周柳花　熊詩詣　劉鄧浩

?

·會議報道·

“最好的，還是最合適的？”
——第六屆中國胎兒醫(yī)學大會面面觀

周柳花熊詩詣劉鄧浩

“幕籠綠意繞，輕喚滿庭芳”，五月份的申城，空氣中帶著潤潤的潮濕，在這樣清新、愜意的季節(jié)，由上海市第一婦嬰保健院、《中國產(chǎn)前診斷雜志(電子版)》編輯部主辦的第六屆中國胎兒醫(yī)學大會于27～29日順利召開。今年的胎兒醫(yī)學大會，繼續(xù)秉承“胎兒也是人”的一貫宗旨，將國內(nèi)外的熱點、難點，新研究和新觀點與廣大業(yè)內(nèi)同行做了交流和探討，旨在促進國內(nèi)規(guī)范化的胎兒醫(yī)學的臨床診療技術的開展。

本屆胎兒醫(yī)學大會的主題是“The best or the most appropriate？(最好的，還是最合適的？)”，正如段濤院長在開幕致辭所言“最好的技術，但對于每一個個體化的病人，不一定是最合適的。我們要推廣一個理念，在臨床中希望大家能夠提供一個最合適的解決方案，不一定是最好的技術、最貴的技術。”這段話非常精煉地概括了本次會議所要傳遞的精神，也就是通過不斷地探索和努力，我們要為病人找到最合適的個性化的解決方案，讓孕婦和胎兒獲得最好的治療結果。會議圍繞胎兒醫(yī)學，從環(huán)境影響、產(chǎn)前篩查、診斷技術、宮內(nèi)治療、基因治療等不同的層面和角度設立專題，由來自美國、加拿大、荷蘭、新加坡等海外知名胎兒醫(yī)學專家及國內(nèi)(含中國香港特別行政區(qū)和中國臺灣地區(qū))學者組成講師團，既提綱挈領，又細致入微地闡述胎兒醫(yī)學領域的診療思路和研究進展。

我們以會議鋪設的各大專題為脈絡，詳盡地展現(xiàn)整個胎兒醫(yī)學大會的“豐餐盛宴”，讓大家切身感受到本屆胎兒醫(yī)學大會的盛況。

●專題一：胎兒非整倍體的產(chǎn)前篩查與診斷策略

無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(NIPT)，是主要通過采集孕婦的外周血，提取血漿中的游離DNA，通過高通量測序和生物信息學分析，來計算胎兒患染色體異常概率的一項技術。目前隨著NIPT在全球范圍內(nèi)各類人群臨床數(shù)據(jù)的不斷積累和臨床實踐范圍的拓展，其針對目標疾病的特異性和敏感性獲得了高度的認同。在胎兒染色體疾病中，大部分專家已將NIPT定位為近似于診斷的產(chǎn)前篩查方法，可以精確出具21、18、13染色體數(shù)目異常的報告，能給予臨床的產(chǎn)前診斷和咨詢很好的借鑒。隨著我國出生缺陷防治工作的日益嚴峻，同時為了降低唐氏篩查可能造成的漏診，在2015年年初國家衛(wèi)生計生委出臺的NIPT試行指南中也強調(diào)了血清學篩查臨界風險值者建議接受NIPT檢測，這可以說是從管理層面釋放出的信號，或將進一步推進NIPT技術在普通妊娠人群中的應用。

染色體微缺失/微重復(CNV)的無創(chuàng)產(chǎn)前檢測是NIPT最新的研究熱點，美國產(chǎn)前診斷國際聯(lián)盟(ISPD)給出了積極的建議，明確指出NIPT可以針對有詳細研究結果的染色體微缺失/微重復綜合征進行檢測。CNV是傳統(tǒng)核型分析難以發(fā)現(xiàn)的微小染色體畸變所引起的遺傳疾病，這類疾病常常伴隨復雜的臨床表型，預后較差。高通量測序技術可以通過加深測序深度、改進生物信息學的分析方法等手段，將NIPT應用于胎兒染色體CNV檢測，對于類似22q11微缺失綜合征、貓叫綜合征等重大出生缺陷疾病的防治會起到積極的作用。

