宮外孕可能，尤其是宮外孕，在超聲檢查之前要告知患者宮外孕可能，若為宮外孕繼續(xù)黃體支持有風險，醫(yī)囑這類患者不要遠行，腹痛或陰道出血及時隨診。

我們通過ROC曲線計算血β-HCG值預測妊娠結局的界值和意義。本研究共有生化妊娠33例，臨床妊娠490例，通過ROC曲線可以看出卵母細胞受精后17 d的血β-HCG值可以預測生化或臨床妊娠，預測界值是213.15 U/L，AUC為0.917，具有高度預測價值，與前一部分數(shù)據(jù)相符，本研究中大部分生化妊娠病例血β-HCG<200 U/L。

血β-HCG值對單胎與多胎也有較好的預測價值，這與既往研究報道[9-10]相符。本研究共有單胎319例，雙胎和三胎171例，用卵母細胞受精后17 d血β-HCG值來預測單胎或多胎妊娠的臨界值為986.65 U/L，AUC為0.906，提示具有高度預測價值。而血β-HCG值對雙胎與三胎預測價值較差。臨床上經(jīng)驗一般認為胚胎停育或宮外孕患者的血β-HCG相對降低，但本研究結果提示血β-HCG對單胎停育或宮外孕與持續(xù)妊娠的預測價值較差，這與研究預期結果不一致，可能還需要更大樣本量的研究來證實。

本研究納入單胎病例共319例，除外有胎心宮外孕16例(臨床上很多有胎心的宮外孕絨毛活性較好，血β-HCG值與正常妊娠相似)，共有69例胚胎停育，234例單胎持續(xù)妊娠。用卵母細胞受精后17 d血β-HCG值來預測單胎停育或持續(xù)妊娠的AUC為0.660，提示預測價值低。由第一部分資料分析可以看出胚胎停育的患者比例在血β-HCG值范圍為401～500 U/L時最低，之后不降低反而升高。這與之前報道[1，11-14]不符合?？赡芘c病例選擇有關，可以進一步擴大樣本量分析；另外也有研究提示移植胚胎的評分，尤其是滋養(yǎng)層細胞評分與β-HCG有關[15]，本研究未分析移植胚胎的評分可能也造成偏倚。

綜上所述，卵母細胞受精后17 d(即D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d)血β-HCG值與孕早期妊娠結局有關，隨著血β-HCG值的升高，生化妊娠率降低，多胎妊娠發(fā)生率升高；血β-HCG值可以很好地預測生化妊娠及多胎，預測生化妊娠的界值為213.15 U/L，預測多胎妊娠的界值為986.65 U/L。

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[編輯：辛玲]

Relationship between β-HCG value after embryo transfer and early pregnancy outcome

WANG Zeng-yan*，ZHU Wen-jing，ZHANG Dan，XU Yan-wen

CenterforReproductiveMedicine，F(xiàn)irstAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity，Guangzhou510080

β-HCG；Pregnancy outcome；Embryo transfer

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.003

2016-01-18；

2016-02-01

國家自然科學青年基金項目(No：81200473)

王增艷，女，山西運城人，博士，主治醫(yī)師，生殖醫(yī)學專業(yè).(*

，Email：wzengyan@hotmail.com)