王　丹 ，李懷芳

(1.上海市第八人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200235，2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200065)

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達(dá)菲林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)VEGF，Ang-2和Tie-2水平的影響

王丹1，李懷芳2

(1.上海市第八人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200235，2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200065)

目的比較達(dá)菲林和米非司酮治療腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)的療效，及其對(duì)性激素，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，血管生成素(Ang)-2和血管生成素受體(Tie)-2水平的影響。方法選擇2011年1月至2015年6月在上海市第八人民醫(yī)院婦產(chǎn)科行腹腔鏡下治療并經(jīng)病理證實(shí)EMs的患者90例，按照術(shù)后予以不同藥物治療分為觀察組(予以達(dá)菲林治療)和對(duì)照組(予以米非司酮治療)，每組各45例。觀察兩組的療效，治療前后盆腔包塊大小、EHP-5評(píng)分、痛經(jīng)評(píng)分、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、VEGF、Ang-2和Tie-2水平的變化，及其治療后的不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組的總有效率為91.11%，明顯高于對(duì)照組的71.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.641，P<0.05)。治療前兩組的盆腔包塊大小、EHP-5評(píng)分、痛經(jīng)評(píng)分、E2、LH、FSH、VEGF、Ang-2和Tie-2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低，而觀察組較對(duì)照組降低更為明顯(t包塊大小=12.925，tEHP-5評(píng)分=12.842，t痛經(jīng)評(píng)分=23.722，tE2=9.986，tLH=6.660，tFSH=3.321，tVEGF=8.819，tAng-2=4.921和tTie-2=5.807，均P<0.01)。觀察組患者的痤瘡，胃腸道反應(yīng)，體重增加，圍絕經(jīng)期癥狀和潮熱發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(χ2值分別為4.381、4.270、4.602、32.805、4.641，均P<0.05)，兩組肝功能異常發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.113，P>0.05)。結(jié)論達(dá)菲林治療EMs腹腔鏡術(shù)后的療效顯著優(yōu)于米非司酮，其機(jī)理可能與降低機(jī)體的性激素水平和血管生成調(diào)節(jié)因子相關(guān)，但在不良反應(yīng)方面較米非司酮明顯。

子宮內(nèi)膜異位癥；手術(shù)治療；達(dá)菲林；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

[Key words]endometriosis (EMs); surgical treatment; diphereline; vascular endothelial growth factor (VEGF)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是婦科的常見病，并且近年來發(fā)病率具有升高的趨勢(shì)，患者常常具有腹痛和不孕等癥狀，嚴(yán)重影響婦女的健康和生活質(zhì)量。目前腹腔鏡下EMs手術(shù)治療已經(jīng)成為首選的治療方式和金標(biāo)準(zhǔn)[1]，然而該術(shù)式是減滅性，并非根治性的，加上大多數(shù)患者均要求保留卵巢甾體激素的分泌功能，因而殘存的EMs極易復(fù)發(fā)，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)19%，故藥物治療已成為術(shù)后治療的重要方式[2]。達(dá)菲林是人工合成的十肽促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物，與GnRH結(jié)構(gòu)十分類似，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，藥效高，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，可以抑制促性腺激素的分泌，從而達(dá)到治療EMs的目的[3]。內(nèi)膜血管生長(zhǎng)紊亂和血管過度生長(zhǎng)是EMs發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，血管發(fā)生發(fā)展過程中受到促血管生長(zhǎng)因子的調(diào)控，常見的有血管生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管生成素(Ang)及其受體如血管生成素受體(Tie)的調(diào)節(jié)。本組研究采用達(dá)菲林與米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)腹腔鏡術(shù)后的療效比較，觀察對(duì)VEGF，Ang-2和Tie-2水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2011年1月至2015年6月在上海市第八人民醫(yī)院婦產(chǎn)科行腹腔鏡下治療并經(jīng)病理證實(shí)EMs的患者90例。按照術(shù)后予以不同藥物治療分為觀察組和對(duì)照組，每組各45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：美國生育協(xié)會(huì)(AFS)分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ～Ⅳ期；均無高血壓，糖尿病和心臟病；術(shù)前3月內(nèi)未服激素類藥物；無心肝腎等重要臟器功能不全。排除：患者有急性慢性感染性疾病；惡性腫瘤；子宮肌瘤和子宮腺肌?。徊辉敢鈪⑴c本研究的患者。其中觀察組，平均年齡35.15±4.65(18～50)歲，病程2.87±0.46(1～5)年，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)25.64±5.18kg/m2，r-AFS分期Ⅲ期31例，Ⅳ期14例；對(duì)照組平均年齡35.34±5.17(18～50)歲，病程2.79±0.61(1～5)年，BMI為25.17±4.67kg/m2，r-AFS分期Ⅲ期33例，Ⅳ期12例。兩組在年齡、病程、BMI和r-AFS分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法

