AleixoMuise 教授ThomasWalters 教授MichealRosen 教授龔四堂 教授黃 瑛 教授

?

·專家對談錄·

兒童炎癥性腸病的熱點(diǎn)問題

AleixoMuise 教授ThomasWalters 教授MichealRosen 教授龔四堂 教授黃 瑛 教授

兒童炎癥性腸病的熱點(diǎn)問題

龔四堂教授復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒童炎癥性腸病(IBD)診治研究基地主辦的“2016兒童炎癥性腸病國際高峰論壇”于6月12～13日在上海召開。值此非常榮幸地接受《中國循證兒科雜志》編輯部的邀請，與加拿大SickKids兒童醫(yī)院Aleixo Muise教授、Thomas Walters教授、美國辛辛那提兒童醫(yī)院Micheal Rosen教授和本次高峰論壇的主席黃瑛教授一起討論兒童IBD相關(guān)熱點(diǎn)問題。

加拿大已在全國境內(nèi)開展了兒童IBD隊(duì)列研究，中國兒科也希望在全國范圍內(nèi)建立兒童IBD網(wǎng)絡(luò)，Walters教授能否介紹一下加拿大的經(jīng)驗(yàn)與體會。

Walters教授加拿大兒童IBD受到諸多關(guān)注，目前已募集5 000多萬美元，用于鼓勵兒童IBD的研究，探索可能的治愈方法。加拿大SickKids兒童醫(yī)院獲得了500萬美元的經(jīng)費(fèi)，借此建立了加拿大兒童IBD(PRO-KIIDS)網(wǎng)絡(luò)，目前共有48家中心參與。PRO-KIIDS協(xié)調(diào)中心有3位工作人員，我承擔(dān)協(xié)調(diào)工作，1位全國項(xiàng)目經(jīng)理，1位研究助理負(fù)責(zé)處理數(shù)據(jù)。由于加拿大全國境內(nèi)并無統(tǒng)一的電子病歷系統(tǒng)，故所有IBD患兒的病歷資料均需要手工輸入，工作極其繁重。15年來，我一直致力于IT系統(tǒng)開發(fā)，希望能夠?yàn)榕R床醫(yī)生建立一套服務(wù)于臨床的電子系統(tǒng)，將有用信息反饋給醫(yī)生，由此吸引各地醫(yī)生加入到PRO-KIIDS網(wǎng)絡(luò)。除資金、技術(shù)支持外，來自不同中心醫(yī)生間的協(xié)作對于PRO-KIIDS網(wǎng)絡(luò)建設(shè)亦十分關(guān)鍵。

有幸與龔教授交流，得悉中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會消化學(xué)組各成員單位間關(guān)系緊密、溝通順暢，可在此基礎(chǔ)上開展IBD多中心協(xié)作。建立IBD網(wǎng)絡(luò)的首要任務(wù)是收集IBD患兒的所有信息，并實(shí)現(xiàn)資源共享。初期可從一個較小的項(xiàng)目著手，并不斷發(fā)展壯大，吸引更多有意愿的機(jī)構(gòu)加入研究，以期解決更多復(fù)雜問題。或許中國可以從沙利度胺治療兒童IBD入手開展多中心研究。

Rosen教授 我也從PRO-KIIDS網(wǎng)絡(luò)的RISK(兒童狹窄或瘺管型IBD危險(xiǎn)因素)隊(duì)列研究中獲益頗多，目前我參與的多項(xiàng)研究都是基于RISK隊(duì)列開展的。多中心隊(duì)列可惠及IBD不同方向的研究，如，發(fā)病機(jī)制等的基礎(chǔ)研究、RCT等臨床研究。

Walters教授同時，不應(yīng)局限于解決眼前的問題，應(yīng)有全局觀及前瞻性，希望解決更多更復(fù)雜的問題。在北美地區(qū)，建立了基于PRO-KIIDS網(wǎng)絡(luò)的RISK隊(duì)列研究，以期獲得有意義的結(jié)果，能運(yùn)用于臨床實(shí)踐。大型的隊(duì)列研究中包含大量數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)從中提取所需部分，以回答亟待解決的問題。首先要確定研究問題，明確研究目的，選取恰當(dāng)?shù)姆椒?，然后可有的放矢地進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析與處理。

龔四堂教授 Muise教授在本次論壇對極早發(fā)型IBD(VEO-IBD)定義及IBD分類的報(bào)告引起了很大的關(guān)注，能否再進(jìn)一步詳細(xì)地介紹。