ISPD最新指南還首次提出NIPT可拓展至雙胎的檢測，在假陽性和假陰性的問題上也給予了詳細的闡述，明確胚胎胎盤不一致、胎兒自身為嵌合體、母體本身攜帶微缺失/微重復、雙胎之一胎死宮內(nèi)等可能是導致檢測結果與實際不符的原因。指出了實驗室檢測結果只是一方面的考慮，必須結合整個產(chǎn)檢過程的多方面檢查結果，經(jīng)過專業(yè)的臨床咨詢方可做出最終的判斷。

●專題二：產(chǎn)前血清學篩查與超聲篩查及診斷

在信息資訊發(fā)達，醫(yī)學知識普及的今天，產(chǎn)前血清學篩查，俗稱唐氏篩查的概念已經(jīng)非常深入人心。通過孕婦的年齡，結合血清生化指標和(或)超聲的檢查指標可以獲得胎兒非整倍體異常的風險值，通過定義臨界值，來評估胎兒染色體異常的風險，篩查出高危人群，進行進一步的NIPT或羊水核型分析來明確診斷。

除了在非整倍體疾病方面的應用，產(chǎn)前血清學篩查還有什么臨床價值呢？在這一專題中，楊慧霞教授提出了早孕期糖尿病篩查和預防的思路，指出妊娠合并糖尿病的治療與管理需貫穿孕前、孕期及產(chǎn)后，“孕前詳計劃、孕期嚴達標、產(chǎn)后重隨訪”，在互聯(lián)網(wǎng)+時代需要建立更大規(guī)模的預防與篩查體系。Liona Poon教授為大家?guī)砹嗽缭衅谧影B前期的篩查與預防，在阿司匹林對于高危子癇前期的預防、用藥時機及療效評估等方面分享了自己的經(jīng)驗，另外提出了標準的宮頸測量及宮頸過短預防早產(chǎn)的方法，其實用性的經(jīng)驗獲得了廣大學員的好評。

超聲在胎兒醫(yī)學領域的應用價值是與會專家們一致認可的，在早唐篩查中加入NT和鼻骨的指標，可以顯著提高早唐的診斷敏感性，超聲可以較好辨別如心室強光點、腦室增寬、頸項軟組織增厚及腸管強回聲等軟指標，通過似然比的校正，可以在血清學篩查的基礎上，評估出更為準確的染色體異常風險率，對于胎兒非整倍體疾病的篩查有重要的意義，同時超聲對于CNV和單基因疾病出現(xiàn)的復雜的胎兒表型有很好的篩查作用，有利于疾病的分析、診斷和咨詢，這是中國臺灣地區(qū)長庚紀念醫(yī)院鄭博仁教授的精彩演講所傳遞的內(nèi)容。李勝利教授對于早孕期先天性半月瓣缺如的超聲診斷，為早孕期胎心結構異常的篩查帶來新的思路，結合多普勒超聲、胎兒心內(nèi)和(或)心外的畸形，為某些綜合征的產(chǎn)前篩查提供了診斷依據(jù)。梁德楊教授關于胎兒心臟異常與遺傳綜合征的分享，包括了先心病的基因檢測方法、各種常見遺傳綜合征伴有的心臟結構異常、染色體CNV與先心病的相關性、單基因病變引起的先心病等方面，對于心臟結構異常、心外超聲異常表現(xiàn)與綜合征、CNV、單基因疾病做了關聯(lián)，深入地講解了超聲篩查心臟畸形的重要意義，給予參會學員很好的啟發(fā)。

●專題三：環(huán)境、藥物、放射線對胎兒的影響

胎兒從卵子受精開始，就進入了生命的年輪，經(jīng)過十個月的發(fā)育到最終出生，會經(jīng)過環(huán)境、孕婦的飲食、胚胎自身因素等多方面的機制作用。但可以看到的是，我國出生缺陷的發(fā)生率約為4%～5%，每年至少有80萬～100萬有缺陷的新生兒出生，而先心病的發(fā)生率大約為出生缺陷的7%～8%，每年出生的先心病患兒大約為15萬。由此可見，在“優(yōu)生優(yōu)育，提高人口素質”的重任中，產(chǎn)前診斷占據(jù)了非常重要的位置。