腹腔鏡下EMs術(shù)：兩組均行腹腔鏡下EMs治療，均行4孔法，行盆腔EMs病灶除去術(shù)，并對(duì)于不孕癥患者行輸卵管造影。觀察組予以在月經(jīng)來潮第一天注射達(dá)菲林，1支/次，每4周注射1次，持續(xù)6個(gè)月。對(duì)照組予以米非司酮12.5mg/d，每天1次，持續(xù)6個(gè)月。

1.2.2療效判定

顯效：癥狀體征完全消失，B超檢查盆腔腫塊完全消失，血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：癥狀和體征明顯緩解，B超未發(fā)現(xiàn)盆腔明顯包塊，血液指標(biāo)明顯改善；無效：癥狀和體征無改善甚至加重，B超發(fā)現(xiàn)盆腔可見包塊，血液指標(biāo)無明顯改善。

1.2.3 EHP-5評(píng)分和痛經(jīng)評(píng)分

EHP-5評(píng)分是對(duì)EMs患者生存質(zhì)量量表進(jìn)行簡(jiǎn)化形成的，其中主要包塊5個(gè)主要條目的問卷，主要包塊軀體疼痛，情感，角色，社會(huì)功能和自我印象5個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)分，每個(gè)領(lǐng)域0～100分，得出平均分，得分越高狀態(tài)也就越差。

痛經(jīng)評(píng)分：采用視覺模擬評(píng)分法對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，0分：疼痛徹底消失；1分：痛經(jīng)對(duì)患者的工作有一定的影響；痛經(jīng)導(dǎo)致患者臥床為2分；痛經(jīng)導(dǎo)致喪失工作能力為3分。評(píng)分越高，疼痛程度越高。

1.2.4血液標(biāo)本的抽取和指標(biāo)的檢測(cè)

入院第1天各組和治療后6月后抽取空腹血液2～3mL，以轉(zhuǎn)速為3 000轉(zhuǎn)/min，離心半徑為10cm，離心20min，分離血清，并保存于-70℃的冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定雌二醇(E2)，促黃體生成素(LH)，卵泡刺激素(FSH)，VEGF，Ang-2和Tie-2體采用Freedom Evolyzer 2150型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，操作按照試劑盒進(jìn)行操作。試劑盒均購自美國R&D公司。

1.2.5觀察指標(biāo)

觀察兩組的療效，治療前后盆腔包塊大小，EHP-5評(píng)分，痛經(jīng)評(píng)分，E2，LH，F(xiàn)SH，VEGF，Ang-2和Tie-2水平的變化，及其治療后的不良反應(yīng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組療效的比較

從表1可知觀察組的總有效率為91.11%，明顯高于對(duì)照組的71.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.641，P<0.05)。

表1兩組療效比較(n)Table 1 Comparison of therapeutic efficacy between two groups(n)

組別例數(shù)有效顯效無效總有效率(%)觀察組452021491.11對(duì)照組4517151371.11

2.2兩組治療前后盆腔包塊大小，EHP-5評(píng)分和痛經(jīng)評(píng)分的比較

從表2可知，治療前兩組的盆腔包塊大小，EHP-5評(píng)分和痛經(jīng)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平更為明顯(P<0.01)。

組別例數(shù)(n) 盆腔包塊大小(cm3) EHP-5評(píng)分(分) 痛經(jīng)評(píng)分(分) 治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4541.58±7.1513.45±2.57a76.32±6.5128.37±4.64a2.12±0.150.43±0.08a對(duì)照組4542.06±8.1623.67±4.64a75.82±7.1942.83±5.96a2.09±0.160.94±0.12at0.29712.9250.34612.8420.91723.722P0.7670.0000.7300.0000.3610.000

注：與治療前比較，aP<0.01。

2.3兩組治療前后女性激素水平的變化

從表3可知，兩組治療前的E2，LH和FSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組降低水平更為明顯(P<0.01)。

表3　　兩組治療前后女性激素水平的變化±S)

注：與治療前比較，aP<0.01。

2.4兩組治療前后血管生長(zhǎng)因子，血管生成素-2和血管生成素受體-2水平的變化

從表4可知，兩組治療前的VEGF，Ang-2和Tie-2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平較對(duì)照組更為明顯(P<0.01)。