Muise教授兒童IBD的定義近年來得到不斷充實(shí)與更新，IBD蒙特利爾分型中將診斷IBD時年齡<17歲定義為兒童IBD；IBD蒙特利爾分型巴黎修訂版中進(jìn)一步將其細(xì)分為A1a組(年齡<10歲)和A1b組(年齡為～17歲)；我們進(jìn)一步提出了VEO-IBD，其定義為IBD診斷時年齡<6歲，其占兒童IBD的4%～10%，這一群體疾病表型與晚發(fā)型IBD有著顯著區(qū)別，常表現(xiàn)為全結(jié)腸病變，多由單基因突變致病，且多需外科手術(shù)干預(yù)，往往傳統(tǒng)藥物治療效果均不佳；其中IL-10軸基因缺陷患兒可通過骨髓移植達(dá)到治愈。VEO-IBD群體中涵蓋新生兒、嬰兒、幼兒和學(xué)齡前兒童。其中嬰兒期起病多為全結(jié)腸炎伴有免疫缺陷、臨床癥狀嚴(yán)重和免疫抑制劑治療無效，病死率較高；同時也必須關(guān)注到新生兒期起病的IBD患兒。

VEO-IBD確切的年齡界定并不是關(guān)鍵，認(rèn)識到這是一種與晚發(fā)型IBD不同致病因素、臨床表現(xiàn)更重、有效治療手段不同的疾病更為重要。

總體而言，目前兒童IBD發(fā)病年齡出現(xiàn)逐年降低趨勢，5年前，低齡發(fā)病患兒很少，如今VEO-IBD發(fā)病率逐年上升。因此，需要進(jìn)一步優(yōu)化VEO-IBD定義。

黃瑛教授是的，具體的年齡劃分界限并不一定那么重要，重要的是在臨床實(shí)踐中必須認(rèn)識到，VEO-IBD與晚發(fā)型IBD的發(fā)病機(jī)制、臨床表型和治療策略都是不同的。某些單基因突變引起的IBD，是可以通過移植治愈的。2015年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院在國內(nèi)率先開展IL-10R基因缺陷IBD患兒的臍血干細(xì)胞移植治療，并取得了較好的療效。

Walters教授歐洲兒童胃腸、肝病和營養(yǎng)學(xué)(ESPGHAN)發(fā)表的兒童及青少年IBD波爾圖診斷標(biāo)準(zhǔn)(修訂版)中，將兒童IBD分為克羅恩病(CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和未分類IBD(IBD-U)。IBD-U為新引入的類型，替代了舊版中不確定結(jié)腸炎(IC)的分型。IBD-U患者有確切的IBD表現(xiàn)，腸道炎癥局限于結(jié)腸，經(jīng)全面檢查仍不能區(qū)分CD或是UC。對于結(jié)腸炎伴有不典型表現(xiàn)者，若表現(xiàn)為結(jié)腸炎伴鵝卵石樣改變、跳躍性病變和肛周病變，則考慮CD診斷；結(jié)腸炎伴有UC中罕見的表現(xiàn)，如內(nèi)鏡及病理示未累及直腸、病理示透壁性炎癥，排除其他原因所致的食管、胃、十二指腸潰瘍，需考慮IBD-U診斷。若結(jié)腸炎出現(xiàn)UC中較為少見的一些表現(xiàn)，如結(jié)腸或上消化道阿弗他潰瘍、其他原因無法解釋的胃或十二指腸慢性炎癥，同樣需考慮IBD-U診斷。這有助于理解疾病可能處于中間地帶，從而避免不恰當(dāng)?shù)脑\斷影響治療。兒童IBD正確診斷對于治療用藥的選擇十分重要，UC對于甲氨蝶呤效果不佳，若將UC錯誤診斷為CD而予甲氨喋呤，則治療可能無效；美沙拉嗪對于UC有效，但維持CD臨床緩解時效果不佳。將UC診斷為結(jié)腸型CD，則可能錯失使用美沙拉嗪達(dá)到臨床緩解的良機(jī)。對于納入RISK隊(duì)列中診斷為IBD-U的患者，期望醫(yī)生做出具有傾向性的診斷，傾向于CD亦或UC?？傊?，對IBD進(jìn)行分型，旨在通過正確診斷選取最適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴?/p>

Rosen教授 CD是一類臨床表現(xiàn)相似，但發(fā)病分子機(jī)制不同的疾病。UC細(xì)胞分子基因表達(dá)水平與結(jié)腸型CD更相近，與小腸型CD不同。隨著基因測序等技術(shù)的發(fā)展，今后可以從分子水平對IBD進(jìn)行亞型分類。

Muise教授將IBD單純的分為CD、UC、IBD-U可能并不全面，從基因、生物標(biāo)志物和血清學(xué)指標(biāo)上進(jìn)行區(qū)分，可能更有助于診治。同意Rosen教授的觀點(diǎn)，可從細(xì)胞因子水平對于IBD進(jìn)行區(qū)分，優(yōu)化各亞型患者的治療手段，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目標(biāo)。IBD可能是一個疾病譜，不同亞型之間存在重疊。此外，年幼兒診斷為IBD-U更為常見，隨著年齡的增長，該群體患兒是否會演變?yōu)镃D尚不明確。