我們了解我國出生缺陷的嚴峻現(xiàn)狀，就需要進一步研究卵子受精之后受環(huán)境、藥物及放射線等諸多外界因素影響的胚胎到底出現(xiàn)了什么樣的變化？中國出生缺陷監(jiān)測中心朱軍教授結合多個典型的病例對多種致畸的環(huán)境因素進行了分析，指出美國FDA妊娠用藥分類的局限性，提示臨床醫(yī)生必須更多關注環(huán)境因素對胎兒的毒害作用。復旦大學馬端教授與在場的學者一起探討了藥物與出生缺陷的關系，分析藥物作用過程，妊娠期藥動學特點，指出用藥必須有明確的指征和適應證，尤其妊娠前3個月是胚胎發(fā)育成型的過程，減少用藥，將藥物的影響盡量將至最低。在妊娠期的咨詢中，有用藥史的孕婦需要了解所用藥物的劑量、用藥時間，從而合理評估胎兒的發(fā)育情況，加強產(chǎn)前檢測和遺傳咨詢。

●專題四：新一代遺傳學檢測技術在產(chǎn)前診斷的應用

人類基因組由23對染色體組成，其中包括22對常染色體、1對性染色體，微觀而言，有約30億個DNA堿基對，以氫鍵相結合的兩個含氮堿基排列成序列而構成。這些具有遺傳效應的DNA分子片段，不僅可以通過復制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以轉錄翻譯成RNA或蛋白質。

隨著人類基因組逐漸被破譯，繪制而成的生命畫卷也將被逐漸展開，如果將整個基因組比作奏響生命樂章的樂譜，23對染色體構成了這個樂譜的框架，當樂譜出現(xiàn)頁碼的錯誤，即染色體數(shù)目的異常，染色體核型分析是最常用的檢測方法；當出現(xiàn)章節(jié)的錯誤，即染色體的微缺失/微重復，染色體微陣列分析(CMA)是常用的檢測方法；當出現(xiàn)錯字、缺字、多字時，即單基因疾病，全基因組測序/外顯子測序是付之于臨床實踐的方法。以后隨著遺傳學檢測技術的發(fā)展，當字的筆畫出現(xiàn)錯誤，即核苷酸層面出現(xiàn)問題時，新的更精細的檢測方法可以獲得準確的診斷結果，是可以期待的未來發(fā)展方向。

泛在模式是指圖書館依托于網(wǎng)絡技術、新媒體技術，將特色資源通過移動圖書館、微博、微信、QQ等媒介推送給用戶，為用戶提供無處不在、個體化、差異化服務。如圖書館可以通過建立QQ群、微信群等，將擁有特定特色資源使用需求的用戶集中起來，為他們提供館藏特色資源介紹，特色資源使用指南，特色資源更新通知，校外相近特色資源拓展推介等，鼓勵用戶圍繞特定特色資源主題進行交流研討，一方面加深用戶對特色資源的認識和理解，另一方面也為圖書館進一步完善、更新特色資源的內(nèi)容、架構、服務平臺提供方向和依據(jù)。

CMA包括比較基因組雜交微陣列(array CGH)和單核苷酸多態(tài)微陣列(SNP array)，可以在全基因組范圍內(nèi)高分辨檢測染色體的微缺失和微重復，與傳統(tǒng)染色體核型分析和熒光原位雜交(FISH)檢測相比，具有高通量、高分辨率和高自動化檢測的優(yōu)勢，已經(jīng)作為一種新的遺傳學檢測技術應用于產(chǎn)前診斷?？截悢?shù)變異(CNVs)是一類新的遺傳變異，其導致的基因組失衡，是先天性畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙的主要遺傳病因，可分為致病的、臨床意義不明的(vous)和良性的CNVs，vous再細分為可能致病、可能良性及臨床意義不明。CNVs正是通過CMA進行檢測的，但CMA也存在一些局限性，如無法檢查染色體平衡易位和倒位，無法檢測低水平的嵌合體，DNA的點突變和堿基的插入或缺失以及DNA甲基化遺傳。另外VUS結果一直是CMA檢測中爭論的焦點，排除家族性良性突變并給予合理的遺傳咨詢是非常必要的。美國貝勒醫(yī)學院張秀慧教授就圍繞VUS展開演講，對相關指南進行了解讀，并結合多個案例闡述了臨床意義不明的變異以及芯片和核型結果不一致的處理。香港中文大學婦產(chǎn)科蔡光偉教授列舉了唇腭裂的例子來說明CMA的作用，在其研究中，唇腭裂為綜合征中的表現(xiàn)是單純唇腭裂的3倍，與核型相比，CMA可以提高診斷率，尤其對綜合征的診斷率有顯著的提高。