表4　　兩組治療前后VEGF，Ang-2和Tie-2水平的變化

注：與治療前比較，aP<0.01。

2.5兩組不良反應(yīng)的比較

從表5可知，觀察組的痤瘡4.381，胃腸道反應(yīng)4.270，體重增加4.602，圍絕經(jīng)期癥狀32.805和潮熱4.641發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組肝功能異常發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.113，P>0.05)。

表5　　兩組不良反應(yīng)的比較[n(%)]

3 討論

3.1達(dá)菲林治療腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥的療效及其機(jī)制

EMs首選的治療方式是腹腔鏡下的EMs治療，其目的是清除或者減少病灶，控制或者緩解疼痛，預(yù)防和減少復(fù)發(fā)的可能，為非治愈性的，只是病灶殲滅性的。這些與大多數(shù)患者處于育齡期，需要保留卵巢功能，故保存了卵巢激素的分泌。而手術(shù)僅對(duì)肉眼能識(shí)別，對(duì)于顯微鏡下才能識(shí)別的和隱匿性的EMs病灶是無法去除的，故手術(shù)后需要用藥進(jìn)一步鞏固治療，用藥的目的是抑制病情的進(jìn)一步發(fā)展，鞏固手術(shù)治療的效果。本組研究表明達(dá)菲林治療腹腔鏡術(shù)后EMs的療效明顯優(yōu)于米非司酮，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[4]，本組研究還發(fā)現(xiàn)達(dá)菲林對(duì)機(jī)體的E2，LH和FSH降低水平較米非司酮更為明顯。達(dá)菲林是人工合成的促性腺激素釋放激素(GnRH)，與GnRH具有結(jié)構(gòu)相似性，對(duì)GnRH受體親和力更強(qiáng)，其對(duì)EMs的作用機(jī)理與長(zhǎng)期使用達(dá)菲林后，具有對(duì)垂體相反的降調(diào)作用，使機(jī)體的FSH-LH-E2軸出現(xiàn)明顯的抑制，卵巢處于低雌激素水平和停經(jīng)狀態(tài)，從而類似圍絕經(jīng)期癥狀，最終導(dǎo)致雌激素依賴性的子宮內(nèi)膜異位的病灶出現(xiàn)萎縮，從而達(dá)到治療的目的。本組研究表明達(dá)菲林治療的不良反應(yīng)明顯多于米非司酮治療，主要表現(xiàn)為圍絕經(jīng)期癥狀，潮熱，胃腸道反應(yīng)和痤瘡等癥狀，這些癥狀可能與達(dá)菲林引起的類似圍絕經(jīng)期癥狀有關(guān)，本組患者多數(shù)在用藥后2～3個(gè)月內(nèi)添加小劑量的雌激素和孕激素，可以緩解癥狀，即臨床所謂的“反添加療法”[5]。其理論基礎(chǔ)是當(dāng)E2水平保持在30～45ng/L時(shí)，對(duì)異位內(nèi)膜不會(huì)促進(jìn)生長(zhǎng)，而能夠消除類似圍絕經(jīng)期的癥狀[6]。故EMs患者手術(shù)后，接受達(dá)菲林治療能夠明顯提高療效，從而更好達(dá)到抑制病灶，減少復(fù)發(fā)等目的。

3.2達(dá)菲林對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者機(jī)體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素和血管生成素受體水平的影響

現(xiàn)對(duì)EMs機(jī)理的研究中發(fā)現(xiàn)，VEGF與EMs發(fā)生發(fā)展具有重要的作用，機(jī)體的VEGF水平增高與內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性的受體結(jié)合后，通過酪氨酸激酶?jìng)鲗?dǎo)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，血管生成，增加血管的通透性，促進(jìn)血漿蛋白滲透，導(dǎo)致高度血管化的基質(zhì)形成，為EMs形成提高良好的基質(zhì)。本組研究表明達(dá)菲林治療EMs術(shù)后的患者，機(jī)體的VEGF，Ang-2和Tie-2水平較米非司酮治療明顯降低，說明達(dá)菲林較米非司酮更好的療效與VEGF，Ang-2和Tie-2水平具有明顯的相關(guān)性。VEGF是一種特異性作用血管內(nèi)皮的多功能細(xì)胞因子，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生長(zhǎng)的作用，是目前最為公認(rèn)促進(jìn)血管生長(zhǎng)關(guān)鍵因子，該因子受到雌孕激素的調(diào)節(jié)。研究表明EMs患者機(jī)體的VEGF水平明顯高于正常對(duì)照組，并隨著病情嚴(yán)重程度的增加而增加[7-8]。Ang-2對(duì)血管的生成和局部微循環(huán)具有明顯的相關(guān)性，Ang-2單獨(dú)存在時(shí)，具有抑制新生血管的形成，促進(jìn)血管退化和凋亡。當(dāng)VEGF同時(shí)存在時(shí)，可導(dǎo)致血管保持可塑狀態(tài)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞以出芽的方式新生血管，同時(shí)可以促進(jìn)VEGF對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞血管的生成，促進(jìn)血管的重構(gòu)，促進(jìn)新生血管長(zhǎng)度的增加和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[9]。有研究表明EMs患者的子宮內(nèi)膜Ang-2水平明顯高于對(duì)照組，說明高Ang-2水平EMs的子宮內(nèi)膜更具有侵襲性和更易于種植[10]。Ang-2只有與內(nèi)皮細(xì)胞上的Tie-2結(jié)合后，才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，而Tie-2在維持血管成熟和穩(wěn)定方面具有重要作用，參與了內(nèi)皮新生血管的形成過程。本組研究進(jìn)一步說明達(dá)菲林可以通過降低機(jī)體的性激素水平從而降低VEGF水平，同時(shí)對(duì)機(jī)體的Ang-2和Tie-2水平具有明顯降低作用，從而達(dá)到抑制殘存EMs病灶的目的。