中國IBD患兒以CD為主，具體受累的部位以何處居多？

龔四堂教授中國CD患兒中回結(jié)腸型最多見，占70%以上。而VEO-IBD患兒多累及結(jié)腸。

IL-13與IL-33在IBD發(fā)病中起到重要的作用。而IL-17與另1種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)。Rosen教授如何評價IL-17在IBD發(fā)病機(jī)制中所起到的作用？

Rosen教授 大量動物模型以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-17在IBD發(fā)病中起十分重要的作用，但在成人患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)并未顯示IL-17抑制劑具有治療作用；相反，試驗(yàn)組IBD患者臨床癥狀加重。IL-17在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中所起到的作用雖已被證實(shí)，但不能簡單類推到IBD，關(guān)節(jié)炎與上皮屏障功能無關(guān)，而IBD不僅涉及免疫反應(yīng)，還與腸道上皮屏障功能受損相關(guān)；同時，關(guān)節(jié)腔處于無菌狀態(tài)，而腸道受腸道菌群的影響。IL-17在IBD發(fā)病機(jī)制中所起到的作用有待進(jìn)一步研究，若能洞悉細(xì)胞因子的致病機(jī)制，那么可以開發(fā)針對性的小分子藥物，用于IBD的治療。

黃瑛教授隨著基因檢測技術(shù)平臺的不斷發(fā)展，全外顯子測序(WES)在臨床應(yīng)用越來越多，但受限于其高昂的價格，仍無法作為常規(guī)檢測項(xiàng)目來開展，Muise教授如何篩選WES檢測的人群？

Muise教授建議<2歲IBD患兒行家系WES來明確可能的致病因素，因?yàn)榇祟惢純褐袉位蛉毕莸谋壤浅８撸瑐鹘y(tǒng)的抗TNF-α抗體對其通常無效。在加拿大多倫多兒童醫(yī)院成立的國際早發(fā)型兒童IBD發(fā)病群體研究(NEOPICS)組織，已對來自32個國家125家醫(yī)院的1 200例<18歲IBD患兒進(jìn)行基因測序，在過去1.5年內(nèi)共檢測535例IBD患兒， 26例得以明確診斷，共發(fā)現(xiàn)了8個新的致病基因，如TTC7A、TRIM22、SLC9A3等。

目前VEO-IBD的常規(guī)診療流程是，首先篩選是否存在已知的50個VEO-IBD致病相關(guān)基因，通過臨床檢測確認(rèn)后采取相應(yīng)的治療方法，如骨髓移植等；若未發(fā)現(xiàn)已知的致病基因，行家系WES檢測來尋找未知的IBD相關(guān)致病基因，研究其下游關(guān)鍵的信號通路，分析確認(rèn)該基因突變位點(diǎn)功能，后期利用體外試驗(yàn)和藥物篩選方法以期尋找新的治療靶點(diǎn)。NEOPICS成立的主要目的就是希望借此平臺來開展精準(zhǔn)治療，根據(jù)基因缺陷進(jìn)行個體化治療。展望未來的10年后，可以縮短基因測序所需時間，并且在年長患兒中開展致病基因的識別，以期造福更多的IBD患兒。

龔四堂教授在國外沙利度胺不是治療IBD的常規(guī)藥物，在中國一些中心將其作為IBD二線藥物使用。想了解一下各位對沙利度胺的看法？

Rosen教授 在美國醫(yī)生開具沙利度胺處方需要獲特別批準(zhǔn)。受到沙利度胺可致嚴(yán)重出生缺陷不良反應(yīng)所累，臨床使用受到較大限制。美國辛辛那提兒童醫(yī)院并未將沙利度胺應(yīng)用于IBD的臨床治療。

Walters教授加拿大對于沙利度胺并無限制，但其嚴(yán)重致畸性阻礙了臨床應(yīng)用，還必須關(guān)注其外周神經(jīng)病變等不良反應(yīng)。隨著抗TNF-α抗體的廣泛應(yīng)用，北美兒童IBD中免疫抑制劑(如環(huán)孢素)的使用率直線下降。若抗TNF-α抗體藥物未應(yīng)用于臨床治療，沙利度胺會受到一定的重視。隨著其他小分子藥物的研發(fā)，北美IBD患兒使用沙利度胺的可能性較小。但全球范圍內(nèi)，的確有使用沙利度胺成功治療IBD的病例報(bào)道。本次論壇交流中也看到中國一些中心已成功將沙利度胺應(yīng)用于兒童IBD治療，并取得較理想的療效。