下一代測序技術(NGS)的引入極大促進了表觀遺傳學的研究，以NGS為基礎的測序和研究方法能夠更加全面地深入了解各種表觀遺傳標志在機體內(nèi)的廣泛分布，以及如何在外界因素的影響下發(fā)生相應的動態(tài)變化。中南大學湘雅醫(yī)院鄔玲仟教授對NGS在嚴重遺傳病產(chǎn)前篩查和診斷中的應用做了精彩的演講。還指出單基因病產(chǎn)前診斷的原則，應建立在先證者分子診斷明確的基礎上，根據(jù)先證者基因突變類型選擇合適的方法。并通過肝豆狀核變性舉例說明NGS檢查的意義。

近年來，國內(nèi)外開展了大量的全基因組關聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)并鑒定了很多與復雜疾病/性狀相關聯(lián)的遺傳變異，為復雜疾病發(fā)病機制的研究提供了重要的線索。全基因組外顯子測序技術是其中的領頭軍，通過利用序列捕獲技術將全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進行高通量測序的分析方法，能發(fā)現(xiàn)外顯子區(qū)絕大部分疾病相關變異以及僅需要對約1%的基因組進行測序，使其成為鑒別遺傳性疾病致病基因的有效方法之一。美國貝勒醫(yī)學院Igna Van Den Veyver教授就全外顯子測序技術在產(chǎn)前診斷中的相關問題做了精彩的講座，說明了該測序技術在產(chǎn)前診斷中的意義。同時也指出了面臨的困難和挑戰(zhàn)，例如測序時間較長，技術難度大，對于檢測結果的判讀還需要大量的臨床及基礎研究加以證實。同樣的見解來自于廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廖燦教授，外顯子組測序(WES)有其優(yōu)勢，能對一些復雜的遺傳性疾病進行解析，為產(chǎn)前咨詢提供有力依據(jù)，但其技術水平還有待提高和更多的臨床經(jīng)驗積累。

隨著研究的深入和遺傳測序技術的發(fā)展，一些新的基因診斷Panel也在臨床實踐中應運而生。美國貝勒醫(yī)學院范玉新教授從遺傳學角度講述了人類基因工程的發(fā)展史，闡明了心臟病基因篩查的臨床價值，通過研究表明先心病基因Panel在生殖醫(yī)學中應用的重要意義。

●專題五：胎兒宮內(nèi)治療的臨床實踐

隨著影像學技術和分子生物學技術的進展，越來越多的胎兒疾病在產(chǎn)前即可被篩查和診斷出來，由此帶來的胎兒宮內(nèi)手術的發(fā)展，使一部分胎兒疾病在出生前就得到干預和治療，可以顯著提高新生兒搶救的成功率，降低圍產(chǎn)兒的發(fā)病率和死亡率。

胎兒宮內(nèi)治療的手段可分為藥物治療、胎兒手術治療及基因治療等。其中胎兒手術可分為開放性和微創(chuàng)性(包括胎兒鏡、引流術、宮內(nèi)輸血術等)兩大類。目前較為廣泛的應用分類主要依據(jù)治療作用的部位進行分類的，有作用于胎兒附屬物(胎盤、胎膜及臍帶)及作用于胎兒的治療，包括雙胎輸血綜合征(TTTS)的胎兒鏡下激光電凝術、羊膜帶綜合征的胎兒松解粘連術、胎盤絨毛膜血管瘤的宮內(nèi)輸血術、先天性膈疝的胎兒鏡下支氣管堵塞術、胎兒胸腔占位病變切除、開放性神經(jīng)管缺陷手術修補、心律失常胎兒的藥物復律等等。