總之，達(dá)菲林輔助治療EMs腹腔鏡術(shù)后的療效顯著優(yōu)于米非司酮，其機(jī)理可能與降低機(jī)體的性激素水平和血管生成調(diào)節(jié)因子相關(guān)，但在不良反應(yīng)方面，使用達(dá)菲林較米非司酮明顯。

[1]李焱,張震宇,劉崇東.子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者腹腔鏡術(shù)后藥物治療妊娠結(jié)局分析[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2015,31(1):53-56.

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[專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

Effects of treatment of diphereline after laparoscopy surgery on levels of VEGF,Ang-2 and Tie-2 in patients with endometriosis

WANG Dan1, LI Huai-fang2

(1. Department of Obstetrics and Gynecology, Eighth People’s Hospital of Shanghai, Shanghai 200235, China;2. Department of Obstetrics and Gynecology,Tongji Hospital of Tongji University, Shanghai 200065, China)

Objective To compare the efficacy of diphereline and mifepristone in patients with endometriosis (EMs) after laparoscopic surgery and their impact on the levels of sex hormones, vascular endothelial growth factor (VEGF), angiopoietin (Ang) -2 and angiogenesis receptor (Tie) -2. Methods Ninety patients who underwent laparoscopic surgery in the Eighth People’s Hospital of Shanghai from January 2011 to June 2015 were pathologically confirmed with EMs and they were selected and divided into observation group (diphereline treatment) and control group (mifepristone treatment) according to different drug treatments with 45 cases in each group. Therapeutic efficacy, levels of pelvic mass size, EHP-5 score, dysmenorrhea score, E2, LH, FSH, VEGF, Ang-2 and Tie-2 before and after treatment as well as adverse reactions were observed in two groups. Results The total effective rate was 91.11% in the observation group, which was significantly higher than 71.11% in the control group, and the difference was statistically significant (χ2=4.641,P<0.05). The pelvic mass size, EHP-5 score, dysmenorrhea score, E2, LH, FSH, VEGF, Ang-2 and Tie-2 before treatment were not statistically different between two groups (P>0.05), while after the treatment, they were significantly lowered in two groups (P<0.01). More obvious decrease was found in the observation group compared to the control group (tvalue was 12.925, 12.842, 23.722, 9.986, 6.660, 3.321, 8.819, 4.921 and 5.807, respectively, allP<0.01). The incidences of acne, gastrointestinal reactions, weight gain, perimenopausal symptoms and hot flashes in the observation group were significantly higher than those in the control group (χ2value was 4.381, 4.270, 4.602, 32.805 and 4.641, respectively, allP<0.05). The incidence of abnormal liver function showed no significant difference between two groups (χ2=0.113,P>0.05). Conclusion The efficacy of diphereline is significantly better compared to mifepristone in patients with EMs after laparoscopic surgery. Its mechanism may be related to the reduce of body’s hormone level and angiogenesis regulatory factors. However, the side effects of diphereline are more obvious than those of mifepristone.

2016-03-25

上海市徐匯區(qū)醫(yī)學(xué)科研課題資助項(xiàng)目(編號(hào)：SHXH201207)

王丹(1980-)，女，主治醫(yī)師，主要從事子宮內(nèi)膜異位的基礎(chǔ)和臨床研究。

李懷芳，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.030

R711.71

A

1673-5293(2016)08-0994-04