Muise教授尤其針對VEO-IBD，使用英夫利昔單抗可控制初期炎癥反應(yīng)，但無法取得臨床緩解。故可考慮將沙利度胺用于免疫抑制劑前過渡階段。必須認(rèn)識到，新藥研發(fā)需等待數(shù)年后方可用于兒童的臨床治療，在等待的過程中，需優(yōu)化現(xiàn)有治療手段，以取得更好的療效。

黃瑛教授在2006年11月至2013年8月復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院對17例難治性CD患兒(8例激素治療無效、5例激素依賴、4例合并有結(jié)核分枝桿菌感染)嘗試用沙利度胺控制腸道炎癥反應(yīng)，治療初始平均年齡為11.8(1.7～20)歲，平均兒童CD活動指數(shù)(PCDAI)為(41.0±11.9)，14例在治療3個月后達(dá)到臨床緩解(PCDAI≤10)，15例(88.2%)在治療12個月后達(dá)臨床緩解。治療后ESR、CRP、PLT均下降，Hb則逐漸升高；平均體重增加(11.6±6.4)kg，12個月后91.7%(11/12)患兒成功停用激素。同時，已針對沙利度胺的作用機(jī)制開展初步研究，包括對TNF-α的抑制作用、維持腸道屏障功能和抗血管生成等。下一步工作，將針對其下游信號通路開展研究，以期明確具體的作用機(jī)制與靶點(diǎn)。

Walters教授根據(jù)中國的經(jīng)驗(yàn)，沙利度胺對于兒童IBD及傳統(tǒng)治療無效的VEO-IBD患兒均表現(xiàn)出較好的療效。因此，應(yīng)當(dāng)明確沙利度胺相關(guān)的作用機(jī)制，如是否調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)或參與上皮修復(fù)。

很希望了解中國IBD患兒英夫利昔單抗使用的現(xiàn)狀。在用藥過程中是否會進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整？

黃瑛教授對有疾病高風(fēng)險(xiǎn)的患兒，如結(jié)腸深潰瘍、病變廣泛、生長發(fā)育明顯遲緩(身高Z值>-2.5)、嚴(yán)重肛周病變、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、以狹窄/穿孔起病的IBD患兒，建議下臺階治療，早期應(yīng)用生物制劑以促進(jìn)黏膜愈合和改善臨床環(huán)境。依照現(xiàn)行國際指南的用藥劑量及用藥間隔進(jìn)行治療：誘導(dǎo)劑量 5 mg·kg-1，0-2-6周；維持緩解 5 mg·kg-1，每 8 周用藥1次。同時，監(jiān)測患兒血藥濃度，并據(jù)此調(diào)整藥物的劑量。

Walters教授 我們曾對北美的兒童消化科醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查，若患兒的血藥濃度過低，醫(yī)生首選增加劑量？還是縮短用藥的間隔時間？我想聽聽各位選擇。

黃瑛教授依據(jù)具體情況而定。在中國絕大多數(shù)省份的生物制劑都是自費(fèi)用藥。如果患兒體重是30 kg，按劑量計(jì)算每次用藥150 mg，會首先考慮增加藥物劑量，比如增至200 mg(每次6.67 mg·kg-1)；若無效會考慮縮短藥物使用間隔，每6周，甚至每4周用藥1次。

Rosen教授 在美國，注射藥物的費(fèi)用可能高于藥物本身，由此可能會影響增加藥物劑量或是縮短用藥間隔的選擇。目前尚無研究結(jié)果能夠比較2種治療策略的優(yōu)劣。

Walters教授就個人經(jīng)驗(yàn)而言，首先采取縮短藥物使用間隔的策略，這樣更有利于形成穩(wěn)定的血藥濃度。過去是無法獲取血藥濃度，僅憑臨床癥狀、生化指標(biāo)對用藥進(jìn)行調(diào)整，以期達(dá)到維持臨床緩解；現(xiàn)在可以監(jiān)測血藥濃度，并進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，但可能導(dǎo)致過度治療。加拿大醫(yī)療保險(xiǎn)、商業(yè)保險(xiǎn)與藥品公司共同承擔(dān)了IBD患者使用生物制劑的費(fèi)用，故從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮不會對用藥造成影響。目前，加拿大兒童IBD隊(duì)列正進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)，希望能夠比較2種治療策略的差別。

龔四堂教授非常高興與各位教授共同探討兒童IBD相關(guān)熱點(diǎn)問題，受益匪淺，希望能給中國兒科醫(yī)生一定的啟示，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐與研究。

(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院黃瑛教授、葉孜清醫(yī)生整理)

(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.002

Aleixo Muise，Thomas Walters加拿大SickKids兒童醫(yī)院胃腸肝病營養(yǎng)科；Micheal Rosen美國辛辛那提兒童醫(yī)院胃腸肝病營養(yǎng)科；龔四堂廣州市婦女兒童醫(yī)療中心；黃瑛復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科上海，201102

黃瑛，E-mail：yhuang815@163.com

2016-06-17修回日期：2016-06-22)