來自加拿大多倫多西奈山醫(yī)院Greg Ryan教授針對Rh溶血、TTTS和阻塞氣道的一些疾病如頸部巨大腫物等的胎兒宮內(nèi)治療介紹了一些經(jīng)驗，在選擇手術的時機、產(chǎn)時手術的指征、療效的評估及出生后的積極處理等諸方面分享了心得體會，并對胎兒胸腔病變的處理著重進行了精彩的演講，胎兒胸腔積液處理方法的選擇依據(jù)積液的量、發(fā)生的部位及是否伴有水腫以及其他結構異常等，還對胎兒胸腔占位、隔離肺、先天性膈疝的宮內(nèi)治療方法提出了見解和總結，讓人受益匪淺。在有創(chuàng)胎兒宮內(nèi)治療的遠期不良預后方面，與會的同道都存在很多的疑慮，荷蘭胎兒治療中心Dick Opekes教授介紹了胎兒宮內(nèi)治療后可能出現(xiàn)的遠期不良預后，以及導致不良結局的原因，詳細分析了胎兒宮內(nèi)輸血、TTTS激光治療、選擇性減胎等手術治療后的詳細數(shù)據(jù)，研究表明對于大多數(shù)經(jīng)外科治療存活胎兒的結局是令人滿意的，但早產(chǎn)是比較常見的不良預后之一，對于早產(chǎn)的預防有重大意義。華西第二醫(yī)院兒童心臟中心華益民教授指出，胎兒心律失常完整診斷應包括胎兒心臟節(jié)律、心臟結構、心臟功能三維評估，最佳診斷時間為孕12～22周，華教授對胎兒心律失常的預后及處理進行了詳細分析，并介紹了華西第二醫(yī)院目前的研究現(xiàn)狀，給在座的學員很大的啟發(fā)，對于胎兒心律失常診療的臨床實踐有很大的推動作用。

●專題六：胎兒干細胞及基因治療

胎兒宮內(nèi)基因治療是指將正?；驅氚屑毎孢z傳缺陷的基因，或關閉、抑制異常表達的基因，達到預防和治療遺傳性疾病的目的。可以實現(xiàn)基因治療的載體要求有較高的自主復制能力、轉染率，有容易被識別和篩選的標志物及對母體和胎兒而無毒性。目前應用較為普遍的載體包括逆轉錄病毒載體、慢病毒載體、腺病毒載體、質粒和質粒-脂質體復合物等。干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞，其在宮內(nèi)治療的優(yōu)勢表現(xiàn)在具有增值和分化潛能，胎兒的免疫系統(tǒng)對異物存在不同程度的耐受性，可以逃避免疫排斥，為干細胞的植入提供了有利條件。近年來，基因技術的發(fā)展以及成體干細胞可塑性和組織工程技術研究的不斷深入，大大拓展了干細胞的臨床應用范圍，為宮內(nèi)及圍產(chǎn)期治療珠蛋白生成障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病的治療提供了一種新的思路。

新加坡國立大學Mahesh Choolani教授對胎兒干細胞及基因治療進行了精彩的概述，講述了胎兒宮內(nèi)基因治療的現(xiàn)狀和前景及動物學模型的建立。以成骨不全癥的分型治療為例介紹了胎兒干細胞移植的研究成果，尤其指出了宮內(nèi)造血干細胞移植(IUHCT)和宮內(nèi)基因治療(IUGT)對一些在胎兒期或出生后早期已造成不可逆損害的單基因遺傳病具有很好的應用前景。中國臺灣地區(qū)林口長庚醫(yī)院的蕭勝文教授通過小鼠的實驗，使用人類羊水干細胞進行宮內(nèi)治療先天性脊肌萎縮癥的研究，其結果表明治療效果與脊肌萎縮癥的類型有關，宮內(nèi)干細胞移植對脊肌萎縮癥III型小鼠有明顯的證據(jù)可以改善小鼠的運動功能，為先天性脊肌萎縮癥的宮內(nèi)治療開拓了新的方向。

●專題七：胎兒醫(yī)學病例討論

本屆胎兒醫(yī)學大會的病例討論環(huán)節(jié)，篩選出了從產(chǎn)前診斷、咨詢處理到宮內(nèi)治療一體化的多個病例，通過病史資料、影像學診斷、遺傳學檢測的多個角度對病例加以詳盡的分析，突出重點，規(guī)避診療的風險，強化臨床實踐的重要性，為孕婦和胎兒提供更合理有效的解決方案。

病例1來自于美國耶魯大學羅國陽教授的Rh母胎血型不合的處理流程；病例2來自于中國香港特別行政區(qū)的劉子建教授，通過21-三體篩查為例，解析了產(chǎn)前篩查及診斷策略的選擇依據(jù)及咨詢和處理，強調(diào)了在高風險人群中唐氏篩查的重要性；病例3來自重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院漆洪波教授，介紹了胎兒生長受限(FGR)的檢查及監(jiān)測方法的選擇，并針對Doppler血流監(jiān)測在診斷FGR中的應用展開了詳細的討論；病例4來自于中國香港特別行政區(qū)的劉子建教授，就胎兒胼胝體發(fā)育不全的評估和預后提出了見解，結合劉教授的病例，上海市第一婦嬰保健院孫路明教授講解了胎兒醫(yī)學框架上構建的胎兒出生缺陷的新型管理和診治模式。

同時，大會中推出了形式新穎的主題辯論環(huán)節(jié)，設置了“NIPT時代，血清學篩查作為非整倍體異常篩查是否有存在必要”，“NIPT時代，是否還需要做超聲的遺傳標志物檢查”，“NIPT發(fā)現(xiàn)臨床意義不明的變異如何咨詢”，“孕28周后的入侵性產(chǎn)前診斷，選擇臍穿or羊穿”四個辯題，8位業(yè)內(nèi)青年才俊分別以正方和反方的立場各抒己見，有理有據(jù)，觀點鮮明，在場學員投票助威，最終權威專家組成的導師團進行點評，讓與會的同道在辯論的強烈沖擊下，就這些業(yè)內(nèi)存在爭議的問題有了很多的深思。

按照慣例，每屆大會都設置交流發(fā)言的環(huán)節(jié)，來自全國各地的多名年青學員，就目前胎兒醫(yī)學領域的熱點和難點話題，包括選擇性宮內(nèi)生長受限的妊娠結局、羊穿基因芯片與臍穿核型的對照分析、胎兒肺發(fā)育性疾病的評估和管理、遺傳性耳聾家系的產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢、心臟橫紋肌瘤的預后及診療模式、先天性膈疝的基因篩選、CMA在NT增厚胎兒產(chǎn)前診斷中的應用、MALBAC技術在脊髓性肌萎縮癥胚胎遺傳學診斷前期的研究、雙胎非整倍體的無創(chuàng)性產(chǎn)前篩查等多個方面，結合病例分析，通過對照、序貫等科學的研究方法，體現(xiàn)診療思路，發(fā)表獨特見解，向與會的專家展示了國內(nèi)胎兒醫(yī)學領域年青醫(yī)生們的朝氣蓬勃，激情與沖勁，科學與理性，為胎兒醫(yī)學事業(yè)的發(fā)展注入新鮮的血液。

本屆胎兒醫(yī)學大會吸引了來自全國各地800多位學員參與，近20家商業(yè)伙伴積極參展，已發(fā)展成為一年一度的胎兒醫(yī)學界的盛會，搭建了業(yè)內(nèi)同道溝通和交流的平臺，為胎兒醫(yī)學的從業(yè)人員擴展了思路，開闊了視野。如此熱烈隆重的會議，凝聚了上海市第一婦嬰保健院領導團隊的鼎力支持，胎兒醫(yī)學部孫路明主任和各位同仁的辛勤努力。匆匆的相聚，必會有別離，但通過這次會議，大家已經(jīng)在胎兒醫(yī)學這個浩瀚的海洋里采擷到了由新技術、新觀點凝結成的浪花，正是有這些知識傍身，大家才能更自信從容地踏上胎兒醫(yī)學的臨床崗位，為我國的母胎醫(yī)學事業(yè)的發(fā)展貢獻出自己的力量。